PT1667993E - Derivados de 1,3-di-hidroindol-2-ona substituídos com heteroarilo e medicamentos que os contêm - Google Patents

Derivados de 1,3-di-hidroindol-2-ona substituídos com heteroarilo e medicamentos que os contêm Download PDF

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DESCRIÇÃO "Derivados de 1,3-di-hidroindol-2-ona substituídos com heteroarilo e medicamentos que os contêm." 0 presente invento refere-se a novos derivados de 1,3-di-hidroindol-2-ona (oxindole) e a medicamentos que os contêm para o tratamento de doenças. 0 papel da vasopressina em vários estados patológicos foi objeto de uma intensa investigação em anos recentes, e o antagonismo seletivo dos vários recetores de vasopressina abre novas perspetivas clinicas. Presentemente conhecem-se três recetores (Via, Vlb ou V3 e V2) através dos quais a vasopressina medeia o seu efeito. Ao contrário dos outros dois recetores, o recetor de vasopressina Vlb é encontrado principalmente no SNC. Isto sugere especificamente que os efeitos da vasopressina no SNC são mediados pelo recetor Vlb. Deste modo, verificou-se também que um antagonista do recetor Vlb apresenta efeitos ansioliticos e antidepressivos (Griebel et al., PNAS 99, 6370 (2002); Serradeil-Le Gal et al., J.
Pharm. Exp. Ther. 300, 1122 (2002) ) . Uma vez que os modelos usados permitem uma determinada previsão de um efeito clinico, os antagonistas do recetor de vasopressina Vlb podem ser úteis para o tratamento de distúrbios emocionais, por exemplo, stress, ansiedade e depressão.
Os pedidos de patente WO 93/15051 e WO 98/25901 descreveram já 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2H-indol-2-onas em que a estrutura oxindole está substituída na posição 3 por dois radicais alquilo, que podem ser também um radical cicloalquilo (união espiro), como ligandos dos recetores de vasopressina. Uma possibilidade alternativa é o anel espiro conter heteroátomos tais como oxigénio e azoto (opcionalmente com substituintes). O pedido de patente WO 95/18105 descreve 1-fenilsulfonil-1,3-di-hidro-2H-indol-2-onas que possuem um átomo de azoto na posição 3 como ligandos de recetores de vasopressina. Na posição 3 encontram-se adicionalmente ligados radicais que podem ser radicais alquilo, cicloalquilo, fenilo ou benzilo (opcionalmente com substituintes, em cada caso).
Outras publicações descrevem compostos com anéis que contêm azoto (por exemplo, prolina, homoprolina, morfolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroindole; opcionalmente com substituintes em cada caso) liqados através do seu átomo de azoto à posição 3 da estrutura de oxindole, mas que têm radicais fenilsulfonilo ou fenilo (opcionalmente com substituintes) na posição 1 e na posição 3 no anel do oxindole. 0 objetivo do presente invento é proporcionar compostos adicionais para o tratamento ou profilaxia das várias doenças vasopressina-dependentes ou oxitocina-dependentes que têm elevada atividade. 0 objetivo foi consequido por um composto da fórmula (I):
em que: A é um anel heteromonocíclico ou um heterobicíclico aromático ou parcialmente aromático, onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, onde não mais do que um dos heteroátomos é um átomo de oxigénio, e A pode estar substituído por radicais R11, R12 e/ou R13, onde R11, R12 e R13 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R3 e R4 são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCFa, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4- alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2- C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, ou R3 e R4 estão ligados para originar -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-ou - (CH2) 3-, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z, onde W é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, 0, 0- (Ci-C4-alquileno) , S, S- (Ci-C4-alquileno) , NR54, NR54- (Ci-C4-alquileno) e uma ligação, X é selecionado do grupo que consiste em CO, C0-0, S02, NR54, NR54-CO, NR54-S02, CO-NR58 e uma ligação, Y é Ci-C6-alquileno, C2-C6-alcenileno, C2-C6-alcinileno, ou uma ligação, Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, E, 0-R52, NR51R52, S-R52, onde E é um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, o referido anel pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R55, R56, R57, e/ou até três radicais R53, R51 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R53, R52 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, E e Ci-C4-alquileno-E, R53 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, 0CF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquiio, Ci-C6- alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH(C1-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo)2, R54 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R59, R55 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo, Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel pode estar substituído por até dois radicais R60, e OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R56 em cada ocorrência é independentemente um grupo Q4-Q2-Q3, onde Q1 é selecionado do grupo que consiste numa ligação, Ci-C4-alquileno, Ci-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, C1-C4-alquileno-N (Ci-C4-alquilo) , N (Ci-C4-alquilo) , C1-C4- alquileno-NH, NH, N (Ci-C4-alquil) -Ci-C4-alquileno, NH-Ci-C4-alquileno, 0, Ci-C4-alquileno-0, 0-Ci-C4-alquileno, C0-NH, CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO, N (Ci-C4-alquil) -CO, CO, S02, SO, S, 0, SO2-NH, SO2-N (Ci-C4-alquilo) , NH-SO2, N(Ci-C4-alquil)-S02, O-CO-NH, O-CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-O, N (Ci-C4-alquil) -C0-0, N (Ci-C4-alquil) -CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-N (Ci-C4-alquilo) , N (Ci-C4-alquilo) -CO-NH, e NH-CO-NH, Q2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, Ci-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, e uma ligação, Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, que pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R63, R64 e/ou R65, R57 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, fenilo, Ci-C4-alquileno-fenilo, COOH, C0-0-Ci-C4-alquilo, CONH2, C0-NH-Ci-C4-alquilo, CO-N-(Ci-C4-alquilo)2, CO-C1-C6- alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-Ci-C4-alquilo e CH2-N(Ci-C4-alquilo) 2, R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo, Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R62, R59, R60 e R62 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R63, R64 e R65 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R6 e R7 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, e as suas formas tautoméricas, formas enantiomérica e diastereomérica. 0 anel A é selecionado de preferência do grupo que consiste em sistemas heteromonocíclicos aromáticos e heterobicíclicos aromáticos contendo 1 ou 2 heteroátomos, onde um dos 2 heteroátomos é azoto, com mais preferência de benzotiazole, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazole, benzimidazole, imidazole, benzoxazole, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano e furano.
Numa concretização mais preferida, o anel A é selecionado do grupo que consiste em piridina, pirimidina, pirazina, tiofeno, benzofurano e benzotiazole.
Numa concretização preferida, ainda, do composto de fórmula (I), R11 e R12 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em flúor, cloro, OH, O-C1-C4-alquilo e Ci-C4-alquilo. Com mais preferência, R11 e/ou R12 são independentemente um do outro metilo, metoxi ou etoxi.
Exemplos de anel A substituído por R11 e/ou R12 no composto de fórmula (I) são 2-metoxipiridina-3-ilo, 2-etoxipiridina-3- ilo, 2-hidroxipiridina-3-ilo, 2,4-dimetoxipirimidina-5-ilo, 2,6-dimetoxipirldina-3-ilo, 3-metoxipiridina-2-ilo, 3- metoxipiridina-4-ilo, 4-metoxipiridina-3-ilo, 3- metoxipirazina-2-ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo ou 6-cloro-2-metoxipiridin-3-ilo, de preferência 2-metoxipiridina-3-ilo, 2-etoxipiridina-3-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidina-5-ilo ou 2,6-dimetoxipiridina-3-ilo, e com maior preferência 2-metoxipiridina-3-ilo.
No caso de R11 ou R12 serem OH, o anel A substituído resultante pode encontrar-se predominantemente na forma do seu tautómero como, por exemplo 1,2-dihidro-2-oxopiridina-3-ilo.
Numa outra concretização preferida dos compostos de fórmula (I) R6 e R7 são independentemente um do outro hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, Ci-C4-alquilo, O-C1-C4-alquilo, CN, CF3 ou OCF3, de preferência hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi ou CN.
Para além disso, para os compostos de fórmula (I) R6 é de preferência hidrogénio, metoxi, metilo, F, Cl ou CN e/ou R7 é de preferência hidrogénio, metoxi, metilo, F ou Cl. 0 presente pedido refere-se adicionalmente a um composto da fórmula (II)
onde B é selecionado do grupo que consiste em tiofeno, furano, pirrole, piridina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, dihidrobenzofurano, índole, dihidroisoindole, um anel heteromonocí clico aromático e um anel heterobicíclico aromático ou parcialmente aromático, onde os anéis heterocí clicos são de 5 ou 6 membros e compreendem 2 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, e B pode estar substituído por radicais R21, R22 e/ou R23, R21, R22 e R23 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci—C4 —alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 4-piperazin-l-ilo, 4- (Ci-C4-alquil)-piperazin-l-ilo, R3 e R4 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, ou R3 e R4 estão unidos para originar -CH=CH-CH=CH-, - (CH2) 4- ou - (CH2)3-, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z, onde W é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, 0, 0- (Ci-C4-alquileno) , S, S- (Ci-C4-alquileno) , NR54, NR54- (Ci-C4-alquileno) e uma ligação, X é selecionado do grupo que consiste em CO, C0-0, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-S02, CO-NR58 e uma ligação, Y é Ci-C6-alquileno, C2-C6-alcenileno, C2-C6-alcinileno, ou uma ligação, Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, E, 0-R52, NR51R52, S-R52, onde E é um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, o referido anel pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R55, R56, R57, e/ou até três radicais R53, e R51 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R53, R52 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, E e Ci-C4-alquileno-E, R53 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6- alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH(C1-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo)2, R54 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R59, R55 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel pode estar substituído por até dois radicais R60, e OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, NH2, NH (C1-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo)2, R56 é um grupo Q1-Q2-Q3, onde Q1 é selecionado do grupo que consiste numa ligação, Ci-C4-alquileno, Ci-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, C1-C4-alquileno-N (Ci-C4-alquil), N (Ci-C4-alquil), C1-C4- alquileno-NH, NH, N (Ci-C4-alquil) -Ci-C4-alquileno, NH-Ci-C4-alquileno, 0, Ci-C4-alquileno-0, 0-Ci-C4-alquileno, C0-NH, CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO, N (Ci-C4_alquil) -CO, CO, S02, SO, S, 0, SO2-NH, SO2-N (Ci-C4-alquilo) , NH-SO2, N(Ci-C4-alquil) -SO2, O-CO-NH, O-CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-O, N (Ci-C4-alquil) -C0-0, N (Ci-C4-alquil) -CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-N (Ci-C4-alquilo) , N (Ci-C4-alquilo) -CO-NH, e NH-CO-NH, Q2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, Ci-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, e uma ligação, Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, que pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R63, R64 e/ou R65, R57 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, fenilo, Ci-C4-alquileno-fenilo, COOH, C0-0-Ci-C4-alquilo, CONH2, C0-NH-Ci-C4-alquilo, CO-N-(Ci-C4-alquilo)2, CO-C1-C6- alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-Ci-C4-alquilo e CH2-N(Ci-C4-alquilo) 2, R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R62, R59, R60 e R62 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo)2, R63, R64 e R65 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R6 e R7 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (C1-C4-alquilo) 2, e as suas formas tautoméricas, formas enantioméricas e diastereoisoméricas. 0 anel B é selecionado de preferência do grupo que consiste em tiofeno, furano, pirrole, pirazole, isoxazole, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indole, imidazole, tiazole, imidazotiazole, benzoxazina e quinoxalina.
Numa concretização mais preferida o anel B é selecionado do grupo que consiste em piridina, imidazole, tiofeno, benzotiofeno e quinolina.
Com uma preferência ainda maior, o anel B é selecionado de
Numa concretização preferida, ainda, o composto de fórmula (II), R21 e R22 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, C1-C4-alquilo e 0-Ci-C4-alquilo. Em particular, R21 e R22 são independentemente um do outro hidrogénio, cloro, bromo, metilo ou metoxi.
Em concretizações particularmente preferidas, ainda, B é
onde R21 é selecionado de metilo, metoxi, cloro ou bromo, e R22 é metilo.
Numa outra concretização preferida do composto de fórmula (II) R6 e R7 são independentemente um do outro hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, Ci-C4-alquilo, 0-Ci-C4-alquilo, CF3 ou OCF3, de preferência hidrogénio, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi.
Para os compostos de fórmula (II) R6 é de preferência hidrogénio, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, metilo, etilo, flúor ou cloro, com maior preferência metoxi ou etoxi. Ainda, com maior preferência R6 encontra-se na posição 2 do anel fenilo.
Para os compostos de fórmula (II) R7 é de preferência hidrogénio, metoxi, F ou Cl, com maior preferência hidrogénio. 0 presente invento refere-se adicionalmente a um composto de fórmula (III) na qual
D é um anel heteromonocíclico aromático, ou heterobicíclico aromático ou parcialmente aromático, onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, e D pode estar substituído por radicais R21, R22 e/ou R23, G é um anel heteromonocíclico aromático, heterobicíclico aromático ou parcialmente aromático, onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, e G pode estar substituído por radicais R71, R72 e/ou R73, R21, R22, R23, R71, R72 e R73 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6- alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 4-piperazin-l-ilo, 4-(Ci-C4-alquil)-piperazin-l-ilo, R3 e R4 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, ou R3 e R4 estão unidos para originar -CH=CH-CH=CH-, - (CH2) 4- ou - (CH2)3-, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z, onde W é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, 0, 0- (Ci-C4-alquileno) , S, S- (Ci-C4-alquileno) , NR54, NR54- (Ci-C4-alquileno) e uma ligação, X é selecionado do grupo que consiste em CO, C0-0, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-S02, CO-NR58 e uma ligação, Y é Ci-C6-alquileno, C2-C6-alcenileno, C2-C6-alcinileno, ou uma ligação, Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, E, 0-R52, NR51R52, S-R52, onde E é um anel monociclico, biciclico ou triciclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, o qual pode conter até dois grupos oxo, e E pode estar substituído por radicais R55, R56, R57, e/ou até três radicais R53, e R51 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R53, R52 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, E e Ci-C4-alquileno-E, R53 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, 0CF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6- alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH(C1-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo)2, R54 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R59, R55 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel pode estar substituído por até dois radicais R60, e OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, NH2, NH (Ci—C4 —alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R56 é um grupo Q1-Q2-Q3, onde Q1 é selecionado do grupo que consiste numa ligação, Ci-C4-alquileno, Ci-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, C1-C4-alquileno-N (Ci-C4-alquil) , N (Ci-C4-alquil) , Ci-C4-alquilen-NH, NH, N (Ci-C4-alquil)-Ci-C4-alquileno, NH-C1-C4-alquileno, 0, Ci-C4-alquileno-0, 0-Ci-C4-alquileno, CO-NH, CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO, N (Ci-C4-alquil) -CO, CO, S02, SO, S, 0, SO2-NH, S02-N (Ci-C4-alquilo) , NH-SO2, N(Ci-C4-alquil)-S02, O-CO-NH, O-CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-O, N (Ci-C4-alquil)-C0-0, N (Ci-C4-alquil)-CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-N (Ci-C4-alquilo) , N (Ci-C4-alquilo) -CO-NH, e NH-CO-NH, Q2 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, Ci-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, e uma ligação, Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, o qual pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído pelos radicais R63, R64 e/ou R65, R57 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em Ci-C6-alquilo, fenilo, C1-C4-alquileno-fenilo, COOH, C0-0-Ci-C4-alquilo, CONH2, CO-NH-Ci-C4-alquilo, CO-N-(Ci-C4-alquilo)2, C0-Ci-C6-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-Ci-C4-alquilo e CH2-N (Ci-C4-alquilo) 2, R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo, Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R62, R59, R60 e R62 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R63, R64 e R65 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, e as suas formas tautoméricas, formas enantioméricas e diastereoisoméricas. 0 anel D é selecionado de preferência do grupo que consiste em sistemas heteromonocíclicos aromáticos e heterobicíclicos aromáticos contendo 1 ou 2 heteroátomos, onde um dos 2 heteroátomos é azoto, com mais preferência de benzotiazole, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazole, benzimidazole, imidazole, benzoxazole, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano e furano.
Numa concretização particularmente preferida, o anel D é selecionado do grupo que consiste em piridina, pirimidina, pirazina, tiofeno, benzofurano e benzotiazole.
Numa concretização preferida, ainda, do composto de fórmula (III), R21 e R22 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidroxi, flúor, cloro, Ci-C4-alquilo e 0-Ci-C4-alquilo. Em particular, R21 e R22 são independentemente um do outro hidrogénio, hidroxi, cloro, metilo, metoxi ou etoxi, com maior preferência hidrogénio, metilo, metoxi ou etoxi.
Exemplos de anel D substituído por R21 e/ou R22 são 2- metoxipiridina-3-ilo, 2-etoxipiridina-3-ilo, 2-hidroxi-piridina-3-ilo, 2,4-dimetoxipirimidina-5-ilo, 2,6-dimetoxi-piridina-3-ilo, 3-metoxipiridina-2-ilo, 3-metoxipiridina-4-ilo, 4-metoxipiridina-3-ilo, 3-metoxipirazina-2-ilo, 3-metiltiofen-2-ilo, 3-metilpiridin-2-ilo, piridin-2-ilo ou 6-cloro-2-metoxipiridin-3-ilo, de preferência 2-metoxipiridina- 3- ilo, 2-etoxipiridina-3-ilo, 2,4-dimetoxi-pirimidina-5-ilo ou 2,6-dimetoxipiridina-3-ilo, e com maior preferência 2-metoxipiridina-3-ilo.
No caso de R21 ou R22 serem OH, o anel D substituído resultante pode encontrar-se predominantemente na forma do seu tautómero, por exemplo 1,2-dihidro-2-oxopiridina-3-ilo. 0 anel G é selecionado de preferência do grupo que consiste em tiofeno, furano, pirrole, pirazole, isoxazole, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indole, imidazole, tiazole, imidazotiazole, benzoxazina e quinoxalina.
Numa concretização particularmente preferida o anel G é selecionado do grupo que consiste em imidazole, piridina, tiofeno, benzotiofeno e quinolina.
Com uma preferência ainda maior, o anel G é selecionado de
Numa concretização preferida, ainda R71 e R72 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em Ci-C4-alquilo, 0-Ci-C4-alquilo, cloro e bromo. Em particular, R71 e R72 são independentemente um do outro metilo, metoxi, cloro ou bromo.
Numa concretização particularmente preferida, ainda, o anel G é
onde R71 é metilo, metoxi, cloro ou bromo, e R72 é metilo.
Em concretizações preferidas dos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III), R3 é selecionado dos grupo que consiste em hidrogénio, Ci-4-alquilo, C2-4-alcenilo, C2-4-alcinilo, O-C1-4-alquilo, flúor, cloro, bromo, iodo, CN, CF3 e OCF3. Com maior preferência, R3 é selecionado do grupo que consiste em metilo, metoxi, flúor, cloro, bromo, iodo, CN e OCF3.
Para além disso, nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) R3 existe de preferência na posição 5 do anel oxindole:
Nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) R4 é de preferência hidrogénio.
Primeira concretização preferida de R5 nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III):
Em conformidade com esta concretização preferida, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) onde pelo menos um, de preferência dois, com maior preferência três e particularmente todos de W, X, Y e Z possuem a seguinte definição: W é NR54- (Ci-C4-alquileno) ; X é CO; Y é uma ligação; e/ou Z é E, O-R52 ou NR51R52.
Uma combinação preferida de W, X, Y e Z resulta num grupo R5 que possui a seguinte definição: onde
R81 é hidrogénio ou Ci-C3-alquilo, de preferência metilo, R82 é hidrogénio ou Ci-C3-alquilo, de preferência hidrogénio ou metilo, e R81 e R82 contêm juntos até 3 átomos de carbono, E é um anel monocíclico saturado possuindo no máximo 8, de preferência no máximo 6 e em particular 4 ou 5 átomos de carbono e 0 a 5, de preferência 1 ou 2 e em particular 1 átomo de azoto, está ligado de preferência ao átomo de carbono adjacente do grupo carbonilo via um átomo de azoto, e R51, R52 e R54 são como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III).
De preferência um, com maior preferência dois, com a maior preferência todos de R51, R52 e R54 possuem a seguinte definição: R51 é hidrogénio, Ci-C4-alquilo, de preferência metilo, R52 é hidrogénio, Ci-C4-alquilo, de preferência metilo, e/ou R54 é hidrogénio ou Ci-C4-alquilo, de preferência hidrogénio ou metilo.
Numa concretização preferida, ainda, E é azetidina, piperazina, pirrolidina, piperidina ou morfolina.
Também, são particularmente preferidas combinações de concretizações preferidas dos grupos definidos anteriormente na primeira concretização preferida de R5.
Segunda concretização preferida de R5 nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III):
Em conformidade com esta concretização preferida, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) onde pelo menos um, de preferência dois, com maior preferência três e particularmente todos de W, X, Y e Z possuem a seguinte definição: W é uma ligação; X é uma ligação; Y é uma ligação; e/ou Z é E.
De preferência, E é um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 8, de preferência um máximo de 6 e em particular 4 ou 5 átomos de carbono e 0 a 3, de preferência 1 ou 2 e em particular 1 átomo de azoto.
Numa concretização preferida, ainda, E é azetidina, piperazina, pirrolidina ou piperidina.
Numa concretização preferida, ainda, E é piperidina ligada a Z via o átomo de azoto do anel.
Numa concretização preferida E não está substituído.
Numa outra concretização preferida E está substituído por um ou dois radicais R53, definindo-se R53 como nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III). Com maior preferência R53 é flúor, OH, Ci-C6-alquilo, 0-Ci-C4-alquilo ou CN, com maior preferência flúor, OH, metilo ou metoxi e com a maior preferência flúor ou OH. Numa concretização preferida, ainda, E encontra-se substituído por dois radicais R53 na posição geminai, sendo R53 em particular flúor.
Numa outra concretização preferida E está substituído por um radical R55 como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) . Com maior preferência R55 é fenilo, O-fenilo ou O-benzilo.
Também, E está substituído de preferência por um radical R56 como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) onde pelo menos um, de preferência dois e em particular todos de Q1, Q2 e Q3 possuem a seguinte definição: Q1 é CO, Q2 é uma ligação, e/ou Q3 é um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 8, de preferência no máximo 6 e em particular 4 ou 5 átomos de carbono e 0 a 5, de preferência 1 ou 2 e em particular 1 átomo de azoto e está ligado de preferência ao Q2 via um átomo de azoto.
Numa concretização preferida, ainda, Q3 é azetidina, piperazina, pirrolidina, piperidina ou morfolina.
Também, E está preferencialmente substituído por um radical R57 como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) . Com maior preferência R57 é CO-N (Ci-C4-alquilo) 2 ou C0-0-Ci-C6-alquilo, e em particular CO-N(CH3)2.
Combinações preferidas de W, X, Y, Z, R33, R55 e/ou R57 resultam em grupos R5 que possuem a seguinte definição:
onde x é 1 ou 2.
Mais combinações preferidas de W, X, Y, Z, R53 e/ou R57 resultam em grupos R5 que possuem a seguinte definição:
Combinações particularmente preferidas de W, X, Y, Z, R53 e/ou R57 resultam em grupos R5 que possuem a seguinte definição:
Além disso, são particularmente preferidas as combinações de concretizações preferidas dos grupos definidos anteriormente na segunda concretização preferida de R5.
Numa concretização preferida, ainda, apresenta-se um composto de fórmula (I), (II) ou (III), onde E é pirrolidina ligada a Z via o átomo de azoto do anel, com R53 na posição ΟΙ e selecionado do grupo que consiste em flúor, OH, C1-C4-alquilo, 0-Ci-C4-alquilo ou CN, e com R56 na posição C-2 selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, fenilo, Ci-C4-alquileno-f enilo, COOH, C0-0-Ci-C4-alquilo, CONH2, CO-NH-Ci-C4-alquilo, CO-N (Ci-C4-alquilo) 2, CO-C1-C4- alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-Ci-C4-alquilo e CH2-N (Ci-C4-alquilo) 2 ·
Terceira concretização preferida de R5 nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III):
Em conformidade com esta concretização preferida, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) onde pelo menos um, de preferência dois, com maior preferência três e particularmente todos de W, X, Y e Z possuem a seguinte definição: W é 0, CH2, NR54 ou NR54 (Ci-C4-alquileno) , de preferência 0 ou NH; X é C0; Y é uma ligação; e/ou Z é E.
De preferência, E é um anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 8, de preferência no máximo 6 e em particular 4 ou 5 átomos de carbono e 0 a 3, de preferência 1 ou 2 átomos de azoto.
Com maior preferência, E é selecionado do grupo que consiste em
e ainda com mais preferência do grupo que consiste em
e com a maior preferência E é
onde uma ligação define a posição de ligação ao grupo Y e a segunda ligação 'define a posição de ligação a um substituinte R56 opcional.
Ainda, em conformidade com uma concretização E é
Além disso, em conformidade com uma outra concretização E é
De preferência, E está substituído por um radical R56 como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) onde pelo menos um, de preferência dois e em particular todos de Q1, Q2 e Q3 possuem a seguinte definição: Q1 é uma ligação, Q2 é uma ligação, Q3 é um anel monocíclico insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 8, de preferência 6 e em particular 4 ou 5 átomos de carbono e 0 a 5, de preferência 1 ou 2 átomos de azoto, 0 a 2 e de preferência 0 ou 1 átomo de oxigénio, e 0 a 2 e de preferência 0 ou 1 átomo de enxofre.
De preferência, Q3 está substituído por R63 como se define nos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III). R53 é de preferência Ci-C4-alquilo e em particular metilo.
Com maior preferência, Q3 é selecionado do grupo que consiste em
e com ainda mais preferência do grupo que consiste em
Com ainda mais preferência Q3 é
Em conformidade com uma concretização Q3 é
Em conformidade com uma outra concretização Q3 é *—\ R63
Particularmente preferidas são as combinações de W, X, Y, Z e R63 que resultam nos seguintes grupos R5: *—W—^yvi——R63 ou —"W—M^ ^\|—R83
Além disso, particularmente preferidas são as combinações de concretizações preferidas dos grupos definidos anteriormente na terceira concretização preferida de R5.
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I) em que pelo menos dois e com a maior preferência todos de A, R3, R4, R5, R6 e R7 se definem em conformidade com as concretizações preferidas anteriormente descritas desses grupos.
Particularmente preferidos são ainda os compostos de fórmula (II) em que pelo menos dois e com a maior preferência todos de B, R3, R4, R5, R6 e R7 se definem em conformidade com as concretizações preferidas anteriormente descritas desses grupos.
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (III) em que pelo menos dois e com a maior preferência todos de A, R3, R4, R5, R6 e R7 se definem em conformidade com as concretizações preferidas anteriormente descritas desses grupos.
Os termos "alquilo", "alquileno", "alcenilo", "alcenileno", "alcinilo" e "alcinileno" conforme usados neste documento incluem sempre "alquilo", "alquileno", "alcenilo", "alcenileno", "alcinilo" e "alcinileno" não ramificados ou ramificados. "Ci-C4-alquilo" conforme usado neste documento é de preferência metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s- butilo ou t-butilo. "Ci-C4-alquileno" conforme usado neste documento é de preferência metileno, etileno ou propileno ou butileno ramificados ou não ramificados. "Ci-C4-alcenilo" conforme usado neste documento é de preferência etenilo ou propenilo ou butenilo ramificados ou não ramificados. "Ci-C4-alcenileno" conforme usado neste documento é de preferência etenileno ou propenileno ou butenileno ramificados ou não ramificados. "Ci-C4-alcinilo" conforme usado neste documento é de preferência etinilo ou propinilo ou butinilo ramificados ou não ramificados. "Ci-C4-alcinileno" conforme usado neste documento é de preferência etinileno ou propinileno ou butinileno ramificados ou não ramificados. "Ci-C6-alquilo" conforme usado neste documento é de preferência hexilo ou pentilo ramificado ou não ramificado, com maior preferência Ci-C4-alquilo e em particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo ou t-butilo. "Ci-C6-alquileno" conforme usado neste documento é de preferência hexileno ou pentileno ramificado ou não ramificado, com maior preferência Ci-C4-alquileno e em particular metileno, etileno ou propileno ou butileno ramificado ou não ramificado. "C2-C6-alcenilo" conforme usado neste documento é de preferência hexenilo ou pentenilo ramificado ou não ramificado, com maior preferência C2-C4-alcenilo e em particular etenilo ou propenilo ou butenilo ramificado ou não ramificado. "C2-C6-alcenileno" conforme usado neste documento é de preferência hexenileno ou pentenileno ramificado ou não ramificado, com maior preferência C2-C4-alcenileno e em particular etenileno ou propenileno ou butenileno ramificados ou não ramificados. "C2-C6-alcinilo" conforme usado neste documento é de preferência hexinilo ou pentinilo ramificado ou não ramificado, com maior preferência C2-C4-alcinilo e em particular etinilo ou propinilo ou butinilo ramificados ou não ramificados. "C2-C6-alcinileno" conforme usado neste documento é de preferência hexinileno ou pentinileno ramificado ou não ramificado, com maior preferência C2-C4-alcinileno e em particular etinileno ou propinileno ou butinileno ramificados ou não ramificados.
Conforme usado neste documento, "benzotiazole" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazole, "pirimidina" significa 2- , 4-, 5-, ou 6-pirimidina, "piridina" significa 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piridina, "piridazina" significa 3-, 4-, 5- ou 6- piridazina, "pirazina" significa 2-, 3-, 5- ou 6-pirazina, " isoguinolina" significa 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- isoquinolina, "quinolina" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolina, "tiazole" significa 2-, 4- ou 5-tiazole, "benzimidazole" significa 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzimidazole, "imidazole" significa 2-, 4- ou 5-imidazole, "benzoxazole" significa 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazole, "benzotiofeno" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiofeno, "tiofeno" significa 2-, 3-, 4- ou 5-tiofeno, "benzofurano" significa 2-, 3- , 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurano e "furano" significa 2-, 3-, 4- ou 5-furano.
Ainda, conforme usado neste documento, "pirrole" significa 2-, 3-, 4- ou 5-pirrole, "tetrahidroquinolina" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-tetrahidroquinolina, "tetrahidroisoquinolina" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, Ι ου 8-tetrahidroisoquinolina, "dihidrobenzofurano" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-dihidrobenzofurano, "indole" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indole, "dihidroisoindole" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-dihidroisoindole.
Ainda, conforme usado neste documento, "pirazole" significa 1-, 3-, 4- ou 5-pirazole, "isoxazole" significa 3-, 4- ou 5-isoxazole, "imidazotiazole" significa 2-, 4-, 5- ou 6-imidazotiazole, "benzoxazina" significa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ou 8-benzoxazina, "quinoxalina" significa 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinoxalina.
Ainda, conforme usado neste documento, "azetidina" significa 1-, 2-, 3- ou 4-azetidina, "piperazina" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piperazina, "pirrolidina" significa 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirrolidina, "piperidina" significa 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-piperidina e "morfolina" significa 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-morfolina.
Em cada ocorrência no presente pedido, as formulações "NR54" e CO-NR58 incluirão, numa concretização particularmente preferida, respetivamente NHR54 e CO-NHR58.
Em cada ocorrência no presente pedido, a formulação "N (definição do resíduo) número" (por exemplo, "N(C1-C4-alquilo)2n) será entendida, particularmente numa concretização preferida, como cada um dos resíduos de acordo com um dado "número" poder ter independentemente dos outros o mesmo significado ou diferente. Por exemplo, "N (Ci-C4-alquilo)2" representará "N (Ci-C4-alquilo) (Ci-C4-alquilo) " onde os dois resíduos " (Ci-C4-alquilo)" estão ambos ligados ao átomo de azoto e podem ter o mesmo significado ou diferente.
Em cada ocorrência no presente pedido, a formulação "E é um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado que possui no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, compreendendo o referido anel até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R55, R56, R57, e/ou até três radicais R53" significará, particularmente na forma de uma concretização preferida, que "E é um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado que possui como membros de anel quaisquer de 2 a (um máximo) 14 átomos de carbono e qualquer de 0, 1, 2, 3, 4 e 5 átomos de azoto, qualquer de 0, 1 e 2 átomos de oxigénio e qualquer de 0, 1 e 2 átomos de enxofre, compreendendo o referido anel qualquer de 0, 1 e 2 grupos oxo, e opcionalmente estar substituído no átomo de carbono do anel e/ou átomo de azoto do anel por um a três radicais selecionados do grupo que consiste em R55, R56 e R57, e com 1, 2 ou 3 radicais R53 que independentemente uns dos outros têm significado igual ou diferente, onde E pode estar ligado a Y via um átomo de carbono do anel ou um átomo de azoto do anel" e, com maior preferência, o significado de "E é um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado que possui como membros de anel 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou no máximo 14 átomos de carbono e 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de azoto, 0, 1 ou 2 átomos de oxigénio e/ou 0, 1 ou 2 átomos de enxofre, compreendendo o referido anel 0, 1 ou 2 grupos oxo, e opcionalmente estar substituído no átomo de carbono do anel e/ou átomo de azoto do anel por radicais R55, R55 e/ou R57, e/ou com 1, 2 ou 3 radicais R53 que independentemente uns dos outros têm significado igual ou diferente, onde E pode estar ligado a Y via um átomo de carbono do anel ou um átomo de azoto do anel".
Em cada ocorrência no presente pedido, a formulação "Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo como membros de anel no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5, átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, que pode compreender até dois grupos oxo e pode estar substituído pelos radicais R63, R64 e/ou R65" terá, particularmente como concretização preferida, o significado "Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado que possui como membros de anel quaisquer de 2 a (um máximo) 14 átomos de carbono e qualquer de 0, 1, 2, 3, 4 e 5 átomos de azoto, qualquer de 0, 1 e 2 átomos de oxigénio e qualquer de 0, 1 e 2 átomos de enxofre, podendo compreender o referido anel qualquer de 0, 1 e 2 grupos oxo, e podendo estar substituído no átomo de carbono do anel e/ou átomo de azoto do anel pelos radicais R63, R64 e/ou R65 que independentemente uns dos outros podem ter significados idênticos ou diferentes, onde Q3 pode estar ligado a Q2 via um átomo de carbono do anel ou um átomo de azoto do anel" e, com maior preferência, o significado de "Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, insaturado ou parcialmente insaturado que possui como membros de anel qualquer de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14 átomos de carbono e qualquer de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de azoto, e qualquer de 0, 1 ou 2 átomos de oxigénio e qualquer de 0, 1 e 2 átomos de enxofre, podendo o referido anel compreender qualquer de 0, 1 e 2 grupos oxo, e podendo estar substituído no átomo de carbono do anel e/ou átomo de azoto do anel pelos radicais R63, R64 e/ou R65, que independentemente uns dos outros podem ter significado igual ou diferente, onde Q3 pode estar ligado a Q2 via um átomo de carbono do anel ou um átomo de azoto do anel".
Em cada ocorrência no presente pedido, a formulação "onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, onde não mais do que um dos heteroátomos é um átomo de oxigénio" terá, particularmente na forma de uma concretização preferida, o significado "onde os heterociclos que constituem o anel heteromonociclico ou heterobiciclico são anéis de 5 ou 6 membros e podem compreender, por anel heteromonociclico ou heterobiciclico, qualquer de 1, 2, 3 e 4 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em N, 0 e S, podendo os referidos heterociclicos compreender ainda qualquer de 0, 1 e 2 grupos oxo, onde não mais do que um dos heteroátomos é um átomo de oxigénio"
Em cada ocorrência no presente pedido, a formulação "onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem 2 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo" terá, particularmente na forma de uma concretização preferida, o significado "onde os heterociclos que constituem o anel heteromonociclico ou heterobiciclico são anéis de 5 ou 6 membros e podem compreender, por anel heteromonociclico ou heterobiciclico, qualquer de 2, 3 e 4 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em N, 0 e S, podendo os referidos heterociclicos compreender ainda qualquer de 0, 1 e 2 grupos oxo" .
Em cada ocorrência no presente pedido, a formulação "onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo" terá, particularmente na forma de uma concretização preferida, o significado de "onde os heterociclos que constituem o anel heteromonociclico ou heterobiciclico são anéis de 5 ou 6 membros e podem compreender, por anel heteromonociclico ou heterobiciclico, qualquer de 1, 2, 3 e 4 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em N, 0 e S, podendo os referidos heterociclicos compreender ainda qualquer de 0, 1 e 2 grupos oxo".
Em cada ocorrência no presente pedido, numa concretização preferida, o resíduo R3 situa-se na posição C-5 da 1,3- dihidroindol-2-ona e é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (C1-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2 e R4 é hidrogénio. A formulação "parcialmente aromático" conforme é usada neste documento significa um sistema aromático que contém duas ou mais ligações duplas em que pelo menos uma das referidas ligações duplas foi hidrogenada por adição de hidrogénio, onde as restantes, uma ou mais, ligações duplas podem permanecer sozinhas (no caso de apenas uma ligação dupla), estar conjugadas, parcialmente conjugadas ou sem estarem conjugadas entre si. A formulação "o (referido) anel pode compreender até dois grupos oxo" conforme é usada neste documento significa que o referido anel possui até dois átomos de carbono que estão ligados, cada um, a um átomo de oxigénio via uma ligação dupla".
Os radicais divalentes leem-se da esquerda para a direita relativamente às suas ligações a outras subestruturas da molécula. Assim, por exemplo "CO-NR58" na definição de X em R5 do composto de fórmulas (I) a (III) liga-se a W e Y do seguinte modo: (W) -CO-N (R58) - (Y) -Z . 0 invento refere-se ainda aos sais fisiologicamente tolerados dos compostos do invento que possam ser obtidos por reação dos compostos do invento com um ácido ou base adequados. Os ácidos e bases adequados encontram-se listados, por exemplo, em Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkháuser Verlag, volume 10, páginas 224-285. Esses incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc., e hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio e 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (Tris). O invento refere-se ainda ao composto de qualquer uma das fórmulas gerais (I) a (III) como agente terapêutico ou profilático.
Além disso, O invento refere-se a um medicamento que contém o composto de qualquer uma das fórmulas gerais (I) a (III) . 0 composto de qualquer uma das fórmulas gerais (I) a (III) pode ser utilizado para produzir um medicamento para o controlo e/ou profilaxia de várias doenças dependentes de vasopressina ou de oxitocina. 0 invento refere-se ainda à utilização do composto de qualquer uma das fórmulas gerais (I) a (III) na preparação de um medicamento para o controlo e/ou profilaxia de várias doenças dependentes de vasopressina ou de oxitocina.
Também, o composto de qualquer uma das fórmulas gerais (I) a (III) pode ser utilizado para o tratamento de: depressões e/ou distúrbios bipolares tais como, por exemplo, distúrbios distímicos, depressão subsindromal, distúrbios afetivos sazonais, distúrbios disfóricos pré-menstruais e/ou distúrbios psicóticos; ansiedade e/ou distúrbios relacionados com o stress, tais como, por exemplo, distúrbios de ansiedade geral, distúrbios de pânico, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios pós-traumáticos, distúrbios de stress agudos e/ou fobia social; perturbações da memória e/ou doença de Alzheimer; psicoses e/ou distúrbios psicóticos; e/ou síndrome de Cushing.
Os compostos do invento são eficazes após administração, por diversas vias, especialmente por via oral.
Os compostos em conformidade com o invento podem ser úteis no tratamento ou prevenção de várias queixas dependentes de vasopressina ou de ocitocina, tais como perturbações mentais. Exemplos dessas perturbações mentais em conformidade com American Psychiatric Association DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edição, 1994, são distúrbios de défice de atenção e de comportamento disruptivo; delírio, demência e perturbações amnésicas e outras; distúrbios relacionados com substâncias, tais como distúrbios de utilização de álcool e induzidas por álcool, esquizofrenia e outras perturbações psicóticas, tais como esquizofrenia, perturbação esquizofreniforme, perturbação esquizoafetiva e perturbação paranoide; perturbações do humor, tais como perturbações depressivas (perturbação depressiva major, perturbação distimica, perturbação afetiva sazonal, perturbação disfórica pré-menstrual, perturbação depressiva não especificada), perturbação bipolar, (perturbação bipolar I, perturbação bipolar II, perturbação ciclotimica, perturbação bipolar não especificada, perturbação do humor induzida por substâncias, perturbação do humor não especificada); perturbações relacionadas com stress, tal como perturbação aguda de stress; perturbação de ansiedade, tal como perturbação de pânico sem agorafobia, perturbação de pânico com agorafobia, agorafobia sem historial de perturbação de pânico, fobia especifica, fobia social, perturbação obsessivo-compulsiva, perturbação do stress pós-traumático, perturbação aguda do stress, perturbação de ansiedade generalizada, perturbação de ansiedade induzida por substância; perturbações somatoformes, tais como perturbação de somatização, perturbação somatoforme indiferenciada, perturbação de conversão, perturbação de dor, distúrbios alimentares; perturbações do sono, tais como perturbações primárias do sono (dissónias, parassónias), perturbações do sono relacionadas com outras perturbações mentais. Além destes, os compostos em conformidade com o presente invento podem ser úteis no tratamento da sindrome de Cushing. 0 presente invento refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem uma dose eficaz de um composto do invento ou de um seu sal f armaceut icamente eficaz e transportadores farmaceuticamente adequados.
Os transportadores farmacêuticos são escolhidos em conformidade com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado.
Com as composições farmacêuticas do presente invento para administração por via oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, é possível administrar os compostos da fórmula (I), (II) ou (III) ou, quando adequado, os seus sais misturados com transportadores farmacêuticos convencionais, a animais ou humanos, em formas unitárias de administração, para profilaxia ou tratamento das perturbações ou doenças anteriores.
As formas unitárias de administração incluem formas para administração oral, tais como comprimidos, cápsulas de gelatina, pós, grânulos e soluções ou suspensões para admissão oral, formas para administração por via sublingual, bucal, intratraqueal ou intranasal, aerossóis, implantes, formas para administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e formas de administração retal.
Para administração tópica, os compostos do invento podem ser usados em cremes, pomadas ou loções.
Para atingir o efeito profilático ou terapêutico desejado, a dose de componente ativo básico pode variar entre 0,01 e 50 mg por kg de peso corporal e por dia.
Cada dose unitária pode compreender de 0,05 a 5000 mg, de preferência 1 a 1000 mg, do componente ativo em combinação com um transportador farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia para que seja administrada a dose diária de 0,5 a 25000 mg, de preferência 1 a 5000 mg.
Se uma composição sólida for preparada na forma de comprimidos, o componente principal será misturado com um transportador farmacêutico como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a sílica ou outros do género.
Os comprimidos podem ser revestidos com sucrose, um derivado de celulose ou uma outra substância adequada ou podem ser tratados de outro modo para apresentarem atividade persistente ou retardada e para libertarem continuamente uma quantidade predeterminada do componente ativo básico.
Uma preparação na forma de cápsulas de gelatina é obtida misturando o componente ativo com um expansor e aceitando a mistura resultante em cápsulas moles ou duras de gelatina. A preparação na forma de um xarope ou elixir para administração na forma de gotas pode compreender componentes ativos junto com um edulcorante, que é preferencialmente sem calorias, metilparabeno ou propilparabeno como antisséticos, um aromatizante e um corante adequado.
Os pós ou grânulos, dispersáveis em água, podem compreender os componentes ativos misturados com agentes dispersantes ou molhantes, ou agentes de suspensão, tais como polivinilpirrolidona, e edulcorantes ou sabores de disfarce. A administração por via retal é conseguida usando supositórios que são preparados com aglutinantes que fundem à temperatura do reto, por exemplo, manteiga de cacau ou polietilenoglicóis. A administração parentérica é efetuada usando suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injetáveis que compreendem agentes dispersantes e/ou molhantes farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, propilenoglicol ou polietilenoglicol. 0 componente ativo de base pode também ser formulado na forma de microcápsulas ou de lipossomas, se adequado com um ou mais transportadores ou aditivos.
Para além dos compostos de fórmula geral (I) ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as composições do invento podem conter outros componentes ativos de base que possam ser benéficos para o tratamento das doenças ou perturbações supramencionadas. 0 presente invento refere-se ainda a composições farmacêuticas nas quais se encontra uma multiplicidade de componentes ativos básicos juntos, onde um desses é o composto do invento.
Os compostos do invento foram testados quanto à sua atividade nos seguintes testes de ligação ao recetor de vasopressina Vlb.
Teste de ligação ao recetor de vasopressina Vlb
Determinou-se a ligação dos compostos deste invento ao recetor de vasopressina Vlb com os seguintes testes:
Dissolução de compostos
Dissolveram-se os compostos em DMSO numa concentração de lCb2 M ou lCb3 M. Efetuaram-se ainda diluições com água.
Testes de ligação 0 procedimento para o teste de ligação baseou-se no método de Tahara et al. (Tahara A et ai., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). Os testes (0,250 ml) consistiram em membranas (58 pg de proteína) de células CHO-K1 que expressam permanentemente os recetores Vlb humanos (preparação Vlb-3H2, contendo inibidor de protease, Mini #1836170 completo da Roche), 1,5 nM de 3H-AVP (8-Arg-vasopressina, NET 800) em tampão de incubação (ligação total) e diferentes concentrações de composto de teste (substituição) . Definiu-se a ligação não especifica com lCb6 M de AVP. Realizaram-se os testes em triplicado.
Tampão de incubação: 50 mM de Tris, 10 mM de MgCÍ2, 0,1% de BSA ajustado a pH 7,4 com HC1.
Após a incubação, 60 minutos à temperatura ambiente, separou-se o radio-ligando ligado do livre por filtração sob vácuo através de um leito de fibra de vidro Whatman GF/B usando um coletor de células Skatron 7000.
Efetuou-se uma contagem por cintilação liquida em contadores beta, Tricarb modelo 2000 ou 2200CA (Packard) . Calcularam-se os Dpm através de um programa com normalização usando uma série de eliminação padrão.
Avaliação
Efetuou-se a avaliação dos parâmetros de ligação por análise de regressão não linear com SAS. A estratégia deste programa é semelhante ao programa LIGAND descrito por Munson and Rodbard (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem 107, 220-239 (1980)) .
Os compostos deste invento ligam-se ao recetor de vasopressina Vlb. No Quadro 1 que se segue apresenta-se a afinidade de ligação pelo recetor de vasopressina Vlb de exemplos selecionados.
Quadro 1
Afinidade de ligação pelo recetor de vasopressina Vlb de exemplos selecionados
Teste funcional para o recetor Vib humano
Determinou-se a atividade funcional testando o efeito dos compostos sobre a libertação de cálcio em células CH0-K1 transfectadas de forma estável com recetor Vib humano. Semearam-se as células em placas de 96 alvéolos a 50000 células/ alvéolo e deixaram-se crescer durante a noite num meio de cultura de tecidos (Meio de mistura DMEM/Nut F12 com Glutamax I (Invitrogen), contendo 10% de FCS, 100 unidades/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 800 pg/ml de geneticina) a 372C e 5% de CO2. Carregaram-se as células com um corante fluorescente sensível ao cálcio na presença de 1% de probenicida em conformidade com o protocolo dos fabricantes (Ca++-Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Adicionaram-se diluições em série do composto (concentrações finais de 10~10 a 10~5 M) às células sozinhas ou na presença de Arg-vasopressina (10~8M) e determinou-se a resposta de cálcio máxima usando um FLIPR-96 Instrument (Molecular Devices). Ajustaram-se as curvas de resposta à concentração usando uma equação logística de três parâmetros (GraphPad Prism). Calcularam-se os valores de Kb a partir dos valores de IC50 em conformidade com Cheng & Prusoff (Kb = IC50/ (l+L/ECso) ) .
Efeitos antidepressivos de compostos deste invento no modelo de natação forçada em ratinhos
Examinaram-se os potenciais efeitos antidepressivos de alguns exemplos deste invento, no teste de natação forçada de ratinhos. Quando se forçaram os ratinhos a nadar num cilindro do qual não havia nenhuma possibilidade de escapar, eles rapidamente adotaram uma postura imóvel característica e não tentaram qualquer fuga, à exceção de pequenos movimentos necessários para se manterem a flutuar. Considera-se que a imobilidade reflete um "estado depressivo" (Porsolt RD,
LePichon M, Jalfre M (1977), Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment, Nature 266, 730-732.), no qual os animais param de lutar por escapar da situação aversiva. A imobilidade induzida pelo procedimento é influenciada por uma vasta variedade de antidepressivos (Porsolt RD, Lenegre A, McArthur RA (1991), Modelos farmacológicos de depressão, em: Animal models in
Psychopharmacology, B. Olivier, J. Mos, J.L. Slangen (eds) Birkhauser Verlag, Basel, páginas 137-159.) e tem uma boa validade preditiva por detetar antidepressivos com diferentes mecanismos de ação. A administração de antidepressivos como a fluoxetina aumenta o tempo de luta do animal (diminui o tempo de imobilidade) quando forçado a nadar num espaço fechado. Pensa-se que a ausência de luta representa um estado de desespero.
Procedimento:
Colocaram-se individualmente machos de ratinhos Sprague Dawley (Janvier) com 160-200 gramas (n = 6) de peso num tanque de vidro com água (40 cm χ 21,5 cm) cheio com água da torneira (25°C) até 18 cm. Este pré-teste durou 15 minutos. Vinte e quatro horas mais tarde, testaram-se novamente os animais durante 5 minutos no mesmo tanque de água enquanto se registava o tempo total de imobilidade, o tempo de natação e o tempo de escalada. Consideraram-se os ratinhos imóveis quando não faziam nenhuma tentativa de fuga, à exceção dos movimentos necessários para manterem as suas cabeças fora de água (Porsolt RD, Anton G, Blavet N & Jalfre M. (1978), Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments,
European Journal of Pharmacology 47, 379-391) . Um único observador registou a ausência de movimentos dos membros posteriores como imobilidade usando um cronómetro. Mudou-se a água no banho após cada ensaio. Administraram-se drogas através da via intraperitoneal na forma de suspensões em hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) em três momentos antes de novos testes (para exemplo 24, 4 e 0,5 horas antes do novo teste, dependendo do composto de teste).
Alguns dos compostos do invento, quando testados no modelo de natação forçada com ratinhos, produziram resultados fortemente sugestivos de atividade antidepressiva. Os compostos dos Exemplos 5 e 29 diminuem o tempo de imobilidade de modo dependente da dose com um ED50 < 30 mg/kg.
Comparativamente, o SSR149415 (Griebel et al. , PNAS 99, 6370 (2002)), um composto do tipo antidepressivo que está relacionado estruturalmente com alguns compostos deste invento, apresenta um valor de ED50 > 30 mg/kg no nosso modelo de natação forçada de ratinhos.
Estes dados demonstram que alterações subtis, tais como a substituição do grupo 2-metoxi-fenilo em SSR149415 com um grupo 2-metoxi-piridin-3-ilo ou a substituição da porção 2,4-dimetoxi-benzenossulfonilo com uma porção tiofeno-2-sulfonilo podem conduzir a compostos que possuem atividade significativamente evidenciada no modelo de natação forçada em ratinhos. Os valores de ED50 inferiores, por sua vez, resultam provavelmente na necessidade de doses menores para obter os desejados efeitos antidepressivos, oferendo assim a possibilidade de um melhor indice terapêutico. A seguir apresenta-se a síntese dos compostos do invento.
As 1,3-dihidroindol-2-onas do invento podem ser preparadas de vários modos, conforme se encontra delineado nos esquemas de síntese 1-5. ESQUEMA DE SÍNTESE 1 (terminologia em conformidade com a reivindicação 1)
As 3-hidroxi-l,3-dihidroindol-2-onas VI podem ser obtidas adicionando heterociclos metalados IV ao grupo 3-ceto de isatinas V. Exemplos de heterociclos metalados que podem ser usados são os correspondentes compostos de magnésio e de lítio. As isatinas V podem ser adquiridas ou preparadas por métodos descritos na literatura (Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky e A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324 (2001)). Os heterociclos metalados IV foram preparados de várias maneiras (ver os artigos de G. Queguiner et ai. em Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 52, ed. A.R. Katritzky, Academic Press, 1991, 187-304.; J. Heterocyclic Chem. 37, 615 (2000); Heterocyles 37, 2149, (1994)). (i) a reação de halogenetos de heteroarilo com magnésio produz em determinados casos (por exemplo 2-bromo-3-metiltiofeno) os correspondentes compostos de Grignard (M = Mg); (ii) a reação de brometos e iodetos de heteroarilo com reagentes alquil-lítio tais como, por exemplo, n-butil-litio, t-butil-lítio ou mesitil-litio, a baixas temperaturas produz em determinados casos (por exemplo 5-bromo-2,4-dimetoxipirimidina) os heterociclos litiados por permuta do halogénio por litio; (iii) a reação de heterociclos substituídos com os reagentes alquil-lítio e bases de litio supramencionados tais como, por exemplo, di-isopropilamida de litio ou tetrametilpiperidilamida de litio produz igualmente em determinados casos (por exemplo, 2-metoxipirazina) os heterociclos litiados, especialmente quando o sistema heteroaromático é substituído por grupos direcionados para a posição orto tal como, por exemplo, o grupo metoxi.
No passo seguinte, as 3-hidroxi-l,3-dihidroindol-2-onas VI foram convertidas em compostos VII que comportam um grupo rejeitado LG na posição 3. Exemplos de LG são halogenetos, mesilato e tosilato. Assim, por exemplo, no caso em que o LG é cloro o composto intermediário VII pode ser preparado por tratamento do álcool terciário VI com cloreto de tionilo na presença de uma base tal como, por exemplo, piridina. Em alternativa, os álcoois VI podem ser ativados por conversão em mesilato usando cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base tal como, por exemplo, trietilamina. O grupo rejeitado LG nos compostos VII pode então ser substituído por vários nucleófilos R5-H, resultando no composto VIII que possui o radical R5 na posição 3. Por exemplo, as reações de substituição com aminas primárias e secundárias R5-H na presença de uma base tal como, por exemplo, N, N-di-isopropil-etilamina num solvente tal como, por exemplo diclorometano produzem as 3-amino-l,3-dihidroindol-2-onas VIII análogas. A reação não se restringe a nucleófilos azotados; é também possível com nucleófilos R5-H com oxigénio ou enxofre, quando adequados após desprotonação com uma base adequada tal como, por exemplo, hidreto de sódio. A sulfonilação final por tratamento dos compostos VIII com cloretos de sulfonilo IX após a desprotonação com uma base forte tal como, por exemplo, t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio num solvente tal como, por exemplo, DMF produz os compostos X do invento. ESQUEMA. DE SÍNTESE 2 (terminologia em conformidade com a reivindicação 6)
Prepararam-se os derivados de 3-uretano XIII fazendo reagir inicialmente as 3-hidroxi-l,3-dihidroindol-2-onas VI com cloretos de sulfonilo heterocíclicos XI nas condições já descritas anteriormente. Os cloretos de sulfonilo heterocíclicos foram adquiridos ou preparados através de métodos padrão (ver, por exemplo, J. Med. Chem. 40, 1149 (1997); J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th ed., Wiley, New York, p 724) . Prepararam-se os compostos XIII do invento de várias maneiras partindo dos compostos de sulfonilo XII: (i) reação com isocianatos L=C=0 (L contém azoto); (ii) reação com cloretos de carbamilo L-CO-C1 (L contém azoto) na presença de uma base tal como, por exemplo, trietilamina; (iii) ativação com cloroformato de fenilo na presença de uma base tal como, por exemplo, piridina e subsequente reação do composto carbonato intermediário com aminas L-H, quando adequado a temperatura elevada. As piperidinas substituídas com heteroarilo que podem ser usadas como aminas L-H podem ser preparadas conforme descrito em Tetrahedron Lett., 34, 5287, (1993), e Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2213, (2001), para a 4 - (4'-piperidinil)-piridina.
Prepararam-se os compostos XXII do invento que comportam um átomo de azoto funcionalizado na posição 3 (por exemplo amidas, suitonamidas, carbamatos e ureias) conforme se descreve no Esquema de Síntese 3. Prepararam-se as 3-amino-1,3-dihidroindol-2-onas XX, por exemplo, fazendo reagir os compostos VII (LG é um grupo rejeitado tal como, por exemplo, cloro ou mesilato) com aminas primárias R54-NH2 na presença de uma base tal como, por exemplo, N, N-diisopropiletilamina em solventes adequados tal como, por exemplo, diclorometano. 0 tratamento dos compostos XX com os cloretos de sulfonilo XI após desprotonação com uma base forte tal como, por exemplo, t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio num solvente tal como, por exemplo, DMF produziu as 3-amino-l,3-dihidroindol-2-onas XXI com sulfonilo na posição 1. Prepararam-se os derivados de amina XXII do invento a partir das aminas XXI por reação com reagentes habituais para a derivação de grupos amina tais como, por exemplo, ácidos carboxílicos, cloretos de carbonilo, anidridos carboxílicos, cloretos de sulfonilo, cloroformatos, isocianatos, cloretos de carbamoilo, pelos métodos relevantes (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th ed., Wiley, New York, pp. 417-421; 499; 903) .
Os ácidos piperidinacarboxilicos substituídos com heteroarilo em N que podem ser usados como parceiro de acoplamento para as aminas XXI podem ser preparados, por exemplo, como descrito em J. Med. Chem., 43, 2087 (2000) para a 4-carboxi-N-(4-piridyl)piperidina.
Também, o grupo 3-amina nos compostos XXI pode ser substituído por tratamento com agentes de alquilação tais como, por exemplo, brometos, iodetos ou mesilatos de alquilo, e por reação com aldeídos ou cetonas na presença de agentes redutores tais como, por exemplo, cianoborohidreto de sódio no sentido de uma aminação redutiva (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th ed., Wiley, New York, p. 411; 898) . ESQUEMA DE SÍNTESE 3 (terminologia em conformidade com a reivindicação 6)
Prepararam-se os compostos XXVII do invento em que os radicais X-Y-Z estão ligados através de uma ponte de alquileno W à posição 3 da estrutura 1,3-dihidroindol-2-ona, por exemplo, por alquilação dos compostos desoxigenados XXIII e, quando adequado, posterior derivação. Um exemplo para a preparação de compostos do tipo XXVII em que W é um grupo metileno e X é um grupo carbonilo está descrito no Esquema de Síntese 4: A desoxigenação das 3-hidroxi-l,3-dihidroindol-2-onas VI ocorreu com trietilsilano em ácido trifluoroacético. Prepararam-se os ésteres XXIV por alquilação das 1,3-dihidroindol-2-onas XXIII com bromoacetato de etilo na presença de bases tais como, por exemplo, carbonato de potássio e, quando adequado, iodeto de potássio. Após a hidrólise da função éster, por exemplo por tratamento com hidróxido de lítio numa mistura de água/ THF/ metanol, acoplaram-se os ácidos XXV com aminas H-Y-Z usando métodos relevantes (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th ed., Wiley, New York, pp. 417-421). A sulfonilação final dos compostos XXVI com cloretos de sulfonilo XI proporcionou os compostos XXVII do invento. ESQUEMA. DE SÍNTESE 4 (terminologia em conformidade com a reivindicação 6)
Prepararam-se os compostos do invento nos quais os radicais X-Y-Z estão ligados via um átomo de oxigénio (W = 0) à posição 3 da estrutura 1,3-dihidroindol-2-ona, por exemplo, por alquilação das 1-sulfonil-3-hidroxi-l,3-dihidroindol-2-onas XII com agentes de alquilação tais como, por exemplo, brometos, iodetos ou mesilatos de aralquilo, após desprotonação do grupo hidroxilo terciário com bases tais como, por exemplo, hidreto de sódio.
Os compostos enantiomericamente puros podem ser obtidos, por exemplo, efetuando uma resolução racémica convencional usando ácidos ou bases oticamente ativos adequados com compostos do invento ou compostos intermediários que contenham grupos funcionais básicos ou ácidos tais como, por exemplo, um grupo amina ou carboxilo.
Exemplos
Cloridrato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A) Adicionou-se BOP (172 g, 0,389 mol) em porções a uma solução de ácido (2S,4R)-1-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (90 g, 0,398 mol) em diclorometano (450 ml) e DIPEA (68 ml, 0,523 mol) a 02C e agitou-se a 02C durante 1 hora. Depois, adicionou-se-lhe gota-a-gota uma solução 2M de dimetilamina em THF (800 ml, 1,6 mol) a 02C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Agitou-se a mistura reacional em água gelada e extratou-se a mistura várias vezes com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica recolhida com solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida. B) Misturou-se o composto intermediário do passo A com 500 ml de HC1 5-6 M em isopropanol e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Após arrefecimento até 02C, separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com isopropanol e éter dietilico e secou-se. Obtiveram-se 37 g do produto desejado. EXEMPLO 1 Θ EXEMPLO 2
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A) 3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-3-hidroxi-l,3-dihidroindol- 2-ona
Adicionou-se, gota a gota, uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano (35 ml, 56 mmol) a uma solução de benzotiazole (6,2 ml, 56 mmol) em THF (100 ml) a -78°C. Após agitação a -78°C durante 1,5 h, transferiu-se a solução de benzotiazole litiado através de uma agulha para uma suspensão arrefecida em gelo de 5-cloroisatina (3,63 g, 20 mmol) em THF (70 ml) . Agitou-se a mistura de reação a 02C durante lhe depois adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio. Extratou-se a mistura três vezes com acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura saturada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida, durante o que o composto intermediário começou a cristalizar. A filtração e Secagem produziram 4,47 g do composto intermediário sob a forma de um sólido cristalino amarelo. B) 3-Benzotiazol-2-il-3,5-dicloro-l,3-dihidroindol-2-ona A uma solução arrefecida em gelo do composto intermediário do passo A (1,27 g, 4,0 mmol) em diclorometano (40 ml) adicionou-se sucessivamente piridina (0,57 ml) e cloreto de tionilo (0,42 ml). Agitou-se a mistura reacional a 02C durante lhe depois adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Utilizou-se rapidamente, sem qualquer purificação, o composto intermediário bruto no passo posterior. C) Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-(3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il)-4-hidroxi-pirrolidina- 2-carboxílico A uma solução do composto intermediário do passo B numa mistura de diclorometano (9 ml), THF (2 ml) e DIPEA (2 ml) adicionou-se cloridrato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (0,78 g, 4,0 mmol). Agitou--se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 48 h. Após a adição de água, extratou-se a mistura quatro vezes com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. O diastereoisómero menos polar, segundo determinado por cromatografia de camada fina usando 5% de MeOH em diclorometano, precipitou na concentração e foi separado por filtração. A purificação por cromatografia (sílica gel, 5% de MeOH em diclorometano) resultou em 0,28 g do diastereoisómero menos polar. A purificação por cromatografia (sílica gel, 5% de MeOH em diclorometano) do líquido mãe resultou em 0,36 g do diastereoisómero mais polar. EXEMPLO 1
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero dextrogiro. A uma solução arrefecida em gelo do diastereoisómero intermediário menos polar do passo C (115 mg, 0,25 mmol) em DMF (1,5 ml) adicionou-se hidreto de sódio (12 mg de dispersão a 60% em óleo mineral, 0,3 mmol). Agitou-se a mistura reacional a 0-C durante lhe depois adicionou-se-lhe cloreto de 2,4-dimetoxi-benzeno-sufonilo (71 mg, 0,3 mmol). Após uma hora de agitação da mistura reacional à temperatura ambiente, adicionou-se água e extratou-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. A purificação por cromatografia (silica gel, 5% de MeOH em diclorometano) resultou em 93 mg do Exemplo 1 sob a forma de um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,15 (1H), 7,95 (1H), 7,75 (2H) , 7,50 (3H), 7,20 (1H), 6,80 (1H), 6,75 (1H), 4,80 (1H) , 4,25 (1H), 3,90 (3H), 3,85 (1H), 3,50 (3H) , 3,25 (1H), 2,60 (3H), 1,85 (1H), 1,75 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M+H] EXEMPLO 2
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[3-Benzotiazol-2-il-5- cloro-1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro.
Preparou-se o produto diastereoisomérico pelo método descrito no parágrafo anterior partindo do composto intermediário diastereoisomérico mais polar do passo C. A purificação por cromatograf ia (sílica gel, 5% de MeOH em diclorometano) resultou no Exemplo 2 sob a forma de um sólido branco. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,10 (1H), 7,95 (1H), 7,75 (1H), 7,65 (1H), 7,45 (4H) , 6,80 (1H), 6,75 (1H), 4,85 (1H) , 4,70 (1H), 4,30 (1H), 3,90 (3H) , 3,60 (1H), 3,40 (3H), 2,83 (1H), 2,55 (3H), 2,45 (3H), 2,10 (1H), 1,80 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M+H] EXEMPLO 3 e EXEMPLO 4
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico A) 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-hidroxi-l,3-dihidroindol-2-ona
Adicionou-se, gota a gota, uma solução 1,6 M de n-butil-litio em hexano (10 ml, 16 mmol) a uma solução de 5-bromo-2,4-dimetoxipirimidina (3,29 g, 15 mmol) em THF (50 ml) a -78°C. Após agitação a -78°C durante 0,5 h, adicionou-se gota a gota uma suspensão de 5-cloroisatina (1,27 g, 7,0 mmol) em THF (50 ml). Deixou-se a mistura de reação aquecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio. Extratou-se a mistura três vezes com acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura saturada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação por cromatografia (sílica gel, 50% de acetato de etilo em diclorometano) resultou em 0,97 g do composto intermediário. B) 3,5-Dicloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1,3-dihidroindol-2-ona A uma solução arrefecida em gelo do composto intermediário do passo A (0,64 g, 2,0 mmol) em diclorometano (20 ml) adicionou-se sucessivamente piridina (0,28 ml) e cloreto de tionilo (0,18 ml). Agitou-se a mistura reacional a 02C durante lhe depois adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Utilizou-se rapidamente, sem qualquer purificação, o composto intermediário bruto no passo posterior. C) Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A uma solução do composto intermediário do passo B numa mistura de diclorometano (4 ml), THF (1 ml) e DIPEA (1 ml) adicionou-se cloridrato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (0,39 g, 2,0 mmol). Agitou--se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 18 h. Após a adição de água, extratou-se a mistura quatro vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação por cromatografia (sílica gel, 7% de MeOH em diclorometano) resultou em 0,45 g da mistura de diastereoisómeros (razão cerca de 2:1). D) Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A uma solução da mistura de diastereoisómeros do passo C (139 mg, 0,30 mmol) em DMF (1,5 ml), arrefecida em gelo, adicionou-se hidreto de sódio (12 mg de dispersão a 60% em óleo mineral, 0,3 mmol). Agitou-se mistura reacional a 02C durante 0,5 h e depois adicionou-se-lhe cloreto de 2,4-dimetoxi-benzenossulfonilo (71 mg, 0,3 mmol). Após a agitação da mistura reacional à temperatura ambiente durante uma hora, adicionou-se água e extratou-se a mistura reacional com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. A purificação por cromatograf ia (sílica gel, 5% de MeOH em diclorometano) resultou em 63 mg de diastereoisómero menos polar (isómero levogiro) e 25 mg de diastereoisómero mais polar (isómero dextrogiro) sob a forma de ceras incolores. EXEMPLO 3
Dimetilamida do ácido (2S,4R) -1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro
Este diastereoisómero é o diastereoisómero menos polar do passo D. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,80 (1H), 7,97 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,20 (1H), 6,75 (2H) , 4,95 (1H), 4,55 (1H), 4,30 (1H), 3,90 (6H), 3,75 (3H) , 3,37 (3H) , 3,05 (1H), 1,75 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M+H] EXEMPLO 4
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero dextrogiro
Este diastereoisómero é o diastereoisómero mais polar do passo D. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,95 (1H), 7,95 (1H), 7,80 (1H), 7,50 (1H), 6,80 (2H) , 6,70 (1H),4,70 (1H), 4,20 (1H), 3,90 (6H), 3,75 (3H), 3,65 (1H), 3,40 (3H), 3,00 (1H), 2,80 (1H), 2,65 (3H), 2,45 (3H), 1,70 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 662 [M+H] EXEMPLO 5 e EXEMPLO 6
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A) 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-hidroxi-l,3- dihidroindol-2-ona
Adicionou-se uma solução 1,7 M de t-butil-litio em pentano (28,9 ml, 49,1 mmol) a THF (100 ml) a -78°C. Adicionou-se, gota a gota, 2-bromomesitileno (3,6 ml, 23,4 mmol) e agitou- se a mistura a -78°C durante 1 h. Adicionou-se-lhe 2-metoxipiridina (1,92 ml, 18 mmol) a -782C e depois agitou-se a mistura a 02C durante 1 h e à temperatura ambiente durante 0,5 h. Adicionou-se-lhe gota a gota uma suspensão de 5-cloroisat ina (1,27 g, 9,0 mmol) em THF (50 ml) a -782C. Deixou-se a mistura de reação aquecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio. Extratou-se a mistura três vezes com acetato de etilo e lavaram-se os extratos recolhidos com salmoura saturada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação por cristalização a partir de diclorometano produziu 1,1 g do composto intermediário. B) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidroindol-2-ona A uma solução arrefecida em gelo do composto intermediário do passo A (1,1 g, 3,44 mmol) em diclorometano (10 ml) adicionou-se sucessivamente piridina (0,33 ml) e cloreto de tionilo (0,30 ml). Agitou-se a mistura reacional a 02C durante lhe depois adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Utilizou-se rapidamente, sem qualquer purificação, o composto intermediário bruto no passo posterior. C) Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A uma solução do composto intermediário do passo B numa mistura de diclorometano (10 ml), THF (2 ml) e DIPEA (1,6 ml) adicionou-se cloridrato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (0,67 g, 3,44 mmol). Agitou--se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 18 h. Após a adição de água, extratou-se a mistura quatro vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica combinada sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação por cromatografia (sílica gel, 5% de MeOH em diclorometano) resultou em 0,58 g do diastereoisómero mais polar, 0,2 g do diastereoisómero menos polar e 0,4 g de uma mistura de diastereoisómeros (razão cerca de 1:1). EXEMPLO 5
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro A uma solução arrefecida em gelo do diastereoisómero intermediário mais polar do passo C (150 mg, 0,35 mmol) em DMF (3,2 ml) adicionou-se hidreto de sódio (14,4 mg de dispersão a 60% em óleo mineral, 0,36 mmol). Agitou-se a mistura reacional a 02C durante lhe depois adicionou-se-lhe cloreto de 2,4-dimetoxi-benzeno-sufonilo (86,2 mg, 0,364 mmol). Após uma hora de agitação da mistura reacional à temperatura ambiente, adicionou-se água e extratou-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. A purificação por cromatografia (sílica gel, 5% de MeOH em diclorometano) e a trituração com éter dietílico (6 ml) e hexano (6 ml) resultou em 130 mg do diastereoisómero levogiro sob a forma de um sólido branco.
[ d2P°c (c = 0,1; CHC13) : -233; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,10 (1H), 8,00 (1H), 7,80 (1H), 7,45 (1H), 7,00 (2H) , 6,75 (2H) , 4,95 (1H), 4,55 (1H), 4,35 (1H), 3,85 (3H), 3,75 (3H), 3,35 (3H), 3,00 (1H), 2,55 (3H), 2,45 (3H), 1,65 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H] EXEMPLO 6
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero dextrogiro
Preparou-se o produto diastereoisomérico pelo método descrito no parágrafo anterior partindo do composto intermediário diastereoisomérico menos polar do passo C. A purificação por cromatograf ia (sílica gel, 5% de MeOH em diclorometano) e a trituração com éter dietilico/ hexano resultou no diastereoisdmero dextrogiro sob a forma de urn sólido branco.
[ d2P°c (c = 0,1; CHC13) : +142; !H RMN (400 MHz, DMSO-d5) 8,45 (1H), 8,13 (1H), 7,97 (1H), 7,80 (1H), 7,50 (1H), 7,20 (1H), 6,80 (2H) , 6,55 (1H), 4,70 (1H), 4,25 (1H), 3,90 (3H) , 3,80 (3H) , 3,65 (1H), 3,35 (3H), 3,00 (1H), 2,75 (1H), 2,65 (3H), 2,40 (3H), 1,70 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H]
Os compostos a seguir apresentados podem ser preparados de modo análogo aos Exemplos 1 a 6, usando a via de síntese delineada no Esquema de Síntese 1. EXEMPLO 7
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 8
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 9
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metoxi-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(3-metoxi-piridin-2-il)-1,3- dihidroindol-2-ona
Adicionou-se uma solução 1,7 M de t-butil-lítio em pentano (57,8 ml) a THF (200 ml) a -78°C. Adicionou-se, gota a gota, 2-bromomesitileno (3,6 ml), mantendo a temperatura inferior a -602C e agitou-se a mistura a -78°C durante 1 h. Adicionou-se- lhe gota a gota 3-metoxipiridina (3,6 ml) a -782C e depois agitou-se a mistura entre -302C e -202C. Arrefeceu-se novamente a mistura reacional até -782C e adicionou-se-lhe, porção a porção, uma lama de 5-cloroisatina (3,26 g) em THF (100 ml), mantendo a temperatura inferior a -602C. Agitou-se a mistura reacional a -782C durante lh. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reacional durante 30 minutos. Extinguiu-se a mistura reacional com solução aquosa de cloreto de amónio a 10% e extratou-se várias vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até um baixo volume. Em repouso, separou-se 1,05 g de um sólido com coloração creme que se separou por filtração, lavou com acetato de etilo e secou sob vácuo.
Efetuaram-se os passos subsequentes de modo análogo aos Exemplos 5 e 6. EXEMPLO 9 !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,15 (1H), 7,95 (1H), 7,75 (1H), 7,43 (3H) , 6,90 (1H) , 6,75 (2H) , 5,75 (1H), 4,70 (1H), 4,20 (1H), 3,90 (3H), 3,75 (3H) , 3,25 (3H), 3,05 (1H), 2,70 (3H), 2,45 (3H), 1,95 (1H), 1,60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H] EXEMPLO 10
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(4-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(4-metoxi-piridin-3-il)-1,3- dihidroindol-2-ona
Adicionou-se uma solução 1,7 M de t-butil-lítio em pentano (43,4 ml) a THF (150 ml) a -78°C. Adicionou-se, gota a gota, 2-bromomesitileno (5,4 ml), mantendo a temperatura inferior a -602C e agitou-se a mistura a -78°C durante 1 h. Adicionou-se-lhe gota a gota 4-metoxipiridina (2,75 ml) a -782C e depois agitou-se a mistura entre -302C e -202C durante 3,5 h.
Arrefeceu-se novamente a mistura reacional até -782C e adicionou-se-lhe, porção a porção, uma lama de 5-cloroisatina (2,44 g) em THF (120 ml), mantendo a temperatura inferior a -652C. Agitou-se a mistura reacional a -782C durante 30 minutos. Deixou-se a mistura reacional aquecer até -202C e depois adicionou-se-lhe solução aquosa de cloreto de amónio a 10% (75 ml) Após agitação durante 10 minutos, separou-se por filtração o sólido branco, lavou com água (excesso) e acetato de etilo (20 ml) . Rendimento após secagem sob vácuo: 1,8 g (42%) . MS (API-ES, pos) m/z = 383 [M+H]
Efetuaram-se os passos subsequentes de modo análogo aos
Exemplos 5 e 6. EXEMPLO 10 !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,85 (1H), 8,40 (1H), 8,00 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,05 (1H), 6,95 (1H), 6,75 (2H) , 4,95 (1H), 4,60 (1H), 4,35 (1H), 3,85 (3H), 3,75 (3H), 3,35 (3H), 3,00 (1H), 2,55 (3H) , 2,45 (3H) , 1,60 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H] EXEMPLO 11
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 12
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol- 3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 13
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-1,3- dihidroindol-2-ona
Adicionou-se, gota a gota, n-BuLi (26 mmol, 16,3 ml de uma solução 1,6 M em hexanos) a uma solução de 2,2, 6, 6-tetrametilpiperidina (26 mmol, 4,4 ml) em THF (150 ml) a 0°C. Após agitação durante 30 min a 02C, arrefeceu-se a solução até -782C e adicionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de 2-metoxipirazina (20 mmol, 1,93 ml) em THF (30 ml) . Após agitação a -782C durante 15 minutos, adicionou-se-lhe uma suspensão de 5-cloroisatina (1,82 g, 10 mmol) em THF (50 ml). Agitou-se a mistura reacional a 02C durante 2 h, depois adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio. Extratou-se a mistura três vezes com acetato de etilo e lavaram-se os extratos recolhidos com salmoura saturada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação por cristalização a partir de éter dietilico produziu 1,14 g do composto intermediário desejado.
Efetuaram-se os passos subsequentes de modo análogo aos Exemplos 5 e 6. EXEMPLO 13 !H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8,23 (1H), 8,17 (1H), 7,95 (1H), 7,75 (1H), 7,47 (1H), 7,15 (1H), 6,75 (2H) , 5,05 (1H), 4,65 (1H), 4,25 (1H), 3,87 (3H) , 3,67 (3H) , 3,50 (3H) , 3,00 (1 H) , 2,65 (3H), 1,90 (1 H) , 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 632 [M+H] EXEMPLO 14
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3,6-dimetoxi-piridazin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi- benzenossulfonil)-3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH- indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 15 EXEMPLO 16
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(quinolin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 17
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(tiazol-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol- 3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 18
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 19
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-oxo-2,3— dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 20
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(benzoxazol-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 21
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi- benzenossulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH- indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 22 EXEMPLO 23
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(benzo[b]tiofen-7-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 24
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(benzofuran-7-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 25
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(benzofuran-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 26
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil-furan-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 27
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-furan-3-il-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 28
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3- il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-1,3-dihidroindol- 2-ona
Introduzem-se esférulas de magnésio (40 g, 1, 65 mol) em éter dietílico (100 ml) e, enquanto se agita, adiciona-se gota a gota uma solução de 2-bromoanisole (206 ml, 1,65 mol) em éter dietilico (450 ml). Pode iniciar-se a reação, se necessário, adicionando cristais de iodo. Durante a adição, a mistura reacional deve ebulir gentilmente. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma suspensão de 5-cloroisatina (75 g, 0,41 mol) em THF (750 ml) a uma solução de Grignard enquanto se arrefecia ligeiramente (temperatura 18-242C) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Agitou-se a mistura reacional em solução de cloreto de amónio e extratou-se várias vezes com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica combinada quatro vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida. Agitou-se o restante resíduo com 2-propanol. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com 2-propanol e éter dietílico e secou-se. Obtiveram-se 106 g do composto intermediário desejado. B) Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil) -2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico A uma solução arrefecida em gelo do composto intermediário do passo A (100 g, 0,345 mol) em diclorometano (1000 ml) adicionou-se sucessivamente piridina (56 ml) e cloreto de tionilo (38 ml) . Agitou-se a mistura reacional a 02C durante 30 minutos e depois agitou-se em água gelada. Separou-se a fase orgânica e extratou-se a fase aquosa uma vez mais com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica combinada várias vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida. Agitou-se o resíduo com tolueno quente. Separaram-se os cristais resultantes por filtração a frio, lavaram-se com tolueno e pentano e secaram-se. Obtiveram-se 79 g do composto intermediário 3-cloro desejado. A uma solução do composto intermediário 3-cloro (20,0 g, 65 mmol) em diclorometano (400 ml) e DIPEA (28 ml, 162 mmol) adicionou-se cloridrato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (12,6 g; 65 mmol). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reacional com diclorometano e lavou-se com bicarbonato de sólio diluído e várias vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida. Cristalizou-se novamente o resíduo a partir da acetona. Obtiveram-se 6,5 g do diastereoisómero menos polar (segundo se julgou por cromatografia de camada fina em sílica gel, 7% de MeOH em diclorometano). Concentrou-se o líquido mãe a pressão reduzida. A purificação do restante resíduo por cromatografia (sílica gel, 7% de MeOH em diclorometano) resultou em 1,0 g do diastereoisómero menos polar e 17,3 g do diastereoisómero mais polar. C) Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro A uma solução, arrefecida em gelo, do diastereoisómero mais polar do passo B (150 mg, 0,34 mmol) em DMF (3 ml), adicionou-se t-butóxido de potássio (38 mg, 0,34 mmol) e agitou-se a mistura a 02C durante 30 minutos. Após a adição de cloreto de 8-quinolinossulfonilo (79 mg, 0,34 mmol), deixou-se a mistura reacional com agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura reacional, que depois se extratou com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. A purificação por cromatografia (sílica gel, 7% de MeOH em diclorometano) resultou em 159 mg do produto.
[ d2P°c (c = 0,20, CHC13) : -148; íH-RMN (De-DMSO) : = 1,4-1,6(5H), 1,7(2H), 1,9(2H), 2,15- 2,35 (4H) , 2,4 5 (3H) , 2,9(2H), 3,25(4H), 3,7(3H), 4,15(2H), 6,55 (1H) , 6,6 (1H) , 6,75-6, 90 (3H) , 7,05-7,2 (2H) , 7,40(1H), 7 , 65 (1H) , 7 , 9 (1H) , 8,0(1H), 8,15(1H) e 8,85(1H) ppm; MS (API-ES, pos) m/z = 621 [M+H]
Os Exemplos 21 a 61 podem ser preparados de modo análogo ao Exemplo 28 usando como reagente o Exemplo 28B (diastereoisómero mais polar) na reação de sulfonilação.
Os cloretos de sulfonilo heterocíclicos foram adquiridos nos fornecedores comerciais ou foram sintetizados em conformidade com os métodos padrão, por exemplo em conformidade com o procedimento seguinte:
Cloreto de 5-metil-piridina-2-sulfonilo
Fez-se borbulhar gás cloro através de uma solução de 2-mercapto-5-metilpiridina (64 mmol, 8,00 g, da Ubichem) em ácido clorídrico concentrado (80 ml) a 0°C. Após lh, verteu-se a mistura reacional numa mistura de gelo-água (200 ml) . Extratou-se a suspensão várias vezes com diclorometano e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução de bicarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, evaporaram-se os voláteis in vacuo para produzir 9,80 g (80%) de um óleo incolor que solidificou no frigorífico.
De modo análogo preparou-se o cloreto de 5-trifluorometil-piridina-2-sulfonilo, o cloreto de 5-bromo-piridina-2- sulfonilo, o cloreto de 5-bromo-3-metil-piridina-2-sulfonilo, o cloreto de piridina-2-sulfonilo, o cloreto de 4-metil-piridina-2-sulfonilo, o cloreto de 6-metil-piridina-2- sulfonilo, o cloreto de 5-cloro-piridina-2-sulfonilo. EXEMPLO 29
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi- fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro iH-RMN (De-DMSO) : = 1,65 (1H), 2,05 (1H), 2,4-2,6 (6H), 2,8 (1H), 3,0 (3H), 3,1 (1H), 4,3 (1H), 4,45 (1H), 4,95 (1H, OH), 6,8 (1H), 6,9 (1H), 7,0 (1H), 7,25-7,35 (2H) , 7,4 (1H), 7,65 (1H) e 8,0-8,2 (3H) ppm; MS (API-ES, pos) m/z = 576 [M+H]
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5- cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3- dihidro—1H—indol—3—il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 30 EXEMPLO 31
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(5-cloro- tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,12, CHCls) : -131; íH-RMN (De-DMSO): =1,7 (1H), 2,0 (1H), 2,35-2,55 (6H), 2,65 (1H), 2,95 (1H), 3,2 (3H), 4,25 (1H), 4,45 (1H), 4,7 (largo, 1H, OH), 6,8 (1H), 6,9 (1H), 7,0 (1H), 7,25 (1H), 7,30 (1H), 7,35 (1H), 7,60 (1H), 7,90 (1H) e 8,05 (1H) ppm, EXEMPLO 32
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(3-bromo-5-cloro- tiofeno-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,17, CHC13) : -142; íH-RMN (CDCI3) = 1,75 (1H), 1,9 (1H), 2,3 (1H), 2,4 (3H), 2,75 (3H), 3,3 (1H), 3,6 (3H), 4,65 (1H), 4,8 (1H), 6,8 (1H), 7,0 (2H) , 7,1 (1H), 7,3 (1H), 7,8 (1 H) e 7,9 (1H) ppm. EXEMPLO 33
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(4-bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)- 2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 34
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(5-metil-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 35
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 36
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(3-metil-benzo[b]-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 37
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(benzo[b]-tiofeno-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,18, CHC13) : -146; 1H-RMN (De-DMSO) : = 1,65 (1H), 2,0 (1H), 2,3-2,5 (7H), 2,75 (1H), 2,85 (3H), 4,3 (1H), 4,45 (1H), 4,9 (1H, OH), 6,8 (1H), 6,95 (1H), 7,0 (1H), 7,25 (1H), 7,45 (1H), 7,55 (1H), 7,6 (1H), 7,7 (1H), 8,05 (1H), 8,1 (1H), 8,15 (1H) e 8,55 (1H) ppm. EXEMPLO 38
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(5-cloro-3-metil-benzo[b]-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,19, CHCI3) : -104; 2H-RMN (CDCI3) : = 1,7 (2H) , 2,4 (3H), 2,5-2,8 (4H), 2,9 (3H), 3,3-3,5 (4H) , 4,55 (1H), 4,7 (1H), 6,7 (1H), 7,0 (1H), 7,1 (1H), 7,25 (1H), 7,45 (1H), 7,75(1H) e 7,7-7,9 (3H) ppm. EXEMPLO 39
Dimetilamida do ácido (2S,4R) -1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]—4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,20, CHC13) : -152; 1H-RMN (De-DMSO) : =1,7 (2H) , 2,3-2,5 (8H), 3,1 (3H), 3,75 (3H), 4,35 (1H), 4,55 (1H), 4,9 (ΙΗ,ΟΗ), 6,85 (1H), 6,9 (1H), 7,0 (1H), 7,3 (1H), 7,4 (1H), 7,75 (1H), 7,85 (1H) e 8,25 (1H) ppm. EXEMPLO 40
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(1,2-dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,20, CHCI3) : -161 EXEMPLO 41
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 42
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(1,3,5-trimetil-lH-pirazole- 4-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina- 2-carboxílico EXEMPLO 43
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(5-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 44
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 45
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetil-tiazole-5-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,21, CHC13) : -152; 2H-RMN (CDCI3) = 1,75 (1H), 1,9 (1H), 2,4 (3H), 2,6-2,9 (1 OH) , 3,3 (1H), 3,5 (3H), 4,6 (1H), 4,75 (1H), 6,75 (1H), 6.95 (1H), 7,1 (1H), 7,2 (2H) , 7,8 (1H) e 7,9 (1H) ppm; MS (API-ES, pos) m/z = 605 [M+H] EXEMPLO 46
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazole-5-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,22, CHCI3) : -127; MS (API-ES, pos) m/z = 650 [M+H] EXEMPLO 47
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,80 (1H), 8,35 (1H), 8,25 (1H), 8,00 (1H), 7,80 (2H) , 7,45 (1H), 7,30 (1H), 7,00 (1H), 6.95 (1H), 6,85 (1H), 4,95 (1H) , 4,50 (1H), 4,30 (1H), 3,10 (3H), 2,45 (4H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 571 [M+H] EXEMPLO 48
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(5-bromo-piridina-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,95 (1H), 8,50 (1H), 8,30 (1H), 8,00 (1H), 7,77 (1H), 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,03 (1H), 6,97 (1H), 6,90 (1H), 4,90 (1H), 4,45 (1H), 4,30 (1H), 3,27, 2,40 (4H), 1,60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 649 [M+H] EXEMPLO 49
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(5-trifluoro-metil-piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 50
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(5-metoxi-piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 51
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,63 (1H), 8,25 (1H), 8,00 (2H) , 7,80 (1H), 7,40 (1H), 7,25 (1H), 7,00 (1H), 7,95 (1H), 6,85 (1H), 4,90 (1H), 4,50 (1H), 4,30 (1H), 3,15, 2,45 (7H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 585 [M+H] EXEMPLO 52
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(5-cloro- piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,85 (1H), 8,35 (2H) , 8,00 (1H), 7,75 (1H), 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,00 (2H) , 6,40 (1H), 4,90 (1H), 4,40 (1H), 4,30 (1H), 3,30, 2,40, 1, 60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 605 [M+H] EXEMPLO 53
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(5-bromo-3-metil- piridina-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,75 (1H), 8,40 (1H), 8,00 (1H), 7,70 (1H), 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,00 (2H) , 6,93 (1H), 5,00 (1H), 4,50 (1H), 4,35 (1H), 3,45 (3H), 2,80 (3H), 2,35, 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 663 [M+H] EXEMPLO 54
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(3,5-dimetil-piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,43 (1H), 7,95 (1H), 7,85 (1H), 7,75 (1H), 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,00 (2H) , 6,90 (1H), 4,95 (1H), 4,55 (1H), 4,40 (1H), 3,40 (3H), 2,75 (3H), 2,35, 1,63 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 599 [M+H] EXEMPLO 55
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo-l-(piridina-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3- il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,33 (1H), 8,90 (1H), 8,60 (1H), 8,10 (1H), 7,75 (2H) , 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,05 (1H), 7,00 (1H), 6,85 (1H), 4,95 (1H), 4,45 (1H), 4,20 (1H), 3,20 (3H), 3,15 (1H), 2,70 (1H), 2,30 (3H), 2,00 (1H), 1,60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 571 [M+H] EXEMPLO 56
Dimetilamida do ácido (2S,4R) -1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,75 (1H), 8,12 (1H), 8,00 (1H), 7,70 (1H), 7,37 (1H), 7,30 (1H), 7,00 (2H) , 6,93 (1H), 6,87 (1H), 4,90 (1H), 4,47 (1H), 4,25 (1H), 3,65 (8H), 3,20 (3H), 2,30-2,45 (5H), 2,00 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 656 [M+H] EXEMPLO 57
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(6-fenoxi-piridina-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 58
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(6-metoxi-piridina-3-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 59
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 60
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico EXEMPLO 61
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo-l-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro
Numa mistura a 9:1 de MeOHiIHNO (22ml) , desprotegeu-se dimetilamida do ácido (-)-(2S,4R)-1-{5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo-l-[2-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonil]-2,3-dihidro-lH-indol-3-il}-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (obtido a partir de Exemplo 28B (diastereoisómero mais polar) e cloreto de 2-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonilo comercialmente disponível) (1,39 mmol, 1,00 g) usando K2CO3 (1 equivalente) à temperatura ambiente durante 6 h. Evaporou-se a solução in vacuo. Dissolveu-se o resíduo numa mistura a 1:1 de CH2Cl2:H20 e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para proporcionar 850 mg do produto desejado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 9,06 (2H, s largo), 8,22-7,91 (3H, m) , 7,72 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,02 (1H, t) , 6,96 (1H, s), 6,83 (1H, d), 3,40 (2H, s largo) 3,08 (2H, t), 3,02 (2H, s largo), 2,05 (1H, m largo), 1,72-1,57 (1H, m) ; MS (API-ES, pos) m/z = 625 [M+H]. EXEMPLO 62 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-hidroxi-3-(3-metil-tiofen-2-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(3-metil-tiofen-2-il)-1,3- dihidroindol-2-ona
Introduzem-se esférulas de magnésio (6,8 g, 0,27 mmol) em éter dietílico (30 ml) e, enquanto se agita, adiciona-se gota a gota uma solução de 2-bromo-3-metil-tiofeno (50 g, 0,282 mol) em éter dietílico (100 ml) . Pode iniciar-se a reação, se necessário, adicionando cristais de iodo. Durante a adição, a mistura reacional deve ebulir gentilmente. Após a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma suspensão de 5-cloroisatina (19 g, 0,105 mol) em THF (200 ml) a uma solução de Grignard enquanto se arrefecia ligeiramente (temperatura 18-242C) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Agitou-se a mistura reacional em solução de cloreto de amónio e extratou-se várias vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura saturada, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se a pressão reduzida. Agitou-se o resíduo com éter dietílico. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se. Obtiveram-se 26 g do composto intermediário desejado. B) 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-hidroxi-3-(3-metil-tiofen-2-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona A uma solução, arrefecida em gelo, do composto intermediário do passo A (3,00 g, 10,8 mmol) em DMF (30 ml), adicionou-se t-butóxido de potássio (1,21 g, 10,8 mmol) e agitou-se a mistura a 02C durante 30 minutos. Após a adição de cloreto de 2,4-dimetoxi-benzenossulfonilo (2,5 g, 10,8 mmol), deixou-se a mistura reacional com agitação a 02C durante 1 hora. Outra adição de 0,2 equivalentes cada de t-butóxido de potássio e cloreto de sulfonilo não conduziu a mais avanço na reação segundo a cromatografia de camada fina. Agitou-se a mistura reacional em solução diluída de carbonato de potássio e separou-se por filtração o precipitado resultante. Aceitou-se o precipitado em acetato de etilo e lavou-se o extrato com salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de magnésio. A purificação por cromatografia (sílica gel, gradiente de 30% a 50% de acetato de etilo em heptano) e a recristalização a partir do éter dietílico resultou em 0,96 g do produto desejado. iH-RMN (De-DMSO) = 1,55 (3H), 3,6 (3H), 3,85 (3H), 6,7 (1H), 6,75 (2H) , 7,2 (1H) 7,35 (1H), 7,55 (1H), 7,6 (1H), 7,8 (1H) e 7,9 (1H) ppm. EXEMPLO 63 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (4-cloro-fenil)-carbâmico A uma solução do Exemplo 62 (100 mg, 0,21 mmol) em tolueno (20 ml) adicionou-se sucessivamente isocianato de 4-clorofenilo (32 mg, 0,208 mmol) e DMAP (5 mg) e agitou-se a 902C durante 30 minutos. Removeu-se o solvente a pressão reduzida e aceitou-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico diluído e solução de cloreto de sódio saturada, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida. A recristalização a partir de metanol resultou em 80 mg do produto desejado. íH-RMN (De-DMSO) = 1,95 (3H), 3,85 (3H), 3,9 (3H), 6,6 (1H), 6,7 (1H), 6,75 (1H), 7,05 (1H), 7,7 (1H), 7,4-7,5 (2H) , 7,6-7,75 (5H) e 9,25 (1H) ppm. EXEMPLO 64 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-1-(quinolona-8-sulfonil)-1,3-dihidro-indol-2-ona A uma solução, arrefecida em gelo, do Exemplo 28A (2,00 g, 6,90 mmol) em DMF (24 ml) , adicionou-se t-butóxido de potássio (0,81 g, 7,25 mmol) e agitou-se a mistura a 02C durante 60 minutos. Após a adição de cloreto de 8-quinolina-sulfonilo (1,65 g, 7,25 mmol), deixou-se a mistura reacional com agitação a 02C durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Agitou-se a mistura reacional em solução diluída de carbonato de potássio e separou-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. A purificação por cromatografia (sílica gel, 10% de MeOH em diclorometano) resultou em 1,8 g do produto. íH-RMN (De-DMSO) = 2,75 (3H), 6,75 (1H), 6,8 (1H), 7,05 (1H), 7,1 (1H), 7,3 (1H), 7,55 (1H), 7,7 (1H), 7,75 (1H), 7,9 (1H), 8,2 (1H), 8,45 (1H), 8,6 (1H), 8,65 (1H) e 8,85 (1H) ppm. EXEMPLO 65 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido piperidina- 1-carboxílico A) Feniléster de 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l- (quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido carbónico A uma solução do exemplo 64 (300 mg, 0, 624 mmol) em piridina (6 ml) adicionou-se gota a gota cloroformato de fenilo (0,35 ml, 2,79 mmol) enquanto se arrefecia ligeiramente. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite. Após a adição de água gelada, extratou-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica várias vezes com solução diluída de ácido cítrico e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter dietílico e separou-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com éter dietílico e secou-se. Obtiveram-se 310 mg do composto intermediário desejado. B) 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido piperidina- 1-carboxílico A uma solução do composto intermediário do passo A (200 mg, 0,33 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se piperidina (0,132 ml, 1,33 mmol) e agitou-se a solução reacional durante a noite. À mistura reacional adicionou-se solução de hidróxido de sódio 2M, que depois se extratou com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica três vezes com água e concentrou-se a pressão reduzida. A recristalização a partir de diclorometano/ éter dietílico resultou em 112 mg do produto desejado. íH-RMN (De-DMSO) = 1,2 (2H) , 2,85 (2H) , 3,3 (3H), 3,5 (2H) , 6,9 (1H), 7,05 (1H), 7,1 (1H), 7,35 (1H), 7,5 (1H), 7,6- 7.7 (2H) , 7,8 (1H), 8,1 (1H), 8,4 (1H), 8,55 (1H), 8,6 (1H) e 8.8 (1H) ppm.
Os Exemplos 66 a 76 podem ser preparados de modo análogo ao Exemplo 65. EXEMPLO 66 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piperidin-4-il-piperazina-l-carboxílico EXEMPLO 67 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4]bipiridinil-l-carboxílico EXEMPLO 68 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2,4— dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-2-il-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 69 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-2-il-piperazina-l-carboxílico EXEMPLO 70 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)—2—oxo—l— (quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-2-il-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 71 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-4-il-piperazina-l-carboxílico EXEMPLO 72 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin- 2-il-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 73 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-4-il-piperazina-l-carboxílico EXEMPLO 74 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4' ]bipiridinil-l-carboxílico EXEMPLO 75
Bismetanosulfonato de 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (De-DMSO) : = 1,35 (2H) , 1,65 (2H) , 1,8 (2H) , 2,05- 2,2 (4H) , 2,25 (2H) , 2,45 (2H) , 2,75 (2H) , 2,85 (2H) , 3,3 (3H) , 3,45 (1H), 3,55 (1H), 6,90 (1H), 7,05 (1H), 7,15 (1H), 7,35 (1H), 7,5 (1H), 7,6-7,7 (2H) , 7,8 (1H), 8,10 (1H), 8,4 (1H), 8,55 (1H), 8,65 (1H), 8,8 (1H) e 10,9 (largo) ppm. EXEMPLO 76 l-Benzenossulfonil-5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (2H) , 8,10 (2H) , 7,80 (2H) , 7,70 (2H) , 7,50 (1 H) , 7,30 (1H), 7,20 (1H), 3,60 (2H) , 3,10 (2H) , 2,75 (2H) , 2,35 (2H) , 2,15 (4H) , 1,85 (2H) , 1,70 (2H), 1,40 (4H); MS (API-ES, pos) m/z = 640 [M+H]
Os Exemplos 77 a 82 comportando uma porção amida na posição 3 do núcleo oxindole foram preparados usando os métodos de síntese delineados no Esquema de Síntese 3. EXEMPLO 77 N-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-acetamida iH-RMN (De-DMSO): =1,8 (3H), 3,55 (3H), 6,75 (1H), 7,0 (1H), 7,05 (1H), 7,2-7,35 (1H), 7,65 (1H), 7,85 (1H), 7,95 (1H), 8,4 (1H), 8,55 (1H), 8,65 (1H), 8,75 (1H) e 8,95 (1H) ppm. EXEMPLO 78 [5-Cloro-3—(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4' ]bipiridinil-4-carboxílico EXEMPLO 79 [5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4' ]bipiridinil-4-carboxílico EXEMPLO 80 (E)-N-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-3-piridin-4-il-acrilamida iH-RMN (De-DMSO): =3,85 (3H), 6,45 (1H), 6,65 (1H), 6,85 (1H), 6,9 (1H), 7,15, 7,3 (3H), 7,35 (2H) , 7,4-7,6 (2H) , 7,75 (1H), 8,1-8,3 (4H) , 8,6 (1H) e 8,75-8,85 (2H) ppm. EXEMPLO 81 (E)-N-[3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-3-piridin-4-il-acrilamida EXEMPLO 82 [5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4' ]bipiridinil-4-carboxilico !H RMN (400 MHz, DMS0-d5) 9,05 (1H), 8,20 (1H), 8,15 (2H) , 7,90 (1H), 7,70 (1H), 7,50 (1H), 7,40 (1H), 7,35 (1H), 7,00 (1 H) , 6,80 (2H) , 6,65 (2H) , 3,80 (8H), 3,50 (3H) , 2,90 (2H) , 1,75 (1H), 1,60 (1H), 1,35 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 678 [M+H]. 0 procedimento para a síntese do Exemplo 83 é representativo da síntese de exemplos que comportam uma porção ureia na posição 3 do oxindole. EXEMPLO 83 [3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4—(1— metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico A) 3-(2-Etoxi-fenil)-3-hidroxi-5-metoxi-l,3-dihidro- indol-2-ona
Adicionaram-se 40 g (1,65 mol) de microplaquetas de magnésio e 5% da quantidade total do 2-bromo-l-etoxibenzeno a 100 ml de éter dietílico e após a adição de alguns cristais de iodo aqueceu-se cuidadosamente a mistura para iniciar a reação. À mistura em refluxo adicionou-se a restante quantidade de 203 ml (1,65 mol) de 2-bromo-l-etoxi-benzeno, dissolvido em 450 ml de éter dietílico, lentamente para manter a reação. Depois adicionou-se 75 g (0,41 mol) de 5-metoxi-isatina, em suspensão em 750 ml de THF, à mistura reacional arrefecida. Após a agitação da mistura reacional durante 30 minutos à temperatura ambiente, verteu-se a mistura numa mistura de gelo/ NH4CI aquoso. Extratou-se a fase aquosa com acetato de etilo várias vezes e lavou-se a fase orgânica combinada com H2O, secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente in vacuo. B) 3-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-l,3-dihidro-indol- 2-ona
Em 50 ml de CH2CI2 dissolveu-se 5g (16,7 mmol) do composto intermediário do passo A e 2,6 g (33,4 mmol) de piridina e a 0-C dissolveu-se lentamente 3 g (25,1 mmol) de SOCI2. Agitou-se então a mistura de reação durante 30 minutos a 02C. Verteu-se a mistura reacional numa mistura de gelo/ água e separou-se a fase orgânica, lavou-se com H2O, secou-se sobre sulfato de magnésio e finalmente removeu-se o solvente in vacuo. Fez-se uma suspensão em éter do resíduo resultante. Separou-se e secou-se o resíduo sólido para produzir 3,2 g do composto intermediário, que foi usado sem mais purificação. C) 3-Amino-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-l,3-dihidro-indol- 2-ona
Fez-se uma suspensão de 3,2 g (10 mmol) do composto intermediário do passo B em 40 ml de CH2CI2. Adicionaram-se 50 ml de uma solução 2M de NH3 em etanol e agitou-se a mistura reacional durante 16 h à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura numa mistura de gelo/água e separou-se o precipitado. Dissolveu-se novamente o precipitado em acetato de etilo. Lavou-se esta fase orgânica com HC1 aquoso 2M. Alcalinizou-se a fase aquosa (pH = 8-9) e depois extratou-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente in vacuo para produzir 1,7 g do composto intermediário. D) Feniléster do ácido [3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-carbâmico
Dissolveram-se 1,8 g (6 mmol) do composto intermediário do passo C em 20 ml de piridina. A 02C, adicionaram-se-lhes 0,99 g (6,3 mmol) de cloroformato de fenilo e seguidamente agitou-se a mistura de reação durante lha 02C. Verteu-se esta mistura numa mistura de água/gelo. Ajustou-se o pH da fase aquosa até 5 e extratou-se a mistura resultante com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente in vacuo. Usou-se o sólido resultante (2g) no passo seguinte sem outra purificação. E) [3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
Dissolveram-se 1, 9 g (4,5 mmol) do composto intermediário do Passo D e 1,75 g (9,5 mmol) de 1-(1-metilpiperidina-4-il)-piperazina em 30 ml de THF seco e fez-se refluxar durante 90 minutos. Removeu-se os voláteis in vacuo. Dissolveu-se o resíduo resultante em acetato de etilo, lavou-se com H2O e secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente in vacuo. Tratou-se o resíduo com H2O e separou-se o precipitado resultante para produzir 1,5 g do composto intermediário. F) [3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico
Dissolveram-se 200 mg (0,39 mmol) do composto intermediário do passo E em 30 ml de THF. A 02C, adicionaram-se 19 mg (0,43 mmol) de NaH (55%) . Após agitação da mistura reacional durante 20 minutos, adicionaram-se 99 mg (0,43 mmol) de l-quinolina-8-sulfonilcloro. Agitou-se a mistura reacional durante 1 h. Removeu-se o solvente in vacuo. Efetuou-se a recristalização do resíduo a partir de CH3OH/H2O para obter 180 mg do Exemplo 83. 1H-RMN (CDCI3) : = 1,4-1,6 (5H), 1,7 (2H) , 1,9 (2H) , 2,15- 2,35 (4H) , 2,45 (3H), 2,9 (2H) , 3,25 (4H), 3,7 (3H), 4,15 (2H) , 6,55 (1H), 6,6 (1H), 6,75-6, 90 (3H) , 7,05-7,2 (2H) , 7,40 (1H), 7,65 (1H), 7,9 (1H), 8,0 (1H), 8,15 (1H) e 8,85 (1H) ppm.
Os exemplos que se seguem, que comportam uma porção carbamato ou ureia na posição 3 do núcleo oxindole, podem ser sintetizados de modo análogo ao Exemplo 65 ou ao Exemplo 83, respetivamente. 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-éster do ácido 4-metil- piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 100 iH-RMN (De-DMSO) : = 2,0-2,2 (5H), 2,75 (2H) , 2,9 (2H) , 3.3 (3H), 3,45 (1H), 3,65 (1H), 6,90 (1H), 7,05 (1H), 7,15 (1H), 7,35 (1H), 7,5 (1H), 7,6-7,75 (2H) , 7,8 (1H), 8,1 (1H), 8.4 (1H), 8,55 (1H), 8,65 (1H) e 8,8 (1H) ppm. EXEMPLO 101 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-éster do ácido dimetil-carbâmico iH-RMN (De-DMSO): = 2,45 (3H), 2,95 (3H), 3,3 (3H), 6,90 (1H), 7,05 (1H), 7,15 (1H), 7,35 (1H), 7,5 (1H), 7,65 (1H), 7,75 (1H), 7,8 (1H), 8,1 (1H), 8,4 (1H), 8,55 (1H), 8,65 (1H) e 8,8 (1H) ppm. EXEMPLO 102
Cloridrato de 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-éster do ácido [1,4' ]Bipiperidinil-1' -carboxilico 1H-RMN (De-DMSO): = 1,2-1,4 (4H), 1,6-1,85 (6H), 1,95 (1H), 2,1 (1H), 2,6 (1H), 2,8-3,0 (3H), 3,25 (3H), 3,3 (1H), 3.4 (1H), 4,2 (1H), 6,90 (1H) , 7,05 (1H), 7,15 (1H), 7,35 (1H), 7.5 (1H), 7,6-7,75 (2H) , 7,8 (1H), 8,15 (1H), 8,4 (1H), 8,55 (2H) , 8,6 (1H), 8,8 (1H) e 9,9 (largo) ppm. EXEMPLO 103 l-Benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-éster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (2H) , 8,10 (2H) , 7,80 (2H) , 7,70 (2H) , 7,50 (1H), 7,27 (1H), 7,20 (1H), 4,20 (1H), 3,55 (1H), 3,05 (1H), 2,65 (1H), 2,40 (8H), 2,15 (3H), 1,80 (1H), 1,65 (1H), 1,40 (1H), 1,10 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 640 [M+H] EXEMPLO 104
Triscloridrato de 5-cloro-l-(2,4-dimetoxi- benzenossulfonil)-2-oxo-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-lH-indol- 3- il-éster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico iH-RMN (De-DMSO) : =2,1 (2H) , 2,3 (2H) , 2,7 (3H), 2,8- 3.9 (18H), 4,4 (1H), 6,7 (2H) , 7,35 (2H) , 7,5 (1H), 7,7-8,0 (4H), 8,3 (1H), e 11,5 (largo, N+H) e 11,8 (largo, N+H) ppm. EXEMPLO 105 5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-éster do ácido 4- (l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,15 (1H), 7,90 (1 H) , 7,80 (1H), 7,50 (1H), 7,25 (1H), 7,15 (1 H) , 6,70 (2H) , 3.85 (3H), 3,60 (7H), 3,50 (1H), 3,10 (2H) , 2,80 (2H) , 2,30 (2H) , 2,15 (4H) , 1,80 (2H) , 1,65 (2H) , 1,35 (4H); MS (API-ES, pos) m/z = 700 [M+H]. EXEMPLO 106 1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-éster do ácido 4—(l— metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,10 (1H), 7,90 (1H), 7,75 (1H), 7,40 (1H), 7,15 (1H), 7,10 (2H) , 6,70 (2H) , 3.85 (3H), 3,40-3,70 (8H), 3,10 (2H) , 2,80 (2H) , 2,40 (3H), 2.10 (3H), 1,80 (2H) , 1,65 (2H) , 1,35 (4H); MS (API-ES, pos) m/z = 666 [M+H] EXEMPLO 107 1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-éster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8,20-8, 06 (2H, m) , 7,92 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,13 (1H, d), 6,94 (1H, t), 6,76 (1H, s), 6,54 (1H, d), 6,43 (1H, s), 4,21 (1H, d) , 3,85 (6H, d) , 3,77 (1H, m) , 3,63 (3H, s) , 2,92 (1H, t), 2,71-2,18 (16H, incl., 2,29 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,64 (4H, s largo); MS (API-ES, pos) m/z = 680 [M+H]. EXEMPLO 108 5-Ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-ester do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (2H) , 7,90 (3H), 7,75 (1H), 7,17 (1H), 6,70 (2H) , 3,85 (3H) , 3,60 (4H) , 3,55 (3H) , 3,50 (1 H) , 3,10 (2H) , 2,75 (2H) , 2,30 (2H) , 2,15 (4H), 1,80 (2H) , 1,65 (2H) , 1,20-1,50 (4H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 691 [M+H]. EXEMPLO 109 1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8,10 (2H, m) , 7,92 (1H, d) , 7,79 (1H, d) , 7,14 (1H, d) , 6,94 (1H, m) , 6,76 (1H, s), 6,54 (1H, d) , 6,41 (1H, s) , 3,84 (6H, d) , 3,63 (3H, s), 3,58 (2H, s largo), 3,17 (2H, s largo), 2,92 (2H, d), 2,53 (2H, s largo), 2,40 (2H, s largo), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,94 (2H, t), 1,85-1,47 (8 H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 680 [M+H]. EXEMPLO 110
Triscloridrato de 1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-5-metoxi-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico 1H-RMN (De-DMSO) : = 2,1 (2H) , 2,3 (2H) , 2,7 (6H), 3,0 (2H) , 3,15 (1H), 3,3-4,0 (18H), 4,3 (1H), 6,6 (1H), 6,7 (1H), 6,9 (1H), 7,15 (1H), 7,3 (1H), 7,4 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H), 8,6 (1H) , 10,6 (largo, N+H) e 11,6 (largo, N+H) ppm. EXEMPLO 111
Diacetato de 5-cloro-l-(2-fluoro-benzenossulfonil)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 658 [M+H]. EXEMPLO 112
Diacetato de 5-cloro-l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 658 [M+H]. EXEMPLO 113
Diacetato de 5-cloro-l-(4-ciano-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 665 [M+H]. EXEMPLO 114
Diacetato de 5-cloro-l-(3-metoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 670 [M+H]. EXEMPLO 115
Diacetato de 5-cloro-l-(4-metoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 670 [M+H].
Diacetato de 5-cloro-l-(2-clorobenzenossulfonil)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 116 MS (ESI, pos) m/z = 674 [M+H]. EXEMPLO 117
Diacetato de 5-cloro-l-(3-clorobenzenossulfonil)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 674 [M+H]. EXEMPLO 118
Diacetato de 5-cloro-l-(4-clorobenzenossulfonil)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 674 [M+H]. EXEMPLO 119
Diacetato de 5-cloro-l-(2,4-difluorobenzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 677 [M+H]. EXEMPLO 120
Diacetato de 5-cloro-l-(4-isopropilbenzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 682 [M+H].
Diacetato de 5-cloro-l-(3,4-dimetoxibenzenossulfonil)-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 121 MS (ESI, pos) m/z = 700 [M+H]. EXEMPLO 122
Diacetato de 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(4-trifluorometilbenzenossulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 708 [M+H]. EXEMPLO 123
Diacetato de 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(4-trifluorometoxibenzenossulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 724 [M+H]. EXEMPLO 124 3-Benzofuran-7-il-5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzeno-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido dimetilcarbâmico EXEMPLO 125 [3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-l-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls) : = 1,3 (3H), 1,6-1,8 (2H) , 1,8-2,0 (4H), 2,2-2,6 (8 H) , 3,1 (2H) , 3,2-3,4 (4H) , 3,75 (6H), 4,2 (2H) , 6,7-7,0 (7H) , 7,2 (1H), 7,5 (1H), e 7,8 (1H) ppm.
Dicloridrato de 5-metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l- (tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 126 iH-RMN (De-DMSO) : =2,1 (2H) , 2,3 (2H) , 2,7 (3H), 2,8- 3,8 (18H), 4,3 (1H), 6,7 (1H), 6,95 (2H) , 7,05 (1H), 7,25 (1H), 7,35 (1H), 7,65 (1H), 7,95 (1H) , 8,15 (1H), 10,8 (largo, N+H) e 11,8(largo, N+H) ppm. EXEMPLO 127
Dicloridrato de 3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico +H-RMN (De-DMSO): =2,0 (2H) , 2,15 (3H), 2,3 (2H) , 2,7 (3H), 2,9-3,8 (15H) , 4,3 (1H), 6,85 (1H), 6,90 (1H), 7,1 (1H), 7,2 (1H), 7,35 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (2H) , 8,2 (2H) , 10,6 (largo, N+H) , e 11,7 (largo, N+H) ppm. EXEMPLO 128
Dicloridrato de 3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l- (piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico 1H-RMN (De-DMSO): = 1,4 (1H), 1,6 (1H), 2,0 (1H), 2,2 (3H), 2,65 (2H) , 2,8 (3H), 3,0 (2H) , 3,2-3,8 (12H), 4,3 (1H), 6,85 (1H), 6,9 (1H), 7,1 (1H) , 7,15 (1H), 7,35 (1H), 7,7 (1H), 7,75 (1H), 8,2 (2H), e 8,8 (1H) ppm. EXEMPLO 129
Dicloridrato de 3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l- (tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico +H-RMN (De-DMSO): = 2,1 (2H) , 2,2 (3H), 2,3 (2H) , 2,7 (3H), 2,9-3,8 (15H) , 4,3 (1H), 6,9 (2H) , 7,1 (1H), 7,2 (1H), 7,25 (1H), 7,35 (1H) , 7,6 (1H), 7,8 (1H), 7,95 (1H), 8,1 (1H), 10,6 (largo, N+H) e 11,8 (largo, N+H) ppm.
Dicloridrato de 3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l- (tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico EXEMPLO 130 iH-RMN (De-DMSO) : = 1,4 (1H), 1,65 (1H), 2,0 (1H), 2,2 (3H), 2,7 (2H) , 2,8 (3H), 3,0 (2H) , 3,2-3,8 (12H), 4,35 (1H), 6,85 (2H) , 6,0 (1H), 7,1 (1H) , 7,15 (1H), 7,25 (1H), 7,35 (1H), 7.6 (1H), 7,8 (1H), 8,0 (1H) e 8,1 (1H) ppm. EXEMPLO 131
Dicloridrato de 5-metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (De-DMSO): = 2,0 (2H) , 2,2-2,4 (8H), 2,7 (3H), 2,9-3,8 (12H), 4,3 (1H), 6,8 (1H), 7,1-7,2 (2H) , 7,2-7,4 (4H) , 7.7 (1H), 7,85 (1H), 8,1 (1H), 10,6 (largo, N+H) e 11,8 (largo, N+H) ppm. EXEMPLO 132
Dicloridrato de 5-metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico 1H-RMN (De-DMSO): = 1,5 (1H), 2,1 (1H), 2,25-2,4 (6H), 2.7 (2H) , 2,8 (3H), 3,0 (2H) , 3,2-3,9 (10H), 4,25 (1H), 6,75 (1H), 7,0-7,2 (2H) , 7,2-7,4 (4H), 7,7 (1H), 7,8 (1H) e 8,1 (1H) ppm. EXEMPLO 133
Dicloridrato de [3-(2-metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico !H-RMN (De-DMSO): = 2,1 (2H) , 2,2 (3H), 2,3 (3H), 2,7 (3H), 2,8-3,7 (14H), 3,9 (1H), 4,1 (1H), 6,9-7,1 (4H), 7,25 (1H), 7,3 (1H), 7,5 (1H), 7,85 (1H), 7,9 (1H), 8,1 (1H), 10,6 (largo N+H) e 11,4 (largo, N+H) ppm.
Dicloridrato de 5-ciano-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-3- o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil- piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 134 iH-RMN (De-DMSO) : = 1,9-2,1 (2H) , 2,25 (2H) , 2,4 (3H), 2,7 (3H), 2,8-3,8 (14H), 6,7 (1H), 7,15 (1H), 7,2-7,35 (2H) , 7,75 (1H), 7,9 (1H), 8,05 (2H) , 8,15 (2H) , 8,6 (1H), 10,3 (largo, N+H) e 11,3 (largo, N+H) ppm. EXEMPLO 135
Dicloridrato de 5-ciano-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (De-DMSO): =2,1 (2H) , 2,3 (2H) , 2,4 (3H), 2,7 (3H), 2,8-3,2 (6H), 3,25-3,8 (7H), 4,1-4,4 (1H), 6,75 (1H), 7,15 (1H), 7,2-7,4 (3H), 7,9 (1H), 8,0 (2H) , 8,05 (1H) , 8,2 (1H), 10,8 (largo, N+H) e 11,9 (largo, N+H) ppm. EXEMPLO 136 5-Fluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,15 (1H), 8,00 (1H), 7,80 (1H), 7,75 (1H), 7,40 (1H), 7,25 (2H) , 7,15 (1H), 7,05 (1H), 6,95 (1H), 3,60 (2H) , 3,10 (2H) , 2,80 (2H) , 2,45 (2H) , 2,35 (2H) , 2,15 (4H) , 1,90 (2H) , 1,70 (2H) , 1,40 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 629 [M+H]. EXEMPLO 137
Dicloridrato de 5-metoxi-l-(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-oxo-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico 1H-RMN (De-DMSO): = 2,1 (2H) , 2,25-2,4 (5H), 2,7 (3H), 2,9-3,1 (4H) , 3,2 (1H), 3,3-4,0 (13H), 4,3 (1H), 6,7 (1H), 6,8 (1H), 7,1 (2H) , 7,2-7,3 (2H) , 7,7 (2H) , 8,1 (1H), 10,6 (largo, N+H) e 11,6 (largo, N+H) ppm. EXEMPLO 138
Dicloridrato de 5-metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l- (piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico iH-RMN (D20) : = 1, 95 (2H) , 2,4 (2H) , 2,85 (3H), 3,1 (2H) , 3.2- 3,8 (16H), 4,0 (1H), 6,7 (1H), 6,9 (1H), 7,0 (1H), 7,1 (1H), 7,4 (1H), 7,7-7,9 (3H), 8,2 (1H), 8,3 (1H), e 8,7 (1H) ppm. EXEMPLO 139 3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin- 4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls) : = 1,25 (3H), 1,55 (2H) , 1,7 (2H) , 1,9 (2H) , 2,2-2,35 (4H), 2,4 (2H) , 2,4-2,6 (2H) , 2,9 (2H) , 3,05 (2H) , 3,6 (2H), 3,7 (3H), 3,75 (1H), 3,95 (1H), 6,55 (1H), 6,75 (1H), 6,8 (1H), 7,0 (1H), 7,05 (1H), 7,25 (1H), 7,6 (1H), 7.7 (1H), 7,8 (1H) e 7,9 (1H) ppm. EXEMPLO 140 3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin- 4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 141 3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-l-(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls): = 1,2 (3H), 1,4-1,7 (4H), 1,75 (2H) , 1,9 (2H) , 2,2-2,5 (7H) , 2,6 (2H) , 2,9 (2H) , 3,1 (1H), 3,25 (1H), 3,6 (2H) , 3,7 (3H), 3,75 (1H), 4,0 (1H) , 6,5 (1H) , 6,75 (1H), 6.8 (1H), 7,0 (1H), 7,25 (1H), 7,45 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H) e 7,9 (1H) ppm. EXEMPLO 142 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin- 4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls) : = 1,25 (3H), 1,45-1,6 (2H) , 1,75 (2H) , 1,9 (2H) , 2,2-2,3 (4H), 2,4 (2H) , 2,4-2,65 (2H) , 2,9 (2H) , 2,95-3,15 (2H) , 3,6 (2H) , 3,8 (1H), 4,0 (1H), 6,8 (1H) , 6,95 (1H), 7,0 (1H), 7,1 (1H), 7,25-7,35 (2H) , 7,65 (1H), 7,7 (1H), 7,85 (1H) e 7,9 (1H) ppm. EXEMPLO 143 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4—(1— metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls): = 1,25 (3H), 1,55 (2H) , 1,75 (2H) , 1,9 (2H) , 2,2-2,3 (4H) , 2,3-2,7 (4H) , 2,9 (2H) , 3,1 (2H) , 3,6 (2H) , 3,75 (3H), 3,8 (1H), 4,0 (1H), 6,75 (2H) , 6,95 (1H), 7,0 (1H), 7,3 (2H) , 7,5 (1H), 7,7 (1H) e 7,9 (1H) ppm. EXEMPLO 144 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls): = 1,25 (3H), 1,5-1,65 (2H) , 1,7 (2H) , 1,9 (2H), 2,2-2,35 (6H), 2,4-2,7 (2H), 2,9 (3H), 3,0 (1H), 3,45- 3,6 (2H) , 3,8 (1H), 4,0 (1H), 6,75 (2H) , 6,9 (1H), 7,0 (1H), 7,2-7,4 (3H), 7,5 (1H), 7,65 (1H), 7,9 (1H), 8,05 (1H), 8,25 (1H) e 8,7 (1H) ppm. EXEMPLO 145 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico 1H-RMN (CDCls): = 1,3 (3H), 1,5-1,65 (2H) , 1,7 (2H) , 1,9 (2H) , 2,2-2,4 (9H), 2,4-2,6 (2H) , 2,8-3,0 (3H), 3,05 (1H), 3,6 (2H) , 3,8 (1H), 4,0 (1H), 6,75 (1H), 6,9 (1H), 7,0 (1H), 7,2- 7.4 (2 Η) , 7,65 (2Η) , 7,65 (1Η), 8,0 (1Η), 8,15 (1Η) e 8,5 (1Η) ppm. EXEMPLO 146 [3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico iH-RMN (CDCls) : = 1,4-1,6 (5H), 1,75 (2H) , 1,9 (2H) , 2,15-2,35 (4H) , 2,4-2,5 (4H), 2,9 (2H) , 3,1-3,4 (4H), 3,7 (3H), 4.1- 4,3 (2H) , 6,75-6, 95 (6H), 7,05 (1H), 7,25 (1H), 7,6 (1H), 7,75 (1H) e 7,9 (1H) ppm. EXEMPLO 147 [5-Cloro-3—(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)— 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls) : = 1,4-1,65 (5H) , 1,75 (2H) , 1,9 (2H) , 2.2- 2,35 (4H) , 2,8-3,1 (4H), 2,9 (2H), 3,15-3,3 (4H), 4,1-4,3 (2H) , 6,6 (1H), 6,8-7,0 (2H) , 7,0 (1H), 7,1 (1H), 7,2-7,35 (3H), 7,6 (1H), 7,8 (1H) e 7,95 (1H) ppm. EXEMPLO 148
Dicloridrato de [5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (De-DMSO) : = 1,2 (3H), 1,9-2,1 (2H) , 2,3 (2H), 2,7 (3H), 2,75-3,6 (13H), 3,8-4,0 (2H) , 6,95 (2H) , 7,2 (1H), 7,25- 7.4 (2H) , 7,5 (1H), 7,75 (2H) , 7,9 (1H), 8,15 (2H) , 8,8 (1H), 10.4 (largo, N+H) e 11,1 (largo, N+H) ppm. EXEMPLO 149 [5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls): = 1,4-1,65 (5H) , 1,75 (2H) , 1,95 (2H) , 2,2-2,35 (4H) , 2,4-2,55 (4H), 2,9 (2H) , 3,15-3,3 (4H), 4,1-4,3 (2 Η) , 6,7 (1Η), 6,8-6,95 (2Η) , 7,0 (1Η), 7,2-7,35 (4Η), 7,55 (1Η) , 7,75 (1Η) e 8,35 (1Η) ppm. EXEMPLO 150 [5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico iH-RMN (CDCls) : = 1,4-1,8 (7H), 1,9 (2H) , 2,2-2,35 (4H) , 2,4-2,55 (7H) , 2,9 (2H) , 3,15-3,35 (4H), 4,1-4,3 (2H) , 6,8 (1H), 6, 85-6, 95 (2H) , 7,0 (1H), 7,2-7,35 (3H), 7,65 (1H), 7,9 (1H), 8,15 (1H) e 8,50 (1H) ppm. EXEMPLO 151 3-(2-Etoxi—fenil)—5—fluoro—2—oxo—1—(tiofeno-2-sulfonil)— 2.3- dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin- 4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls) : = 1,25 (3H) , 1,6 (2H) , 1,75 (2H) , 2,0 (2H) , 2,3 (4H) , 2,35 (2H) , 2,5 (1H), 2,6 (1H), 2,95 (2H) , 3,0- 3,15 (2H) , 3,55 (2H) , 3,75 (1H), 4,0 (1H), 6,7 (1H), 6,75 (1H), 6,95-7,15 (2H) , 7,2-7,4 (2H) , 7,6 (1H), 7,7 (1H), 7,85 (1H) e 7,9 (1H) ppm. EXEMPLO 152 3-(2-Etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls): = 1,25 (3H), 1,6-1,9 (6H), 2,05 (2H) , 2.3- 2,6 (9H), 2,9-3,2 (4H), 3,55 (2H) , 3,8 (1H), 4,05 (1H), 6,65 (1H), 6,75 (1H), 6,95-7,1 (2H) , 7,25 (1H), 7,65 (1H), 8,0 (1H), 8,15 (1H) e 8,50(1H) ppm. 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (2-dietil- amino-etil)-metil-carbâmico EXEMPLO 153 iH-RMN (CDC13) : = 0,85 (3H), 1,0 (3H), 2,1 (1H), 2,3 (2H) , 2,5-2,7 (3H), 2,75 (1H), 2,45 e 3,0 (3H), 3,35 (1H), 3,65 e 3,7 (3H) , 6,80 (1H), 6,95 (1H), 7,0 (1H), 7,3 (2H) , 7,4 (1H), 7,6-7,8 (2H) , 8,05 (1H), 8,15 (2H) e 8,75-8,9 (2H) ppm. EXEMPLO 154 3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCI3) : = 1,25 (3H), 1,40-1,8 (6H), 1,90 (2H) , 2.10- 2,40 (4H) , 2,45 (2H) , 2,80 (2H) , 2,9 (2H) , 3,5 (2H) , 3,70 (3H), 3,8 (1H), 4,1 (1H), 6,55 (1H), 6,80 (1H), 6,85-7,0 (2H) , 7,25 (1H), 7,40 (1H), 7,60 (2H) , 8,00 (1H), 8,05-8,2 (2H) e 8,75-8,9 (2H) ppm. EXEMPLO 155 5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil) - 2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin- 4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCI3) : = 1,25 (3H), 1,40-1,8 (6H), 1,90 (2H) , 2.10- 2,40 (4H) , 2,45 (2H) , 2,70 (2H) , 2,9 (2H) , 3,5 (2H) , 3,8 (1H), 4,05 (1H), 6,80 (1H), 6,85-7,0 (2H) , 7,25 (1H), 7,3-7,5 (2H) , 7,5-7,7 (2H) , 8,05 (1H), 8,15 (1H), 8,25 (1H) e 8,75 (2H) ppm. EXEMPLO 156 [5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico 1H-RMN (CDCI3) : =1,5 (3H), 1,6 (2H) , 1,75 (2H) , 1,95 (2H) , 2,2-2,35 (4H), 2,45 (4H), 2,9 (2H) , 3,2 (4H), 4,2 (2H) , 6,55 (1H), 6,6 (1H), 6,90 (2H) , 7,15 (1H), 7,30 (2H) , 7,45 (1H), 7,65 (1H), 8,05 (2H) , 8,20 (1H), 8,75 (1H) e 8,80 (1H) ppm. EXEMPLO 157 3- (2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico iH-RMN (CDCls) : = 1,25 (3H) , 1,4-1,9 (6H), 2,0-2,6 (8H), 2,7 (2H) , 3,05 (2H) , 3,50 (2H) , 3,8 (1H), 4,05 (1H), 6,65 (1H), 6,75 (1H), 6,95 (1H), 7,1 (1H), 7,30 (1H), 7,40 (1H), 7,60 (1H), 7,65 (1H), 8,05 (1H), 8,15 (1H), 8,25 (1H) e 8,75 (2H) ppm. EXEMPLO 158 5-Ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin- 4-il)-piperazina-l-carboxilico 1H-RMN (CDC13) : = 1,25 (3H), 1,40-1,75 (5H), 1,90 (2H) , 2,10-2,30 (5H) , 2,45 (2H) , 2,60 (2H) , 2,9 (2H) , 3,45 (2H) , 3,70 (1H), 4,05 (1H), 6,75 (1H), 6,95 (1H), 7,20 (1H), 7,30 (1H), 7,40 (1H), 7, 60-7, 80 (3H), 8,05 (1H), 8,15 (1H), 8,50 (1H), 8,70 (1H) e 8,75 (1H) ppm. EXEMPLO 159 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (3H), 8,00 (1H), 7,75 (1H), 7,50 (1H), 7,30 (2H) , 7,20 (1H), 3,60 (2H) , 3,35 (3H), 3,10 (2H) , 2,75 (2H) , 2,35 (2H) , 2,10 (4H), 1,80 (2H) , 1,65 (2H), 1,35 (4H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 646 [M+H]. 5-Metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(piridina-2- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil- piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 160 iH-RMN (400 MHz, CDC13) (ppm) : 8,73 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,11 (1H, m) , 8, 00-7, 84 (3H, m) , 7,56-7,45 (1 H, m) , 6,94 (1H, t), 6,86 (1H, d), 6,52 (1H, s), 3,73 (1H, d), 3,70 (3H, s) , 3,56 (2H, s largo), 3,14 (2H, q largo), 2,94 (2H, d largo), 2.65- 1,47 (13H, m largo); MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]. EXEMPLO 161 5-Metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 8,74 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,11 (1H, m) , 8, 00-7, 86 (3H, m) , 7,56-7,50 (1H, m) , 6,94 (1H, t) , 6,86 (1H, d), 6,52 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,56 (2H, s largo), 3,13 (2H, q largo), 2,91 (2H, d largo), 2.65- 1,39 (13H, m largo); MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H]. EXEMPLO 162 5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (3H), 8,05 (1H), 7,95 (2H) , 7,75 (1H), 7,30 (1H), 7,20 (1H), 3,60 (2H) , 3,10 (2H) , 2,80 (2H) , 2,35 (2H) , 2,15 (4H), 2,00 (1H), 1,85 (2H) 1,65 (2H) , 1,35 (3H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 637 [M+H].
Diacetato de 5-cloro-l-(4,5-diclorotiofeno-2-sulfonil)-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 163 MS (ESI, pos) m/z = 716 [M+H]. EXEMPLO 164
Diacetato de 5-cloro-l-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 680 [M+H]. EXEMPLO 165
Diacetato de 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 646 [M+H]. EXEMPLO 166
Diacetato de 5-cloro-l-(1,2-dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 658 [M+H]. EXEMPLO 167
Diacetato de 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(4-metil-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 660 [M+H]. EXEMPLO 168
Diacetato de 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 660 [M+H]. EXEMPLO 169
Diacetato de 5-cloro-l-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)- 3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico MS (ESI, pos) m/z = 674 [M+H] EXEMPLO 170
Diacetato de 1-(benzo[b]tiofeno-3-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z= 696 [M+H]. EXEMPLO 171
Diacetato de 5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4- (l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 646 [M+H]. EXEMPLO 172
Diacetato de 1-(benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 696 [M+H].
Dicloridrato de 5-cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-l- (quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico EXEMPLO 173 iH-RMN (De-DMSO) : = 1,4-1,6 (3H), 1,8-2,1 (3H), 2,8-3,6 (15H) , 3,7 (1H), 4,1 (1H), 6,6 (1H), 6,95 (1H), 7,2-7,4 (3H), 7,55 (2H), 7,95 (1H), 8,0-8,2 (2H) e 8,5 (1H) ppm. EXEMPLO 174 5-Cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico iH-RMN (CDCls) : = 1,4 (2H) , 1,65 (2H) , 1,8-2,0 (5H), 2,05-2,15 (4H) , 2,35 (2H) , 2,45 (2H) , 2,8 (2H) , 3,05 (2H) , 3,4 (2H) , 6,8 (1H), 7,3 (1H), 7,4 (1H), 7,55 (1H), 7,65 (1H), 7,8 (1H), 8,0 (1H), 8,4 (1H), 8,5 (2H) e 8,6 (1H) ppm. EXEMPLO 175 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido benzil-metilcarbâmico EXEMPLO 176 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-benzil-piperazina-l-carboxílico EXEMPLO 177 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil- tiofen-2-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido piridin-4-il-metilcarbâmico EXEMPLO 178 EXEMPLO 179 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido benzilcarbâmico EXEMPLO 180 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido piridin-4-il-metilcarbâmico EXEMPLO 181 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (3-imidazol-l-il-propil)carbâmico EXEMPLO 182 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (3-morfolin-4-il-propil)carbâmico EXEMPLO 183 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-benzoilamino-piperidina-l-carboxílico EXEMPLO 184 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 3-fenil-piperidina-l-carboxílico 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 1,3-di- hidro-isoindole-2-carboxílico EXEMPLO 185 EXEMPLO 186 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-fenil-piperidina-l-carboxílico EXEMPLO 187
Cloridrato de 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (2-dietilamino-etil)-carbâmico EXEMPLO 188 5-Cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (2-dimetil-amino-etil)-carbâmico EXEMPLO 189 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico EXEMPLO 190 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido dimetilcarbâmico EXEMPLO 191 5-Cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (2-piridin-4-il-etil)-carbâmico 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 6-metoxi- 3,4-dihidro-lH—isoquinolina-2-carboxilico EXEMPLO 192 EXEMPLO 193 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (4-ciano-tiazol-2-ilmetil)-carbâmico EXEMPLO 194 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido dimetilcarbâmico EXEMPLO 195 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-isopropil-piperazina-l-carboxílico EXEMPLO 196 l-Benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (5-dimetilamino-pentil)carbâmico EXEMPLO 197 l-Benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 198 l-Benzenossulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(2-imidazol-l-il-etil)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 199
Dicloridrato de 3-benzofuran-7-il-5-cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenossulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico EXEMPLO 200
Dicloridrato de 2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil- 2.3- dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 201
Dicloridrato de 2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil- 2.3- dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin- l-il) -piperidina-l-carboxilico EXEMPLO 202
Dicloridrato de 1-(2,4-dimetil-tiazole-5-sulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3—o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 203
Dicloridrato de 1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-isopropoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 204
Dicloridrato de 3-(2-isopropoxi-fenil)-5-metoxi-l-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 205
Dicloridrato de 1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2- etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 206
Dicloridrato de 1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-5- metoxi-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 207
Dicloridrato de 5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-1- (tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 208 3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(l-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 209 1-(1,2-dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil) -5-f luoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 210 1-(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 211 1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico 3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-1-(3-metoxi-tiofeno-2- sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l- metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico EXEMPLO 212 EXEMPLO 213
Dicloridrato de 1-(2,4-dimetil-tiazole-5-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 214 [1-(3,5-dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 215 [1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 216 [1-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 217 5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 218
Dicloridrato de [5-ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]amida do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico A menos que se expresse algo em contrário, os exemplos que se seguem que comportam aminas na posição 3 do núcleo oxindole podem ser sintetizados em conformidade com o Esquema de Síntese 1 de modo análogo aos Exemplos 1 a 6.
Os derivados amida dos aminoácidos foram adquiridos a fornecedores comerciais ou foram sintetizados em conformidade com métodos padrão, por exemplo em conformidade com os procedimentos que se seguem.
Cloridrato de (S)-N,N-Dimetil-2-metilamino-propionamida A uma solução de (S)-Boc-N-Me-Ala-OH (9,8 mmol, 2,00 g, de Bachem) em DMF (10 ml) adicionou-se 1-hidroxi-lH-benzotriazole (10,8 mmol, 1,46 g) e EDC1 (10,8 mmol, 2,08 g). Agitou-se a mistura reacional durante 10 minutos antes da adição de uma solução 2M de dimetilamina em THF (11,8 mmol, 5,9 ml). Após agitação durante 18 h à temperatura ambiente, adicionou-se água e extratou-se a mistura várias vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com ácido clorídrico aquoso IN, solução aquosa de bicarbonato de sódio e água. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, removeram-se os solventes in vacuo. Rendimento: 1,86 g de um óleo incolor (82%). Dissolveu-se em MeOH (19 ml) o produto de acoplamento protegido com BOC e tratou-se com uma solução 4N de HC1 em dioxano (32,3 mmol, 8,1 ml) . Após agitação durante 18 h à temperatura ambiente, evaporou-se aa mistura reacional até à secura para deixar 1,41 g de um sólido branco (rendimento quantitativo).
Preparou-se de modo análogo:
Cloridrato de dimetilamida do ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico;
Cloridrato de metilamida do ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico,
Cloridrato de dimetilamida do ácido (S)-piperidina-2-carboxílico;
Cloridrato de dimetilamida do ácido (S)-azetidina-2-carboxílico;
Cloridrato de dimetilamida do ácido (S)-2,5-dihidro-lH- pirrole-2-carboxilico;
Cloridrato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico;
Cloridrato de dimetilamida do ácido (2S,4S)-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxilico;
Cloridrato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi- piperidina-2-carboxilico;
Cloridrato de N,N-Dimetil-2-metilamino-acetamida;
Cloridrato de 2-amino-N,N-dimetil-acetamida;
Cloridrato de dimetilamida do ácido pirrolidina-3-carboxilico;
Cloridrato de (S)-2-amino-N,N-dimetil-propionamida;
Cloridrato de (S)-2-amino-N,N-dimetil-butiramida. EXEMPLO 220 (S)-2-{[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -197; !H RMN (400 MHz, DMSO-cb) 8,10 (1H), 7,95 (2H) , 7,85 (1H), 7,50 (1H), 7,15 (1H), 6,90 (1H), 6,75 (2H) , 4,00 (1H), 3,85 (3H), 3,75 (3H), 3,25 (3H) , 2,75 (3H), 2,35 (3H), 0,90 (3H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 603 [M+H]. EXEMPLO 221 (S)-2-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-N,N-dimetil-propionamida, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -152; 2H RMN (400 MHz, DMSO-d&) 8,20 (1H), 8,10 (1H), 7,95 (1H), 7,85 (1H), 7,50 (1H), 7,10 (1H), 7,00 (1H), 6,80 (1H), 6,75 (1H), 3,90 (3H) , 3,80 (3H) , 3,40 (2H) , 3,25 (3H) , 2,75 (3H), 2,65 (3H), 0,90 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 589 [M+H]. EXEMPLO 222
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro iH-RMN (De-DMSO) : = 1,65 (1H), 1,9 (3H), 2,0 (1H), 2,45 (3H), 2,6 (3H), 2,65 (1H), 3,3 (1H), 3,5 (3H) , 3,9 (3H), 4,3 (1H), 4,7 (1H), 5,6 (1H), 6,7 (1H), 6,75 (1H), 7,1 (1H), 7,25 (1H), 7,45 (1H), 7,55 (1H), 7,75 (1H), 7,95 (1H) e 8,15 (1H) ppm. EXEMPLO 223
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[l-benzenosulfonil-5- cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,45 (1H), 8,25 (2H) , 8,10 (1H), 7,70-7, 90 (4H), 7,45 (1H), 7,10 (1H), 7,05 (1H), 5,00 (1H), 4,45 (1H), 4,27 (1H), 3,25 (1H), 2,95 (3H), 2,70 (1H), 2,40 (3H), 2,05 (1H), 1,70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 571 [M+H]. EXEMPLO 224
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-3-(2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-il)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro
Aqueceu-se, durante a noite, a 402C, uma solução de Exemplo 5 (0,16 mmol, 100 mg) e iodeto de sódio (0,32 mmol, 109 mg) em ácido acético (1 ml). Diluiu-se a mistura de reação com acetato de etilo e lavou-se com solução aquosa de ditionato de sódio, água e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (gradiente de 4% a 12% de MeOH em diclorometano) produziu 59 mg (60%) de um sólido branco cristalino. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 11,55 (1H), 7,90 (2H) , 7,70 (1H), 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,00 (1 H) , 6,70 (1H), 6,65 (1H), 6.70 (1H), 4,90 (1H), 4,60 (1H), 4,30 (1H), 3,85 (3H), 3,55 (3H), 2,90 (1H), 2,60 (3H), 2,55 (3H), 2,25 (1H), 1,60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 617 [M+H]. EXEMPLO 225
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -285; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,10 (1H), 8,00 (1H), 7,80 (1H), 7,37 (1H), 6,90-7,15 (3H), 6,77 (1H), 6,70 (1H), 4,90 (1H), 4,55 (1H), 4,45 (1H), 3,85 (3H), 3,70 (3H), 3,40 (3H), 2,85 (1H), 2,60 (3H) , 2,35 (3H), 2,15 (1H), 1,30- 1.70 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 597 [M+H]. EXEMPLO 226
Dimetilamida do ácido (S)-1-[1-(2,4-dimetoxi- benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -210; !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,10 (2H) , 7,95 (1H), 7,80 (1H), 7,40 (1H), 7,15 (1H), 7,00 (2H) , 6,77 (2H) , 4,50 (1H), 3,87 (3H), 3,65 (3H), 3,50 (3H) , 2,70 (3H), 2,40 (3H), 2,20 (1H), 1,75 (1H), 1,40 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 581 [M+H]. EXEMPLO 227
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -242; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,10 (2H) , 7,95 (1H), 7,80 (1H), 7,50 (1H), 7,05 (2H) , 6,80 (2H) , 4,50 (1H), 3,87 (3H) , 3,70 (3H), 3,50 (3H), 2,75 (1H), 2,70 (3H), 2,45 (3H), 2,20 (1H), 1,75 (1H), 1,40 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 615 [M+H]. EXEMPLO 228
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil- 2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -200; 2H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,15 (1H, s largo), 8,07 (1H, m) , 7,97 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,01 (1H, t), 6, 86-6, 66 (3H, m) , 4,87 (1H, s), 4,56 (1H, d), 4,34 (1H, sext,), 3,86 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,59 (3H, s largo), 2,35 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,60 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 611 [M+H]. EXEMPLO 229
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-benzeno-sulfonil-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro 2H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8,27 (1H, d), 8,22 (2H, s largo), 8,03 (1H, m) , 7,79 (1H, d), 7,68 (1H, t) , 7,60 (2H, m) , 7,10 (1H, d), 6,90 (1H, t), 6,77 (1H, s), 4,74 (1H, s largo), 4,55 (1H, m) , 3,22 (3H, s largo), 2,73 (3H, s largo), 2,42 (3H, s largo), 2,20 (3H, s), 1,94 (1H, m), 1,84 (1H, s largo); MS (API-ES, pos) m/z = 551 [M+H]. EXEMPLO 230
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina—2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -137; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 8,17 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,00 (1H, t), 6,94 (1H, d), 6,72 (1H, d), 6,70 (1H, s), 6,47 (1H, s), 4,70 (1H, s largo), 4,58 (1H, d), 4,36 (1 H, s largo), 3,86 (3H, s) , 3,72 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,94 (1H, s largo), 2,60 (3H, m), 2,38 (3H, m), 2,20 (1 H, s largo), 1,66-1,47 (2H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 627 [M+H]. EXEMPLO 231
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-benzeno-sulfonil-5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -192; 2H-RMN (500 MHz, DMSO-de) 8,37 (1H, m) , 8,17 (2H, d), 8,02 (1H, m) , 7,76 (1H, t) , 7,68 (2H, t) , 7,62 (1H, d), 7,02 (1H, t), 6,90 (1H, d), 6,44 (1H, s), 4,80 (1H, s largo), 4,47 (1H, m), 4,30 (1H, s largo), 3,64 (3H, s), 3,04 (3H, s), 2,60 (1H, m largo), 2,44 (6H, s), 1,96 (1H, s largo), 1,70 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 567 [M+H]. EXEMPLO 232
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro A) 3-Hidroxi-5-iodo-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-di- hidro-indol-2-ona
Adicionou-se uma solução 1,7 M de t-butil-lítio em pentano (35 ml, 60 mmol) a THF (100 ml) a -78°C. Adicionou-se, gota a gota, 2-bromomesitileno (4, 6 ml, 30 mmol) e agitou-se a mistura a -78°C durante 1 h. Adicionou-se 2-metoxipiridina (3,2 ml, 30 mmol) a -78°C e depois agitou-se a mistura a 0°C durante 1,5 h. Transferiu-se (através de uma agulha de transferência) a solução de 2-metoxipiridina litiada, arrefecida em gelo, para uma suspensão de 5-iodoisatina (4,1 g, 15 mmol) em THF (150 ml). Deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio. Extratou-se a mistura três vezes com acetato de etilo e lavaram-se os extratos recolhidos com salmoura saturada. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A purificação por cristalização a partir de diclorometano produziu 2,9 g do composto intermediário. MS (API-ES, pos) m/z = 383 [M+H]. B) Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[5-iodo-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
Efetuou-se a sequência de cloração/ aminação conforme descrito nos Exemplos 5 e 6 (passo B e C). Separou-se os dois diastereoisómeros por cromatografia flash sobre sílica gel (gradiente de 4% a 10% de MeOH em diclorometano) . O diastereoisómero principal foi o que eluiu mais tarde e conduziu ao produto levogiro pretendido. MS (API-ES, pos) m/z = 523 [M+H]. C) Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-5-iodo-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro
Efetuou-se a sulfonilação conforme descrito no Exemplo 5 (passo D). MS (API-ES, pos) m/z = 723 [M+H]. D) EXEMPLO 232
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro
Aqueceu-se, durante 24 h, a 752C, uma solução de Exemplo 232C (0,69 mmol, 500 mg), cianeto de zinco (0,69 mmol, 81 mg) e paládio(0)-tetraguis-trifenilfosfina (15 mg) em DMF (3 ml). Verteu-se a mistura reacional em água e extratou-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio, evaporaram-se os voláteis in vacuo. Triturou-se o restante óleo com diclorometano e recolheu-se o sólido branco por filtração. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash sobre sílica gel (gradiente de 4% a 10% de MeOH em diclorometano). Rendimento: 315 mg do produto desejado sob a forma de um sólido branco (73%). !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,32 (1H), 8,08 (1H), 8,00 (1H), 7,92 (1H), 7,86 (1H), 7,54 (1H), 7,05 (1H), 6,72-6,80 (2H) , 4,98 (1H), 4,55 (1H), 4,32 (1H), 3,88 (3H), 3,73 (3H), 3,03 (1H), 2,45 (3H), 1,55-1,80 (2H); MS (API-ES, pos) m/z = 622 [M+H]. EXEMPLO 233
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, mistura a 1:1 de diastereoisómeros MS (API-ES, pos) m/z = 606 [M+H]. EXEMPLO 234
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metoxi-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(3-metoxi-piridin-4-il)-1,3-di- hidro-indol-2-ona
Adicionou-se uma solução 1,7 M de t-butil-lítio em pentano (57,8 ml) a THF (200 ml) a -78°C. Adicionou-se, gota a gota, 2-bromomesitileno (3,6 ml), mantendo a temperatura inferior a -602C, e agitou-se a mistura a -78°C durante 1 h. Adicionou-se, gota a gota, 3-metoxipiridina (3,6 ml) a -78°C e depois deixou-se a mistura aquecer até -52C durante 2 h. Arrefeceu-se novamente a mistura reacional até -782C e adicionou-se-lhe, porção a porção, uma suspensão de 5-cloroisatina (3,26 g) em THF (100 ml), mantendo a temperatura inferior a -602C. Agitou-se a mistura reacional a -782C durante 1 h. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reacional durante 30 minutos. Extinguiu-se a mistura reacional com solução aquosa de cloreto de amónio a 10% e extratou-se várias vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até volume reduzido. Em repouso, separou-se 0,73 g de um sólido amarelo pálido que se filtrou, lavou com acetato de etilo e secou in vacuo.
Os passos subsequentes foram efetuados de modo análogo aos Exemplos 5 e 6. EXEMPLO 234 [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -212; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,25 (2H) , 8,00 (1H), 7,85 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,00 (1H), 6,75 (2H) , 4,95 (1H), 4.55 (1H), 4,35 (1H), 3,85 (3H) , 3,75 (3H), 3,40 (3H), 3,00 (1H), 2,55 (3H), 2,40 (3H), 2,30 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 631 [M+H]. EXEMPLO 235
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -23; 2H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,13 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,99 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,70 (1H, t), 7,09 (1H, m) , 6,61 (1H, dd), 6,47 (1H, s), 4,35 (1H, s largo), 3,98 (1H, m), 3,89 (3H, s) , 3,54 (dd, 1H), 3,46 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,67 (1H, d), 2.55 (3H, s), 2,11 (1H, m), 1,91 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M+H]. EXEMPLO 236
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(4-metoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro 2Η RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,95 (1H), 8,10 (2H) , 7,70 (1H), 7,40 (1H), 7,20 (3H), 5,05 (1H), 4,40 (1H), 4,25 (1 H), 3,85 (6H), 3,25 (1H), 3,15 (3H) , 2,75 (1H), 2,35 (3H), 2,00 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 632 [M+H]. EXEMPLO 237
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi- benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -195; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,05 (1H), 7,95 (1H), 7,85 (1H), 7,50 (1H), 7,15 (1H), 6,85 (1H), 6,75 (2H) , 3,70-3, 95 (8H), 2,95 (3H), 2,65 (3H), 2,20 (3H), 1,85 (1H), 1,30-1,70 (5H); MS (API-ES, pos) m/z = 629 [M+H]. EXEMPLO 238
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-1,3- dihidro-indol-2-ona
Adicionou-se lentamente uma solução 1,6 M de n-butil-litio em hexanos (55 mmol, 34,4 ml) a -782C a uma solução, com agitação, de 2,6-dimetoxipiridina (50 mmol, 6,61 ml) em THF (100 ml) . Deixou-se a mistura aquecer lentamente até 102C e manteve-se esta temperatura durante 30 minutos. Arrefeceu-se novamente a mistura reacional até -782C e adicionou-se-lhe, porção a porção, uma suspensão de 5-cloroisatina (20 mmol, 3,63 g) em THF (150 ml), mantendo a temperatura inferior a -602C. Deixou-se a reação atingir a temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura com solução aquosa de cloreto de amónio a 10% e extratou-se várias vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se in vacuo. A recristalização a partir de acetato de etilo produziu 4,56 g (71%) do composto intermediário desejado sob a forma de um sólido branco cristalino (71%) . MS (API-ES, pos) m/z = 321 [M+H].
Os passos subsequentes foram realizados segundo o descrito para o Exemplo 5 e Exemplo 6. EXEMPLO 238 !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,05 (1H), 8,00 (1 H) , 7,80 (1H), 7,45 (1H), 7,00 (1H), 6,75 (2H), 6,40 (1 H), 4,90 (1H), 4.55 (1H), 4,30 (1H), 3,85 (3H) , 3,80 (3H), 3,70 (3H), 3,40 (3H), 2,90 (1H), 2,55 (3H) , 2,45 (3H) , 2,20 (1H), 1,60 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 661 [M+H]. EXEMPLO 239
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro
Sintetizou-se o Exemplo 329 de modo análogo ao Exemplo 5, substituindo 2-metoxipiridina com 2-etoxipiridina no passo A.
[ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -228; !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,10 (1H), 8,00 (1H), 7,80 (1H), 7,45 (1H), 7,00 (2H) , 6,75 (2H) , 4,95 (1H), 4.55 (1 H) , 4,30 (1H) , 3,95 (2H) , 3,85 (3H) , 3,70 (3H) , 2,90 (1H), 2,55 (3H), 2,45 (3H), 2,25 (1H), 1,60 (1H), 0,80 (3H); MS (API-ES, pos) m/z = 645 [M+H]. EXEMPLO 240
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,40 (1H), 8,15 (2H) , 8,05 (1H), 7,70 (1 H), 7,40 (1H), 7,20 (2H), 7,10 (1H), 7,00 (1H), 5,00 (1H), 4,45 (1H), 4,30 (1H), 3,85 (3H), 3,20 (1H), 3,05 (3H), 2,65 (1H), 2,40 (3H), 2,05 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M+H]. EXEMPLO 241
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,25 (1H), 8,10 (2H) , 7,75 (2H) , 7,45 (1H), 7,30 (1H), 7,20 (1H), 7,05 (2H) , 4,95 (1H), 4,55 (1H), 4,35 (1H), 3,75 (3H) , 3,00 (1H), 2,55 (3H), 2,45 (3H), 2,25 (1H), 1,65 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M+H]. EXEMPLO 242
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,50 (1H), 8,15 (2H) , 8,10 (1H), 7,85 (2H) , 7,50 (1H), 7,20 (2H), 7,10 (1H), 5,05 (1 H) , 4,45 (1H), 4,30 (1H), 3,85 (3H), 3,20 (1H), 3,05 (3H), 2,70 (1H), 2,35 (3H), 2,05 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 592 [M+H]. EXEMPLO 243
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-5-iodo-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -9; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8,17 (1H, d), 8,12 (2H, dd) , 7,72 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,16 (1H, s), 6,58 (1H, dd) , 6,51 (1H, s), 5,48 (1H, s largo), 4,71 (1H, t), 4,26 (1H, s) , 3,83 (6H, d), 3,59 (3H, s), 3,32 (1H, dd) , 3,10 (1H, d), 2,88 (3H, s) , 2,56 (3H, s), 2,22 (1H, m sim.), 1,74 (1H, m sim.). EXEMPLO 244
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi- benzenosulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,70 (1 H) , 8,00 (1H), 7,65 (1H), 6,95 (1H), 6,75 (2H) , 6,60 (1H), 4,90 (1H), 4,60 (1H), 4,30 (1H), 3,85 (6H), 3,70 (6H), 3,40 (3H) , 3,00 (1H), 2,55 (3H), 2,45 (3H), 2,25 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 658 [M+H]. EXEMPLO 245
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-dimetoxi- benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-5-trifluorometoxi-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,25 (1H), 8,10 (1H), 8,00 (1H), 7,90 (1H), 7,45 (1H), 7,05 (1H), 7,00 (1H), 6,80 (1H), 6,75 (1H), 4,95 (1H), 4,55 (1H) , 4,35 (1H), 3,85 (3H) , 3,70 (3H), 3,40 (3H), 2,90 (1H), 2,60 (3H), 2,40 (3H), 2,20 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 681 [M+H]. EXEMPLO 246
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]—4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -207; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,10 (1H), 8,00 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,10 (2H) , 6,75 (2H) , 5,25 (1H), 4,60 (1H), 3,85 (3H), 3,75 (3H) , 3,40 (1H), 3,25 (3H), 2,85 (1H), 2,45 (6 H), 2,30 (1H), 1,85 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 633 [M+H]. EXEMPLO 247
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-2,5-dihidro-lH-pirrole-2-carboxílico, mistura de diastereoisómeros MS (API-ES, pos) m/z = 613 [M+H]. EXEMPLO 248
Metiléster do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi- benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 249
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-3-(6-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 250
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(benzo[b]tiofeno-3-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2- carboxilico MS (ESI, pos) m/z = 626 [M+H]. EXEMPLO 251
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro
Adicionou-se acetoxiboro-hidreto de sódio (0,36 mmol, 76,27 mg) a uma solução de Exemplo 61 (0,24 mmol, 0,15 g) , ácido acético (0,24 mmol, 14,4 mg) e formaldeido aquoso (37%, 0,26 mmol, 21,42 mg). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 h e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em H2O e submeteu-se a extração com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se então o produto bruto numa coluna de silica gel eluida com 5% de MeOH em CH2CI2 para proporcionar 100 mg do produto desejado.
[ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -112; MS (API-ES, pos) m/z = 639 [M+H]. EXEMPLO 252
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(4-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,65 (1H), 8,20 (1H), 8,00 (1H), 7,80 (1H), 7,65 (1H), 7,45 (1H), 7,30 (1H), 7,00 (1H), 6,95 (1H), 6,85 (1H), 4,95 (1H) , 4,50 (1H), 4,30 (1H), 3,10 (3H), 2,40 (3H), 2,00 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 585 [M+H]. EXEMPLO 253
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(6-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH- indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,10 (1H), 8,00 (1H), 7,80 (1H), 7,65 (1H), 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,00 (1H), 6.95 (1 H) , 6,85 (1H), 4,90 (1H), 4,50 (1H), 4,30 (1H), 3,15 (3H), 2,55 (3H), 2,40 (4H), 1,60 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 585 [M+H]. EXEMPLO 254
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-fluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,15 (1H), 8,10 (1H), 8,00 (1H), 7,70 (1H), 7,30 (2H) , 7,20 (1H), 7,00 (1H), 6,80 (2H) , 4.95 (1H), 4,50 (1H), 4,30 (1H) , 2,95 (4H) , 2,45 (3H), 2,00 (1H), 1,70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 560 [M+H]. EXEMPLO 255
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-azetidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,10 (1H), 8,05 (2H) , 7,85 (1H), 7,50 (1H), 7,00 (2H) , 6,80 (2H) , 4,80 (1H), 3,90 (3H), 3,75 (3H), 3,50 (3H), 2,80 (1H), 2,65 (4H), 2,35 (4H), 1,60 (1H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 601 [M+H]. EXEMPLO 256
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -149; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,05 (1H), 7,85 (1H), 7,75 (1H), 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,15 (1H), 7,00 (1H), 6,90 (2H) , 4.95 (1H), 4,55 (1H), 4,35 (1H), 3,85 (3H), 3,25 (3H), 2,35 (4H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 606 [M+H]. EXEMPLO 270
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -110; 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,45 (1H), 8,17 (1H), 8,07 (2H) , 7,70 (1H), 7,43 (1H), 7,30 (1H), 7,03-7,15 (2H) , 5,03 (1H), 4,45 (1H), 4,30 (1H), 3,25, 3,05 (3H), 2,70 (1H), 2,40 (3H), 2,05 (1H), 1,70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 577 [M+H]. EXEMPLO 271
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,85 (1H), 8,40 (1H), 8,00 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,05, (1H), 6,95 (1H), 6,75 (2H) , 4.95 (1 H) , 4,60 (1H), 4,35 (1H), 3,85 (3H), 3,75 (3H), 3,35 (3H), 3,00 (1 H) , 2,55 (3H), 2,45 (3H), 1,60 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 552 [M+H]. EXEMPLO 272
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -166; iH-RMN (500 MHz, DMSO-de) 8,79 (1H, d) , 8,42 (2H, m) , 8,28 (1H, t), 8,05 (1H, d), 7,77 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,14 (1H, d) , 7,04 (1H, t), 6,77 (1H, s), 4,80 (1H, s), 4,44 (1H, m) , 4,33 (1H, m) , 3,25 (3H, s), 3,15 (3H, s), 2,58 (1 H, s largo), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,85 (1H, s largo), 1,66 (1H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 552 [M+H]. EXEMPLO 273
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -157; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,25 (1H, s largo), 8,03 (2H, m), 7.72 (2H, m) , 7,18 (1H, t) , 7,09 (1H, d) , 6,91 (1H, t), 6,81 (1H, s), 4,76 (1H, s largo), 4,57 (1H, m), 3,35 (3H, s largo), 2.72 (3H, s largo), 2,45 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,96 (2H, m) ; MS (API-ES, pos) m/z = 557 [M+H]. EXEMPLO 274
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-l-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -209; 2H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8,54 (1H, s) , 8,30 (1H, d) , 8,20 (1H, s largo), 8,03 (1H, m), 7,80 (2H, m), 7,08 (1H, d), 6,90 (1H, t), 6,83 (1H, s), 4,74 (1H, s largo), 4,58 (1H, quinteto), 3,58 (3H, s largo), 2,72 (3H, s largo), 2,44 (3H, s) , 2,41 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,88 (1H, m), 1,68 (4H, s); MS (API-ES, pos) m/z = 566 [M+H]. EXEMPLO 275
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(piridina-2- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -105; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,81 (1H, d) , 8,31 (1H, d) , 8,22 (1H, t), 8,05 (1H, d), 7,82 (1H, m), 6,94 (1H, d), 6,48 (1H, s), 4,96 (1H, s largo), 4,47 (1H, s largo), 4,31 (1H, s largo), 3,66 (3H, s) , 3,17 (3H, m) , 2,38 (3H, s) , 1,63 (1H, m) ; MS (API-ES, pos) m/z = 568 [M+H]. EXEMPLO 276
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -175; 2H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,41 (1H, s largo), 8,15 (1H, d) , 8,04 (2H, m) , 7,60 (1H, d) , 7,30 (1H, t), 7,07 (1H, t), 6,92 (1H, d) , 6,47 (1H, s), 4,99 (1H, s largo), 4,47 (1H, s largo), 4,31 (1 H, s largo), 3,65 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,41 (6H, s), 2,00 (1 H, m largo), 1,69 (1 H, m); MS (API-ES, pos) m/z = 573 [M+H]. EXEMPLO 277
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi- piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,50 (1H), 8,20 (1H), 8,15 (1H), 8,10 (1H), 7,85 (2H) , 7,55 (1H), 7,35 (1H), 7,10 (1H), 5,05 (1H), 4,50 (1H), 4,30 (1H) , 3,30 (1H), 3,05 (3H) , 2,75 (1H), 2,35 (3H), 2,05 (1H), 1,70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 568 [M+H].
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3- il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 278 [ D ]20°c (c = 0,1, CHC13) : -242; !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,20 (1H), 8,10 (2H) , 8,05 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,35 (1H), 7,10 (2H) , 4,40 (1H), 3,10 (3H), 3,05 (1H), 2,00 (1H), 1, 60-1, 90 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 561 [M+H]. EXEMPLO 279
Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina—2-carboxilico, diastereoisómero levogiro m/z = 582 [M+H]. EXEMPLO 280
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,30 (1H), 8,20 (1H), 8,10 (1H), 7,70 (1H), 7,40 (1H), 7,30 (1H), 7,05 (1H), 6,45 (1H), 5,00 (1H), 4,45 (1H), 4,30 (1H), 3,80 (3H), 3,25 (1H), 3,05 (3H), 2,70 (1H), 2,40 (3H), 2,00 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 607 [M+H]. EXEMPLO 281
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,95 (1H), 8,20 (1H), 8,10 (1H), 7,70 (1H), 7,45 (1H), 7,30 (1H), 7,25 (1H), 5,05 (1H), 4,45 (1H), 4,25 (1H), 3,90 (3H) , 3,15 (3H), 2,80 (1H), 2,35 (3H), 2,05 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 608 [M+H]. EXEMPLO 282
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,90 (1H), 8,65 (1H), 8,20 (1H), 8,05 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,25 (1H), 5,05 (1H), 4,40 (1H), 4,25 (1H), 3,90 (3H), 3,25 (3H), 2,70 (1H), 2,45 (3H), 2,35 (3H), 2,00 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 617 [M+H]. EXEMPLO 283
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[5-iodo-3-(3-metoxi-pirazin—2-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -11; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8,14 (3H, m) , 7,73 (1H, m) , 7,66 (2H, s), 7,19 (1H, t), 7,12 (1H, s), 5,54 (1 H, s largo), 4,58 (1H, t), 4,25 (1H, s), 3,40 (3H, s), 3,29 (1H, dd), 3,17 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,27 (1H, m sim.), 1,70 (1H, m sim.); MS (API-ES, pos) m/z = 671 [M+H]. EXEMPLO 284
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[5-iodo-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHCI3) : -8; 2H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8,55 (1H, s) , 8,38 (1H, d) , 8,12 (2H, m) , 7,80 (2H, t), 7,65 (1H, d) , 7,15 (1H, s), 4,56 (1H, t), 4,24 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,30 (1 H, dd), 3,12 (1H, d), 2,77 (3H, s) , 2,47 (6H, d) , 2,26 (1H, m sim.), 1,71 (1H, m sim.); MS (API-ES, pos) m/z = 679 [M+H]. EXEMPLO 285
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,35 (1H), 8,10 (2H) , 7,80 (1H), 7,45 (1H), 7,20 (1H), 7,05 (1H), 7,00 (1H), 5,00 (1H), 4.50 (1H), 4,35 (1H), 3,90 (1H), 3,25 (3H) , 3,15 (1H), 2,45 (3H), 1,85 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 607 [M+H]. EXEMPLO 286
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-5-trifluorometoxi-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,35 (1H), 8,10 (1H), 7,85 (1H), 7,40 (1H), 7,20 (1H), 7,05 (1H), 6,95 (1H), 5,00 (1H), 4.50 (1H), 4,35 (1H), 3,90 (3H) , 3,25 (3H), 3,15 (1H), 2,40 (3H), 1,85 (1H), 1,70 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 657 [M+H]. EXEMPLO 287
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, mistura de dois diastereoisómeros MS (API-ES, pos) m/z = 653 [M+H]. EXEMPLO 288
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,85 (1H), 8,75 (1H), 8,60 (1H), 8,45 (1H), 8,30 (1H) , 8,20 (1H), 8,05 (1H), 7,90 (1H), 7,70 (1H), 7,50 (1H), 7,00 (2H) , 4,80 (1H), 4,55 (1H), 4,30 (1H), 3,05 (1H), 2,67 (3H), 1,55-1, 90 (2H) ; MS (API-ES, pos) m/z = 622 [M+H]. EXEMPLO 289
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro [ d2P°c (c = 0,1, CHC13) : -178; !H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,65 (1H), 8,40 (1H), 8,25 (1H), 8,10 (1H), 8,00 (1H), 7,80 (1H), 7,45 (1H), 7,05 (2H) , 5,00 (1H), 4,45 (1H), 4,30 (1H), 3,20 (3H), 2,65 (1H), 2,45 (3H), 2,40 (3H), 2,38, 2,00 (1H), 1,65 (1H); MS (API-ES, pos) m/z = 586 [M+H]. EXEMPLO 302 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-pirrolidin-l-il-l,3-dihidro-indol-2-ona EXEMPLO 303 5-Cloro-3-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona EXEMPLO 304 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona EXEMPLO 305 3-Amino-5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona EXEMPLO 306
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 307 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 308
Amida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 309 2-{[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-acetamida 2-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi- piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-N,N- dimetil-acetamida EXEMPLO 310 EXEMPLO 311
Metanossulfonato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 312
Metanossulfonato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 313 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-((S)-2-trifluorometil-pirrolidin-l-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 314 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)- 1.3- dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 315 t-Butiléster do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 316 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-((S)-2-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-pirrolidin-l-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 317 t-Butiléster do ácido (S)-4-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-3-dimetilcarbamoil-piperazina-l-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 318
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 320
Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro- 1- (2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)- 2- oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperazina-2-carboxílico EXEMPLO 321
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 322 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-((S)-2-(pirrolidina-l-carbonil)-pirrolidin-l-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 324
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro—1H—indol—3—il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 325
Metilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico EXEMPLO 326
Dimetilamida do ácido 1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi- benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-3-carboxilico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 327 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-dimetil-amino-l-metil-etilamino)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 328
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-ciano-l-(4-metoxi- benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 329
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro (S)-2-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]- N,N-dimetil-butiramida, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 330 EXEMPLO 331
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 332
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]—4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 334
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-1-(4-metoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 335
Dimetilamida do ácido 1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 336
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-etoxi- fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 337
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-etoxi- fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 339
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 340
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 341
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 342
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 343 (S)-2-{[5-ciano-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, mistura de diastereoisómeros (S)-2-{[5-ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2- metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil- amino}-N,N-dimetil-propionamida, mistura de diastereoisómeros EXEMPLO 344 EXEMPLO 345 (S)-2-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-3,N,N-trimetil-butiramida, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 346
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-ciano-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 347
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 348
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-hidroxi-l-[1-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-5-trifluorometoxi-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 349
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 350
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 351 2-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-2,N,N-trimetil-propionamida EXEMPLO 352
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulf onil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]—4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 353
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 354
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 355
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-1-(4-metoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, mistura de diastereoisómeros (S)-2-{[5-Cloro-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi- piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}- N,N-dimetil-propionamida, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 356 EXEMPLO 357 (S)-2-{[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 358
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro—1H—indol—3—il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 359 3-[(S)-2-(Azetidina-l-carbonil)-pirrolidin-l-il]-5-Cloro- 1-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)- 1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 360
Etilmetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 361
Dimetilamida do ácido (2S,4S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 362
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 363
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fenoxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 364
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 365
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 366
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fenoxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 367
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 368
Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 369
Dimetilamida do ácido (2S,4S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-piperidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro EXEMPLO 370
Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenossulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4,4-difluoro-piperidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro
No Quadro 2 que se segue apresentam-se os dados característicos de espectroscopia de massa dos exemplos selecionados. QUADRO 2
Dados de espectroscopia de massa característicos dos exemplos selecionados (ESI, modo positivo)
Lisboa, 2015-09-29

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a fórmula (I)
    onde A é um anel heteromonocíclico aromático ou um heterobicíclico aromático ou parcialmente aromático, onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, onde não mais do que um dos heteroátomos é um átomo de oxigénio, e A pode estar substituído por radicais R11, R12 e/ou R13, onde R11, R12 e R13 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R3 e R4 são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, ou R3 e R4 estão ligados para originar -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4~ ou - (CH2) 3-, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z, onde W é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, 0, 0-(Ci-C4-alquileno) , S, S- (Ci-C4-alquileno) , NR54, NR54- (Ci-C4-alquileno) e uma ligação, X é selecionado do grupo que consiste em CO, C0-0, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-S02, CO-NR58 e uma ligação, Y é Ci-C6-alquileno, C2-C6-alcenileno, C2-C6-alcinileno, ou uma ligação, Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, E, 0-R52, NR51R52, S-R52, onde E é um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, o referido anel pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R55, R56, R57, e/ou até três radicais R53, R51 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R53, R52 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, E e Ci-C4-alquileno-E, R53 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, 0CF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6- alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (C1-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo)2, R54 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Cô-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R59, R55 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel pode estar substituído por até dois radicais R50, e OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno- fenilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R56 é um grupo Q1-Q2-Q3, onde Q1 é selecionado do grupo que consiste numa ligação, Ci-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, C1-C4-alquileno-N (Ci-C4-alquilo) , N (Ci-C4-alquilo) , C1-C4- alquileno-NH, NH, N (Ci-C4-alquil) -Ci-C4-alquileno, NH-Ci-C4-alquileno, 0, Ci-C4-alquileno-0, 0-Ci-C4-alquileno, C0-NH, CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO, N (Ci-C4-alquil)-CO, CO, S02, SO, S, 0, SO2-NH, SO2-N (Ci-C4-alquilo) , NH-SO2, N(Ci-C4-alquil)-S02, O-CO-NH, O-CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-O, N (Ci-C4-alquil) -C0-0, N (Ci-C4-alquil) -CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-N (Ci-C4-alquilo) , N (Ci-C4-alquilo) -CO-NH, e NH-CO-NH, Q2 é selecionado do grupo que consiste numa ligação, Ci-C4-alquileno, Ci-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, e uma ligação, Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, que pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R63, R64 e/ou R65, R57 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, fenilo, Ci-C4-alquileno-fenilo, COOH, C0-0-Ci-C4-alquilo, CONH2, C0-NH-Ci-C4-alquilo, CO-N-(Ci-C4-alquilo)2, CO-C1-C4- alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-Ci-C4-alquilo e CH2-N(Ci-C4-alquilo) 2, R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Cô-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R62, R59, R60 e R62 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R63, R64 e R65 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R6 e R7 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, e as suas formas tautoméricas, enantioméricas e diastereoisoméricas e os seus sais tolerados fisiologicamente.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde A é selecionado do grupo que consiste em sistemas heteromonociclicos aromáticos e heterobiciclicos aromáticos contendo 1 ou 2 heteroátomos, em que um dos 2 heteroátomos é azoto.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde A é selecionado do grupo que consiste em benzotiazole, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazole, benzimidazole, imidazole, benzoxazole, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano e furano.
  4. 4. Composto de acordo com a fórmula (II) onde
    B é selecionado do grupo que consiste em tiofeno, furano, pirrole, piridina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, dihidrobenzofurano, índole, dihidroisoindole, um anel heteromonocí clico aromático e um anel heterobicíclico aromático ou parcialmente aromático, onde os anéis heterocí clicos são de 5 ou 6 membros e compreendem 2 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, e B pode estar substituído por radicais R21, R22 e/ou R23, R21, R22 e R23 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci—C4 —alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 4-piperazin-l-ilo, 4- (Ci-C4-alquil)-piperazin-l-ilo, R3 e R4 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, ou R3 e R4 estão unidos para originar -CH=CH-CH=CH-, -(CH2) 4- ou - (CH2)3-, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z, onde W é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, 0, 0- (Ci-C4-alquileno) , S, S- (Ci-C4-alquileno) , NR54, NR54- (Ci-C4-alquileno) e uma ligação, X é selecionado do grupo que consiste em CO, C0-0, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-S02, CO-NR58 e uma ligação, Y é Ci-C6-alquileno, C2-C6-alcenileno, C2-C6-alcinileno, ou uma ligação, Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, E, 0-R52, NR51R52, S-R52, onde E é um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, o referido anel pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R55, R56, R57, e/ou até três radicais R53, e R51 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R53, R52 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, E e Ci-C4-alquileno-E, R53 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6- alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH(C1-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo)2, R54 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R59, R55 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel pode estar substituído por até dois radicais R60, e OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-feniloNH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, R56 é um grupo Q1-Q2-Q3, onde Q1 é selecionado do grupo que consiste numa ligação, Ci-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, C1-C4-alquileno-N (Ci-C4-alquilo) , N (Ci-C4-alquilo) , C1-C4- alquileno-NH, NH, N (Ci-C4-alquil) -Ci-C4-alquileno, NH-Ci-C4-alquileno, 0, Ci-C4-alquileno-0, 0-Ci-C4-alquileno, C0-NH, CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO, N (Ci-C4-alquil) -CO, CO, S02, SO, S, 0, SO2-NH, SO2-N (Ci-C4-alquilo) , NH-SO2, N(Ci- C4-alquil)-S02, O-CO-NH, O-CO-N (C4-C4-alquilo) , NH-CO-O, N (Ci-C4~alquil) -CO-O, N (Ci-C4-alquil) -CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-N (Ci-C4-alquilo) , N (C4-C4-alquilo) -CO-NH, e NH-CO-NH, Q2 é selecionado do grupo que consiste em C4-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, e uma ligação, Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, que pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R63, R64 e/ou R65, R57 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, fenilo, C4-C4-alquileno-fenilo, COOH, C0-0-C4-C4-alquilo, CONH2, CO-NH-Ci-C4-alquilo, CO-N-(Ci-C4-alquilo)2, CO-Ci-C4-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-Ci-C4-alquilo e CH2-N(Ci-C4-alquilo) 2, R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, C4-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e C4-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R62, R59, R60 e R62 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6- alcinilo, NH2, NH (C4-C4-alquilo) e N (C4-C4-alquilo) 2, R63, R64 e R65 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (C4-C4-alquilo) 2, R6 e R7 em cada ocorrência são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-C4-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (C4-C4-alquilo) e N (C4-C4-alquilo) 2, e as suas formas tautoméricas, enantioméricas e diastereoisomérica e os seus sais tolerados fisiologicamente.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde B é selecionado do grupo que consiste em tiofeno, furano, pirrole, pirazole, isoxazole, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indole, imidazole, tiazole, imidazotiazole, benzooxazina e quinoxalina.
  6. 6. Composto de acordo com a fórmula (III) onde
    D é um anel heteromonocíclico aromático, ou heterobicíclico aromático ou parcialmente aromático, onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, e D pode estar substituído por radicais R21, R22 e/ou R23, G é um anel heteromonocíclico aromático, heterobicíclico aromático ou parcialmente aromático, onde os heterociclos são anéis de 5 ou 6 membros e compreendem até 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S, e até 2 grupos oxo, e G pode estar substituído por radicais R71, R72 e/ou R73, R21, R22, R23, R71, R72 e R73 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno- fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, Ci~Ce~ alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, 4-piperazin-l-ilo, 4-(Ci-C4-alquil)-piperazin-l-ilo, R3 e R4 são selecionados independentemente um do outro do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, O-C1-C4-alquilo, O-fenilo, O-C1-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, ou R3 e R4 estão unidos para originar -CH=CH-CH=CH-, -(CH2) 4- ou - (CH2)3-, R5 é um radical (W)-(X)-(Y)-Z, onde W é selecionado do grupo que consiste em Ci-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, 0, 0-(Ci-C4-alquileno) , S, S- (Ci-C4-alquileno) , NR54, NR54- (Ci-C4-alquileno) e uma ligação, X é selecionado do grupo que consiste em CO, C0-0, SO2, NR54, NR54-CO, NR54-S02, CO-NR58 e uma ligação, Y é Ci-C6-alquileno, C2-C6-alcenileno, C2-C6-alcinileno, ou uma ligação, Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogénio, E, 0-R52, NR51R52, S-R52, onde E é um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, o qual pode conter até dois grupos oxo, e E pode estar substituído por radicais R55, R56, R57, e/ou até três radicais R53, e R51 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R53, R52 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, E e Ci-C4-alquileno-E, R53 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, N02, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6- alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N(C4-C4- alquilo)2, R54 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Cô-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e C4-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R59, R55 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e C4-C4-alquileno-fenilo, onde o anel pode estar substituído por até dois radicais R60, e OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-C4-C4-alquileno-fenilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (C4-C4-alquilo) 2, R56 é um grupo Q4-Q2-Q3, onde Q1 é selecionado do grupo que consiste numa ligação, C4-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, C4-C4-alquileno-N (C4-C4-alquilo) , N (C4-C4-alquilo) , C4-C4- alquileno-NH, NH, N (Ci-C4-alquil) -C4-C4-alquileno, NH-C4-C4-alquileno, 0, C4-C4-alquileno-0, 0-C4-C4-alquileno, CO-NH, CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO, N (C4-C4-alquil) -CO, CO, S02, SO, S, 0, S02-NH, S02-N (Ci-C4-alquilo) , NH-S02, N (C4-C4-alquil) - S02, O-CO-NH, O-CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-O, N(Ci-C4-alquil)-C0-0, N (Ci-C4-alquil)-CO-N (Ci-C4-alquilo) , NH-CO-N (Ci-C4-alquilo) , N (C4-C4-alquilo) -CO-NH, e NH-CO-NH, Q2 é selecionado do grupo que consiste em C4-C4-alquileno, C2-C4-alcenileno, C2-C4-alcinileno, e uma ligação, Q3 é hidrogénio ou um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, insaturado, saturado ou parcialmente insaturado possuindo no máximo 14 átomos de carbono e 0 a 5 átomos de azoto, 0 a 2 átomos de oxigénio e/ou 0 a 2 átomos de enxofre, que pode conter até dois grupos oxo, e pode estar substituído por radicais R53, R54 e/ou R55, R57 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, C4-C6-alquilo, fenilo, C4-C4-alquileno-fenilo, COOH, C0-0-Ci-C4-alquilo, C0NH2, CO-NH-Ci-C4-alquilo, CO-N-(Ci-C4-alquilo) 2, CO-C4-C4-alquilo, CH2-NH2, CH2-NH-Ci-C4-alquilo e CH2-N (C4-C4-alquilo) 2, R58 em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, fenilo e Ci-C4-alquileno-fenilo, onde o anel fenilo pode estar substituído por até dois radicais R62, R59, R60 e R62 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N(Ci-C4-alquilo)2, R63, R64 e R65 em cada ocorrência são selecionados independentemente uns dos outros do grupo que consiste em hidrogénio, cloro, bromo, iodo, flúor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, 0-Ci-C4-alquilo, O-fenilo, 0-Ci-C4-alquileno-fenilo, fenilo, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, NH2, NH (Ci-C4-alquilo) e N (Ci-C4-alquilo) 2, e as suas formas tautoméricas, enantiomérica e diastereoisomérica e os seus sais tolerados fisiologicamente.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde D é selecionado do grupo que consiste em sistemas heteromonociclicos aromáticos e heterobiciclicos aromáticos contendo 1 ou 2 heteroátomos, em que um dos 2 heteroátomos é azoto.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde D é selecionado do grupo que consiste em benzotiazole, pirimidina, piridina, piridazina, pirazina, isoquinolina, quinolina, tiazole, benzimidazole, imidazole, benzoxazole, benzotiofeno, tiofeno, benzofurano e furano.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, onde G é selecionado do grupo que consiste em tiofeno, furano, pirrole, pirazole, isoxazole, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, indole, imidazole, tiazole, imidazotiazole, benzooxazina e quinoxalina.
  10. 10. Composto selecionado de: - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero dextrogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[3-Benzotiazol-2-il-5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero dextrogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero dextrogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metoxi-piridin-2-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(4-metoxi-piridin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(4-metil-piridin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-pirazin-2-il-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metoxi-pirazin-2-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3,6-dimetoxi-piridazin-4-il)-2-ΟΧΟ-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(quinolin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(tiazol-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il) - oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2- carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(benzoxazol-2-il) -oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il) -oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosuitonil)-3-(benzo[b]tiofen-7-il)-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(benzofuran-7-il) -oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(benzofuran-2-il) -oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-furan-2-il) -oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-furan-3-il-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisbmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(3-Bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(4-Bromo-5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(5-metil-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-l-[5-Cloro-l-(3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(Benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-l-[5-Cloro-l-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2- carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-1-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(1,2-dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(5-cloro- 1.3- dimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil) -2-oxo-l-(1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil) -1-(5-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-sulfonil)-2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(3, 5- dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetil-tiazole-5-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(6-cloro-imidazo[2,l-b]tiazole-5-sulfonil)-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil) -2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[1-(5-Bromo-piridina- 2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(5-trifluoro-metil-piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina- 2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(5-metoxi-piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil) -1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(5-cloro-piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(5-Bromo-3-metil-piridina-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(3, 5-dimetil-piridina-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo-l-(piridina-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil) -1-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Trifluoroacetato de dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(6-fenoxi-piridina-3- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido (2 S,4R)-1-[5-Cloro-l-(6-metoxipiridina-3-sulfonil)-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonil)-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil) -1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonil)-2-ΟΧΟ-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil) -2-oxo-l-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisbmero levogiro, 5-Cloro-l- (2,4-dimetox-benzenosulfonil)-3-hidroxi-3-(3-metil-tiofen-2-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (4-cloro-fenil)-carbâmico, 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-1-(quinolina-8-sulfonil)-1,3-dihidro-indol-2-ona, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido piperidina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-4-il-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-l-carboxilico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-Piridin-2-il-piperazina-l- carboxilico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi- piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-2-il-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-2-il-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-4-il-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-2-il-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-piridin-4-il-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 3.4.5.6- tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, - 1-Benzenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, N-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-acetamida, [5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 3.4.5.6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-carboxilico, - [5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 3.4.5.6- tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-carboxilico, (E)-N-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-3-piridin-4-il-acrilamida, (E)-N-[3-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-3-piridin-4-il- acrilamida, - [5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi- piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4- carboxilico, [3- (2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-Metil-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido dimetil-carbâmico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido [1,4']Bipiperidini1-1'-carboxilico, - 1-Benzenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-1-carboxilico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l- carboxilico, 1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin- 3- il)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4- (1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-5-metH-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-1- carboxilico, 5-Ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico, 1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin- 3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-5-metoxi-3-(2-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-l-(2 — fluoro-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-l-(4-fluoro-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-l-(4-ciano-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-l-(3-metoxibenzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-l-(4-metoxibenzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-l-(2-clorobenzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-l-(3-cloro-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-l-(4-clorobenzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Cloro-l-(2,4-difluoro-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Cloro-l-(4-isopropil-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxllico, 5-Cloro-l-(3,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxllico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(4-trifluorometil-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina- 1-carboxllico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(4-trifluorometoxi-benzenosulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxllico, 3-Benzofuran-7-il-5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulf onil ) -2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido dimetil-carbâmico, [3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-l-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-ΟΧΟ-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 3-(2-Metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l-(piridina-2- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1- meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 3-(2-Metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-1-carboxílico, 3-(2-Metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 3-(2-Metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico, 5-Metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico, [3-(2-Metoxi-fenil)-5-metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Ciano-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Ciano-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Fluoro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, - 5-Metoxi-l-(1-metil-1 H-imidazole-4-sulfonil)-2-oxo-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Metoxi-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 3- (2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 3- (2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(piridina-2- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1- meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 3- (2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-l-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, [3- (2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, [5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, [5-cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, [5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, [5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 3- (2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-l-(tiofeno-2- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1- meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 3-(2-Etoxi-fenil)-5-fluoro-l-(5-metil-piridina-2- sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (2-dietilamino-etil)-metil-carbâmico, 3- (2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, [5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 3- (2-Etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-Meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(piridina- 2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(piridina- 2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico, 5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-l-(4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfonil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il-éster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxilico, 5-cloro-l- (5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxilico, 5-Cloro-1-(1,2-dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina- 1- carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(4-metil-tiofeno- 2- sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-tiofeno- 2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Cloro-l-(2,5-dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxilico, 1-(Benzo[b]tiofeno-3-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 1- (Benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-l-(quinolina-8- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4- metil-piperazin-l-il)-piperidina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-l-(quinolina-8- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1- meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido benzi1-metil-carbâmico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-benzil-piperazina-l-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-metil-piperazina-1-carboxilico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido benzil-carbâmico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido piridin-4-ilmetil-carbâmico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (3-imidazol-l-il-propil)-carbâmico, 5-Cloro-l- (2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (3-morfolin-4-il-propil)-carbâmico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-benzoilamino-piperidina-1-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 3-feni1-piperidina-1-carboxilico, 5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 1,3- dihidro-isoindole-2-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8- sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-feni1-piperidina-1-carboxílico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (2-dietilamino-etil)-carbâmico, 5-Cloro-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (2-dimetilamino-etil)-carbâmico, 5-Cloro-l- (2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-metil-piperazina-1-carboxilico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido dimetil-carbâmico, 5-Cloro-3- (3-metil-tiofen-2-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (2-piridin-4-il-etil)-carbâmico, 5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 6-metoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxilico, 5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (4-ciano-tiazol-2-ilmetil)-carbâmico, 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido dimetil-carbâmico, 5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-isopropil-piperazina-l-carboxilico, - 1-Benzenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido (5-dimetilamino-pentil)-carbâmico, - 1-Benzenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-l-carboxilico, - 1-Benzenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(2-imidazol-l-il-etil)-piperazina-1-carboxílico, 3-Benzofuran-7-il-5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, - 2-Oxo-l- (tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, - 2-Oxo-l- (tiofeno-2-sulfonil)-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidina-1-carboxílico, - 1-(2,4-Dimetil-tiazole-5-sulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-o-tolil-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 1-(2,5-Dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-isopropoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 3- (2-Isopropoxi-fenil)-5-metoxi-l-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxilico, 1-(2,5-Dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 1-(2,5-Dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-5-metoxi-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 5-Metoxi-2-oxo-3-(2-propoxi-fenil)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-meti1-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 3-(2-Etoxi-fenil)-5-fluoro-l-(l-metil-lH-imidazole-4- sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico, 1-(1,2-Dimetil-lH-imidazole-4-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxílico, 1-(3,5-Dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1- carboxilico, 1-(2,5-Dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico, 3-(2-Etoxi-fenil)-5-fluoro-l-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-ΟΧΟ-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4- (1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico, 1-(2,4-Dimetil-tiazole-5-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)- 5- fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico, [1-(3,5-Dimetil-isoxazole-4-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil) -5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxí lico, [1- (5-Cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4- (1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico, - [1-(2,5-Dimetil-tiofeno-3-sulfonil)-3-(2-etoxi-fenil)- 5- metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico, 5-Ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-iléster do ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico, [5-Ciano-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-amida do ácido 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico, - (S)-2-{ [5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, diastereoisómero levogiro, (S)-2-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-N,N-dimetil-propionamida, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2 S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisbmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-Benzenosulfonil-5-cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-3-(2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulf onil ) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Fumarato de dimetilamida do ácido (2S,4R)—1—[1—(2,4— Dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[1-Benzenosulfonil-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2- carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[1-Benzenosulfonil-5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(3-metoxi-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-3-piridin-2-il-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4- dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(4-metoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-l-(2-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-5-iodo-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(2,4-Dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-5-trifluorometoxi-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-2,5-dihidro-lH-pirrole-2-carboxilico, Metiléster do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-3-(6-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-2- oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2- carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[1-(Benzo[b]tiofeno-3-sulfonil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil) -1-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil) -1-(4-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisbmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil) -1-(6-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Fluoro-3-(2-metoxi-fenil) -2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-azetidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-fenil) -1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1- (5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisbmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-l-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(piridina-2-sulfonil) - 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil) - 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[5-metoxi-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2, 6- dimetoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4- dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil) - 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[5-iodo-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[5-iodo-3-(3-metoxi-pirazin-2-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-5-trifluorometoxi-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4- dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)- 2.3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(quinolina-8-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4- dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-pirrolidin-l-il-l,3-dihidro-indol-2-ona, - 5-Cloro-3-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3- (2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, - 3-Amino-5-cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)- 1.3- dihidro-indol-2-ona, diastereoisdmero levogiro, Amida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulf onil ) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, 2-{[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-acetamida, 2-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-N,N-dimetil-acetamida, - Dimetilamida do ácido (2 S,4R)-1-[5-Cloro-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-( (S)-2-trifluorometil-pirrolidin-l-il)- 1.3- dihidro-indol-2-ona, diastereoisdmero levogiro, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-((S)-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin- 1-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro, - t-Butiléster do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-[(S)-2-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-pirrolidin-l-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro, - t-Butiléster do ácido (S)-4-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulf onil ) -3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-3-dimetilcarbamoil-piperaz ina-1-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2 S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulf onil ) -3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperazina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-3-[ (S)-2- (pirrolidina-l-carbonil) -pirrolidin-l-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-(3-metoxi-tiofeno-2-sulfonil)-2-OXO-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Metilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi- benzenosulf onil ) -3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, Dimetilamida do ácido 1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi- benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-3-carboxílico, 5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-dimetilamino-l-metil-etilamino)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Ciano-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisbmero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[ 5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, (S)-2-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-N,N-dimetil-butiramida, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2, 6-dimetoxi-piridin-3-il)-1-(4-metoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido 1-[5-ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-1- (tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-etoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2- carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-fenil)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[3-(2-Etoxi-fenil)-5-metoxi-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-l-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, (S)-2-{ [5-Ciano-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, - (S)-2-{[5-Ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, (S)-2-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-3,N,N-trimetil-butiramida, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Ciano-l-(4-metoxi-benzenosulf onil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-piperidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-4-Hidroxi-l-[1-(4-metoxi-benzenosulf onil) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-5-trifluorometoxi-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisbmero levogiro, 2-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-ilamino]-2,N,N-trimetil-propionamida, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Ciano-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[5-Ciano-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-3-(2-etoxi-piridin-3-il)-1-(4-metoxi-benzenosulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, (S)-2-{ [5-Cloro-l-(4-metoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, diastereoisdmero levogiro, (S) —2 —{ [5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-metil-amino}-N,N-dimetil-propionamida, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-(5-metil-piridina-2-sulfonil)-2-oxo-2,3- dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2- carboxílico, diastereoisómero levogiro, 3-[(S)-2-(Azetidina-l-carbonil)-pirrolidin-l-il]-5-cloro-1-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona, diastereoisómero levogiro, - Etilmetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulf onil ) -3- (2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4S)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4S)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4S)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fenoxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4S)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-metoxi-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fenoxi-pirrolidina-2-carboxílico, diastereoisómero levogiro, - Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulf onil ) -3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico, diastereoisómero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4R)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico, diastereoisdmero levogiro, Dimetilamida do ácido (2S,4S)-1-[5-Cloro-l-(2,4- dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il) -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4-fluoro-piperidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, - Dimetilamida do ácido (S)-1-[5-Cloro-l-(2,4-dimetoxi-benzenosulfonil)-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-4,4-difluoro-piperidina-2-carboxilico, diastereoisdmero levogiro, e os seus sais tolerados fisiologicamente.
  11. 11. Medicamento contendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, uma sua forma tautomérica, uma sua forma enantiomérica, uma sua forma diastereoisomérica e/ou um sal tolerado fisiologicamente.
  12. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, uma sua forma tautomérica, uma sua forma enantiomérica, uma sua forma diastereoisomérica e/ou um seu sal tolerado fisiologicamente na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de várias doenças dependentes de vasopressina ou dependentes de oxitocina.
  13. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, uma sua forma tautomérica, uma sua forma enantiomérica, uma sua forma diastereoisomérica e/ou um seu sal tolerado fisiologicamente na preparação de um medicamento para o tratamento de depressões e/ou perturbações bipolares tais como, por exemplo, perturbações distimica, depressão subsindromal, distúrbios afetivos sazonais, distúrbios disfóricos pré-menstruais e/ou distúrbios psicóticos.
  14. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, uma sua forma tautomérica, uma sua forma enantiomérica, uma sua forma diastereoisomérica e/ou um seu sal tolerado fisiologicamente na preparação de um medicamento para o tratamento de ansiedade e/ou distúrbios relacionados com o stress, tais como, por exemplo, distúrbios de ansiedade geral, distúrbios de pânico, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios pós-traumáticos, distúrbios de stress agudos e/ou fobia social.
  15. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, uma sua forma tautomérica, uma sua forma enantiomérica, uma sua forma diastereoisomérica e/ou um seu sal tolerado fisiologicamente na preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações da memória e/ou doença de Alzheimer.
  16. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, uma sua forma tautomérica, uma sua forma enantiomérica, uma sua forma diastereoisomérica e/ou um seu sal tolerado fisiologicamente na preparação de um medicamento para o tratamento de psicoses e/ou distúrbios psicóticos.
  17. 17. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, uma sua forma tautomérica, uma sua forma enantiomérica, uma sua forma diastereoisomérica e/ou um seu sal tolerado fisiologicamente na preparação de um medicamento para o tratamento de síndrome de Cushing.
  18. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, uma sua forma tautomérica, uma sua forma enantiomérica, uma sua forma diastereoisomérica e/ou um seu sal tolerado fisiologicamente na preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações relacionados com substâncias.
  19. 19. Utilização de acordo com o estabelecido na reivindicação 18, onde as perturbações relacionadas com substâncias são selecionadas de perturbações associadas à utilização de álcool e perturbações induzidas pelo álcool. Lisboa, 2015-09-29
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