PT1628684E

PT1628684E - Complexos hidrossolúveis de medicamentos com derivados de amido de elevado peso molecular

Info

Publication number: PT1628684E
Application number: PT04735236T
Authority: PT
Inventors: Klaus Sommermeyer
Original assignee: Supramol Parenteral Colloids
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2010-06-23
Also published as: EP1628684B1; WO2004105800A2; WO2004105800A3; ES2343066T3; DK1628684T3; EP1628684A2; US7932377B2; US20060183697A1; ATE464912T1; DE502004011073D1; PL1628684T3; DE10324710A1

Description

1

DESCRIÇÃO "COMPLEXOS HIDROSSOLÚVEIS DE MEDICAMENTOS COM DERIVADOS DE AMIDO DE ELEVADO PESO MOLECULAR"

Descrição A presente invenção refere-se a complexos de um medicamento e um veiculo de elevado peso molecular bem como soluções para injecção e perfusão incluindo os complexos. A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de destas soluções de injecção e perfusão funcionalizando o veiculo de elevado peso molecular, com o qual se faz reagir o medicamento e se dissolve em solução aquosa. A ligação quimica covalente de medicamentos farmacêuticos a veículos de elevado peso molecular, como por exemplo polissacáridos, proteínas ou polietilenoglicóis é um processo conhecido para aumentar a hidrossolubilidade de compostos insolúveis em água ou pouco hidrossolúveis. Estes conjugados podem também apresentar vantajosamente semi-vidas plasmáticas consideravelmente mais longas devido ao aumento do peso molecular da substância activa farmacêutica em comparação com o medicamento sem derivatização. É também possível diminuir com esta técnica a antigenicidade das proteínas terapêuticas a fim de reduzir os respectivos efeitos secundários imunogénicos (cf. Abuchowski e Davis, Enzymes as drugs, Holcenberg und Rubberts, Herausgeber, p. 367-383, John Wiley & Sons N. I. (1981)) 2

Encontram-se descritos em WO 98/01158, WO 03/000738 A2, W002/080979, WO 97/33552 e WO 97/38727, entre outras publicações, exemplos destes conjugados bem como respectivas vantagens em relação aos medicamentos isolados.

Embora entretanto estes produtos da acoplagem covalentes, à base de polissacáridos ou mesmo à base de derivados de polietileno estejam muito divulgados, falta mencionar uma desvantagem considerável desta tecnologia.

Mediante a acoplagem covalente de um medicamento com uma macromolécula, como por exemplo hidroxietilo de amido ou polietilenoglicol, é criada uma nova ligação química que é também um medicamento. Por motivos clínico-legais, este tem de ser novamente analisados quanto à sua tolerância e eficácia, sendo submetidos a ensaios relativamente dispendiosos, caros e morosos do ponto de vista da sua segurança e eficácia, mesmo quando o medicamento já está bem caracterizado neste contexto. A publicação Kayser et al. Formulation and biopharmaceutical issues in the development of drug delivery Systems for antiparasitic drugs Parasitol Res (2003) 90, 63-70 refere-se à ligação covalente da pentamidina, que contém dois grupos amidina básicos por molécula num polimetacrilato. A publicação WO 99/51284 descreve bioconjugados da molécula-veículo e hapteno. Neste caso, o hapteno é muito hidrossolúvel. A publicação WO 1.106.186/51284 descreve bioconjugados da molécula-veículo e hapteno. Neste caso, o hapteno é muito hidrossolúvel. 3 A publicação Chowdary et al. Biopharmaceutical studies on solid dispersions of nalidixic acid in modified starches Drug Development and Industrial Pharmacy, 20 (19), 3015-3022 (1994) descreve complexos não covalentes entre HES não funcionalizado e uma molécula pouco hidrossolúvel (ácido nalidíxico) para ligação do medicamento. O artigo Chiou et al. Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems Jounal of Pharmaceutical Sciences Setembro 1971,60/9 refere-se a aplicações farmacêuticas de dispersões sólidas. Amidos ou derivados de amido com apenas um grupo funcional para ligação não covalente de uma substância farmacológica em cada molécula não são mencionados nesta publicação.

Kushida et al. Improvement of Dissolution and Oral Ahsorption of ER-34122, A poorly water-soluble dual 5-Lipoxygenase/Cyclooxygenase Inhibitor with antiinflammatory activity by preparing solid dispersion Journal of Pharmaceutical Sciences, Janeiro de 2002, 91/1 descreve a utilização de hidroxiproprilmetilcelulose como veiculo para o melhoramento da rapidez de dissolução de ER34122 (uma substância farmacológica), que se torna claramente maior mediante a formação de uma dispersão sólida do que por meio da mistura física da substância farmacológica pura. Amidos ou derivados de amido com apenas um grupo funcional para ligação não covalente de um medicamento em cada molécula não são mencionados nesta publicação. A publicação Jung et al. Enhanced Solubility and dissolution rate of itraconazole by a solid dispersion technique Journal of Pharmaceutics, 187 (1999) , 209-218 trata do aumento da solubilidade do Itraconazol durante a 4 dissolução das dispersões sólidas mencionadas destes compostos em polímeros. Descreve-se nesse caso a utilização de copolímeros de aminoalquilmetacrilato, acetato de polivinilacetaldietilamino, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol 20.000 e hidroximetilcelulose. Amidos ou derivados de amido com apenas um grupo funcional para ligação não covalente de uma substância farmacológica em cada molécula não são mencionados nesta publicação.

Por conseguinte, o objectivo da invenção consiste em apresentar medicamentos com as vantagens anteriormente mencionadas de produtos da acoplagem covalente, constituídos por medicamentos e substâncias veículo poliméricas, mas que não necessitam de ser submetidos a um ensaio dispendioso como o indicado.

Além disso, o objectivo da invenção consiste em proporcionar medicamentos com as vantagens anteriormente mencionadas de produtos da acoplagem covalente, constituídos por medicamentos e substâncias veículo poliméricas, mas com uma preparação mais económica.

Do mesmo modo, o objectivo da invenção consiste em apresentar soluções para infusão e soluções de perfusão com medicamentos com as vantagens anteriormente mencionadas de produtos da acoplagem covalente a partir de medicamentos e substâncias veículo poliméricas, mas que não necessitam de ser submetidos a um ensaio dispendioso como o indicado.

Um outro objectivo da invenção consiste na apresentação de um processo de aplicação, com auxílio do qual são preparados os compostos que atingem os objectivos anteriormente propostos. 5

Surpreendentemente, os objectivos de acordo com a presente invenção anteriormente mencionados podem ser atingidos por meio de complexos moleculares de uma substância veiculo de elevado peso molecular e um medicamento, apresentando a substância veiculo grupos funcionais, através dos quais os medicamentos são ligados num complexo não covalente, em que - o medicamento é insolúvel ou pouco solúvel em água, - a substância veiculo é facilmente solúvel em água, - a substância veiculo é um derivado de amido e possui apenas um grupo funcional para ligação não covalente do medicamento em cada molécula, sendo o grupo funcional um grupo ácido ou básico, - o complexo é hidrossolúvel - a substância veiculo apresenta um peso molecular com entre 1.000 e 1.000.000 Dalton de peso molecular médio, - o medicamento apresenta um grupo funcional que possibilita a formação de complexos, seleccionado entre um grupo básico ou um grupo ácido.

Estas ligações não covalentes são, por exemplo, ligações associativas, como ligações por ponte de hidrogénio, ligações salinas ou agregados mecânicos, produzidos por exemplo por acoplamentos a nivel molecular. Os complexos de acordo com a presente invenção existem quando a solubilidade do medicamento num solvente, no qual a substância veiculo de elevado peso molecular é solúvel, 6 está adaptada à solubilidade da substância de suporte de elevado peso molecular, sem que ambas as moléculas estejam ligadas covalentemente entre si. Em especial, quer dizer que a solubilidade de um medicamento insolúvel ou pouco solúvel melhora quando a substância veiculo de elevado peso molecular é facilmente solúvel neste meio. De preferência, este meio é uma solução aquosa.

De preferência, a solubilidade de um medicamento insolúvel ou pouco solúvel em água, à temperatura ambiente, melhora com a adição de uma substância veiculo de elevado peso molecular cerca do factor 100, especial preferência cerca do factor 1.000, especialmente pelo menos cerca do factor 10.000. A proporção em peso de medicamento e substância veiculo de elevado peso molecular não está limitada. De preferência, contudo, é seleccionada uma proporção, na qual se encontra dissolvida uma quantidade de medicamento com actividade farmacológica numa solução do complexo e a concentração da substância veiculo de elevado peso molecular numa solução destas é de preferência superior a 5% em peso, com especial preferência maior que 10% em peso e especialmente maior que 20% em peso.

De preferência, tanto a substância veiculo de elevado peso molecular como a substância farmacológica são farmacologicamente inócuos e são componentes de produtos farmacêuticos comercializados. Ao contrário das substâncias com ligação covalente, obrigatoriamente sujeitas um ensaio caro e moroso, no caso dos complexos de acordo com a presente invenção existe apenas uma mistura física de componentes inócuos em si, de forma que o produto final só 7 tem de ser sujeito a um reduzido teste de segurança clínica.

Por uma substância veiculo de elevado peso molecular subentende-se, no âmbito da invenção, toda a molécula administrável a um paciente com um peso molecular médio entre 1.000 e 1.000.000 Dalton, com especial preferência entre 3.000 e 300.000 Dalton e especialmente entre 6.000 e 16.000 Dalton. São especialmente preferidos os derivados de amido, especialmente hidroxietilamido. No presente documento é preferido doravante HES. HES é o derivado hidroxietilado do polímero de glucose amilopectina, presente em mais de 95% do amido de milho ceroso. A amilopectina consiste em unidades de glucose presentes em ligações glicosídicas cx-1,4 e que apresentam ramificações glicosídicas oí-1,6. HES apresenta características reológicas vantajosas e é actualmente empregue como substituto do volume e na terapia de hemodiluição clínica (Sommermeyer et al.,

Krankenhauspharmazie, Vol. 8 (8, 1987) páginas 271 a 278 e

Weidler et. al., Arzneimittelforschung 1 Drug Res., 41, (1991) páginas 494 a 498). HES caracteriza-se essencialmente pelo peso molecular médio ponderai Mw, o peso molecular médio numérico Mn, a distribuição média do peso molecular e o grau de substituição. A substituição por grupos hidroxietilo em ligação éter é possível nos átomos de carbono 2 (C2), 3 (C3) e 6 (C6) das unidades de anidroglucose. 0 padrão de substituição é descrito como sendo a proporção da substituição em C2 e C6 (proporção C2/C6). O grau de 8 substituição pode ser descrito por DS (degree of substitution), relativamente à fracção de moléculas de glucose de todas as unidades de glucose, ou por MS (molar substitution), designando o número médio de grupos hidroxietilo por unidade de glucose.

Na literatura cientifica, é indicado o peso molecular Mw como abreviatura de hidroxietilamido na unidade kDalton em conjunto com o grau de substituição MS. Assim, HES 10/0,4 indica um hidroxietilamido com peso molecular médio ponderai Mw de 10.000 Dalton e com grau de substituição MS de 0,4. O grau de substituição molecular não está limitado. De preferência, o grau de substituição molecular MS situa-se entre 0,05 de 1,5, com especial preferência entre 0,1 e 0,8 e especialmente entre 0,3 e 0,5. A proporção C2/C6 não está limitada. De preferência, esta proporção é maior que 1, com especial preferência esta proporção é maior que 2 e especialmente maior que 9. É especialmente preferido um complexo de acordo com a presente invenção em que apenas uma molécula de uma substância veiculo de elevado peso molecular está ligada a apenas um medicamento por uma ligação não covalente. É essencial para a invenção que a substância veiculo de elevado peso molecular apresente apenas um grupo funcional para ligação não covalente do medicamento a cada molécula.

Neste caso, o grupo funcional é um grupo ácido ou básico. 9

Além disso, prefere-se quando a substância veículo de elevado peso molecular apresenta o grupo funcional na extremidade previamente redutora. É especialmente preferido que o grupo funcional seja um ácido aldónico no caso de um grupo funcional ácido.

No caso de um grupo funcional básico é preferido um grupo amina primário. Além disso, é especialmente preferido que o grupo amina primário seja ligado covalentemente a um grupo ácido aldónico por conjugação de uma diamina alifática através de uma ligação amida. É especialmente preferido quando este grupo ácido aldónico se encontra na extremidade previamente redutora da cadeia de polissacáridos. A formação de um grupo ácido aldónico na extremidade redutora de um polissacárido é conhecida. Esta pode ser efectuada, por exemplo, por oxidação selectiva com um agente oxidante, como por exemplo hipoiodeto. É também conhecida a formação de um grupo amina primário por conjugação de uma diamina alifática que está ligada covalentemente a um grupo ácido aldónico através de uma ligação amida. Esta operação pode ocorrer por exemplo por meio da reacção da diamina com um polissacárido-ácido aldónico.

Um exemplo da formação de um grupo de ácido aldónico na extremidade redutora de um polissacárido consiste na preparação de hidroxietilamino-ácido aldónico a partir de hidroxietilamido. Assim é possível oxidar selectivamente hidroxietilamido na extremidade redutora com hipoiodeto em ácido carboxílico, por exemplo segundo a WO 02/080979, obtendo-se o ácido hidroxietilamido-ácido aldónico. 10

Um exemplo da formação de um grupo de grupo amina na extremidade redutora de um polissacárido consiste na preparação de hidroxietilamino funcionalizado com amino partir de hidroxietilamido-ácido aldónico. Esta operação é descrita na WO 02/080979, através da reacção de hidroxietilamido-ácido aldónico com uma diamina alifática.

Para a formação de um complexo de acordo com a presente invenção é possível empregar todos os medicamentos pouco hidrossolúveis ou insolúveis em água. São preferidos medicamentos já abrangidos por uma autorização médico-legal. Além disso, os medicamentos devem apresentar já um grupo funcional que possibilita a formação de complexos, seleccionado entre um grupo básico ou um grupo ácido.

Uma concretização especial da presente invenção é constituída por complexos de HES-ácido aldónico como componente de elevado peso molecular e um medicamento, seleccionado do grupo constituído pelos antibióticos macrólido polieno anfotericina B, nistatina e natamicina.

Nesta concretização, HES-ácido aldónico apresenta de preferência um peso molecular médio ponderai de 1.000 a 300.000 Dalton, um grau de substituição molar de 0,1 a 0,5 e uma proporção C2/C6 de 2 a 11.

Com especial preferência, HES-ácido aldónico nesta concretização apresenta um peso molecular médio ponderai de 6.000 a 16.000 Dalton, um grau de substituição molar de 0,35 a 0,45 e uma proporção C2/C6 de 9 a 11. 11

Nesta concretização são especialmente preferidos complexos de HES-ácido aldónico especialmente preferidos com o antibiótico macrólido polieno anfoterecina B.

Uma concretização especial da invenção é constituída por complexos de HES-ácido aldónico como componente de elevado peso molecular o medicamento antiarrítmico amiodaron. De preferência, HES-ácido aldónico apresenta nesta concretização um peso molecular médio ponderai de 1.000 a 300.000 Dalton, um grau de substituição molar de 0,1 a 0,5 e uma proporção C2/C6 de 2 a 11.

Com especial preferência, HES-ácido aldónico nesta concretização apresenta um peso molecular médio ponderai de 6.000 a 16.000 Dalton, um grau de substituição molar de 0,35 a 0,45 e uma proporção C2/C6 de 9 a 11.

Uma outra concretização especial da invenção é constituída por complexos de HES-ácido aldónico como componente de elevado peso molecular o medicamento vancomicina. De preferência, HES-ácido aldónico apresenta nesta concretização um peso molecular médio ponderai de 1.000 a 300.000 Dalton, um grau de substituição molar de 0,1 a 0,5 e uma proporção C2/C6 de 2 a 11.

Do mesmo modo é preferido que o complexo de acordo com a presente invenção seja aplicado por via parentérica a um doente. 12

Por meio de dissolução dos complexos de acordo com a presente invenção numa solução veiculo adequada é possível obter soluções para injecção e perfusão. Com a utilização de soluções veículo para a preparação de soluções de acordo com a presente invenção é possível obter soluções para injecção e perfusão. De preferência, estas soluções de perfusão são soluções aquosas. Numa concretização especial, as soluções veículo aquosas são soluções isotónicas, por exemplo soluções isotónicas de glucose. A preparação dos complexos de acordo com a presente invenção pode ser efectuada por meio da dissolução da substância de suporte de elevado peso molecular e do medicamento numa solução aquosa, eventualmente com aquecimento. De preferência, a solução aquosa é uma solução isotónica. Para impedir a oxidação dos componentes, o processamento tem lugar de preferência em atmosfera protectora. Em seguida, filtra-se preferencialmente a solução obtida, com especial preferência em condições estéreis.

De preferência, a concentração do medicamento numa solução destas situa-se a um nível farmacologicamente eficaz. A concentração do veículo de elevado peso molecular não se encontra limitada. De preferência, a concentração será superior a 5% em peso, com especial preferência superior a 10% em peso e especialmente superior a 20% em peso, relativamente à solução pronta. A preparação dos complexos de acordo com a presente invenção, de preferência no caso de medicamentos não hidrossolúveis, pode também ser efectuada por meio da dissolução de componentes de elevado peso molecular e do 13 medicamento num solvente comum, no qual ambos os componentes são solúveis. Estes solventes podem ser, por exemplo solventes polares apróticos como dimetilsulfóxido (DMSO, diemtilacetamida (DMA) ou dimetilformamida (DMF). Nestes casos o processamento é eventualmente efectuado sob gás inerte, a fim de prevenir uma oxidação dos componentes. Após filtração em condições estéreis, o solvente é removido sob condições controladas, por exemplo por meio de liofilização. A substância isenta de solventes, obtida deste modo, pode servir, por exemplo como produto de partida para a preparação de um preparado para injecção ou para perfusão.

Deste modo, a substância isenta de solventes obtida pode ser dissolvida numa solução aquosa, por exemplo num pequeno volume de água para fins de injecção e, seguidamente, numa solução de perfusão veículo compatível, como por exemplo solução de glucose a 5%. A concentração do complexo solúvel deverá ser escolhida de forma que a solução não apresente nem turvação nem depósito de partículas, nem outras modificações semelhantes após armazenagem prolongada, apresentando as características das formas farmacêuticas injectáveis. Também neste caso o processamento é realizado de preferência sob atmosfera de gás inerte.

De preferência, a concentração do medicamento numa solução destas situa-se a um nível farmacologicamente eficaz. A concentração do veículo de elevado peso molecular não se encontra limitada. De preferência, a concentração será superior a 5% em peso, com especial preferência 14 superior a 10% em peso e especialmente superior a 20% em peso, relativamente à solução pronta.

Este processo é especialmente preferido para a preparação de soluções para injecção e soluções de perfusão de acordo com a presente invenção que apresentem complexos de HES-ácido aldónico e um antibiótico macrólido polieno.

As soluções dos complexos de acordo com a presente invenção preparadas deste modo constituem substâncias de partida para substâncias farmacológicas prontas com estabilidade a longo prazo, sob a forma de soluções para injecção ou perfusão que podem ser administrados aos doentes sem mais manipulações.

Nos exemplos seguintes a invenção é esclarecida no âmbito de formas de concretização especiais. Estas não pressupões qualquer tipo de limitação.

Exemplos

Exemplo 1

Preparação de anfotericina B - Complexos com HES 1010,4 - ácido aldónico. 1 g de HES 10/0,4 - ácido aldónico, preparado segundo as instruções contidas na literatura com numa proporção de C2/C6 > 10, foi dissolvido em 10 mL de dimetilsulfóxido (DMSO). Acrescenta-se à solução 50 mg de anfoterecina B de acordo com a Farmacopeia Europeia e, após dissolução completa filtra-se a mistura reaccional por um filtro de 0,45 pm até ficar isenta de partículas e estéril.

Seguidamente liofiliza-se a solução. O liofilizado é dissolvido suavemente em 10 mL de água até se obter uma solução transparente, limpa, amarela alaranjada. Esta solução é diluída ainda mais com solução 15 de glucose para perfusão a 5% em peso até atingir um volume total de 100 mL. A solução resultante permanece limpa, transparente e isenta de partículas mesmo após armazenagem ao longo de vários meses em frigorífico.

Exemplo comparativo 1

Experiência de preparação de um complexo de anfotericina-BHES 10/0,4. A execução da experiência tem lugar tal como descrito no exemplo 1, com a diferença de em vez de HES 10/0,4ácido aldónico se utilizar HES 10/0,4. Porém, depois de liofilizado, já não se dissolve o produto em 10 mL de água, permanecendo uma suspensão turva, amarela alaranjada de anfotericina B.

Exemplo comparativo 2

Experiência de preparação de um complexo de ácido glucónico-anfotericina B. A execução da experiência tem lugar tal como descrito no exemplo 1, com a diferença de em vez de HES 10/0,4ácido aldónico se utilizar 1 g de glucose, bem como a quantidade de ácido glucónico (18 mg ~ 0,1 mmol) equimolar relativamente à quantidade de HES 10/0,4-ácido aldónico utilizada no exemplo 1.

Depois da liofilização já não é possível dissolver a solução em 10 mL de água, permanecendo uma suspensão de anfotericina.

Exemplo 2

Preparação de uma solução para injecção de amiodarona 16 10 g de HES-ácido aldónico 10/0,4 são dissolvidos em 30 ml de água para injecção a cerca de 50 °C. Adicionam-se à solução 3 g de cloridrato de amiodarona e mantém-se a temperatura até se formar uma solução transparente. Seguidamente, dilui-se com volume igual de uma solução de glucose a 10% em peso em água para injecção e arrefece-se a solução à temperatura ambiente. Seguidamente ajusta-se o valor de pH a 3,4 com lixívia de soda. Após filtração estéril, a solução é colocada em condições assépticas em ampolas. A solução resultante permanece limpa, transparente e isenta de partículas mesmo após armazenagem ao longo de vários meses em frigorífico.

Exemplo 3

Preparação de uma solução para injecção de vancomicina 510 mg de vancomicina-HCl Δ 500 mg vancomicina base são dissolvidos em 8 ml de solução a 25% em peso de HES 10/0,4-ácido aldónico em água destilada. 0 valor de pH da solução foi ajustado com 0,1 N de lixívia de soda a pH 7,3 (cerca de 4 ml). A solução permaneceu transparente.

Seguidamente, procedeu-se a filtração estéril com filtro de membrana de 0,2 μιη e colocou-se em frascos para injecção. A solução resultante permanece limpa, transparente e isenta de partículas mesmo após armazenagem ao longo de vários meses em frigorífico.

Exemplo comparativo 3 A experiência foi executada de modo análogo ao exemplo 3, com a diferença de em vez de HES 10/0,4ácido aldónico se utilizar HES 10/0,4. 17 A solução resultante turvou passadas 2 a 3 horas e a vancomicina precipitou.

Exemplo comparativo 4 A experiência foi executada de modo análogo ao exemplo 3, com a diferença de em vez de HES 10/0,4ácido aldónico se utilizar água destilada. A solução resultante turvou passados poucos minutos e a vancomicina precipitou.

Exemplo 4

Preparação de uma solução para injecção de vancomicina 500 mg de base de vancomicina (preparada a partir do cloreto de vancomicina por adição de uma quantidade equimolar de lixívia de soda com precipitação a partir de uma solução aquosa concentrada) são misturados com 10 ml de uma solução de HES 10/0,4-ácido aldónico a 20% em peso em água destilada. A base dissolve-se (pH 7,0). Após filtração estéril com filtro de membrana de 2 pm colocou-se em frascos para injecção. A solução resultante permanece limpa, transparente e isenta de partículas mesmo após armazenagem ao longo de várias semanas em frigorífico. 18

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista dos documentos apresentados pelo requerente destina-se exclusivamente à informação do leitor e não é parte integrante do documento da patente europeia. Embora elaborada com grande cuidado, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente citados na descrição

WO 9801158 A WO 03000738 A2

WO 02080979 A

WO 9733552 A

WO 9738727 A

WO 9951284 A EP 1106186 A2

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição

Abuchowski; Davis. Enzymes as drugs. John Wiley & Sons, 1981, 367-383

Druckschrift Kayser et al. Formulation and biopharmaceutical issues in the development of drug delivery systems for antiparasitic drugs. Parasitol Res, 2003, vol. 90, 63-70

Chowdary et al. Biopharmaceutical studies on solid dispersions of nalidixic acid in modified starches. Drug Development and Industrial Pharmacy, 1994, vol. 20 (19), 3015-3022 19

Artikel Chiou et al. Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems. Jounal of Pharmaceutical Sciences, Setembro 1971, 60-9

Druckschrift Jung et al. Enhanced Solubility and dissolution rate of itraconazole by a solid dispersion technique. Journal of Pharmaceutics, 1999, vol. 187, 209- 218

Sommermeyer et al. Krankenhauspharmazie, 1987, vol. 8 (8), 271-278

Weidler. Arzneimittelforschung 1 Drug Res., 1991, vol. 41, 494-498

Lisboa, 16/06/2010

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Complexo molecular constituído por uma substância veículo de elevado peso molecular e um medicamento, em que a substância veículo apresenta grupos funcionais, não estando a substância veículo e o medicamento ligados covalentemente, caracterizado por - o medicamento ser insolúvel ou pouco solúvel em água, - a substância veículo ser facilmente solúvel em água, - a substância veículo ser um derivado de amido e possuir apenas um grupo funcional para ligação não covalente do medicamento em cada molécula, sendo o grupo funcional um grupo ácido ou básico, - o complexo ser hidrossolúvel - a substância veículo apresentar um peso molecular médio ponderai entre 1.000 e 1.000.000 Dalton, - o medicamento apresentar um grupo funcional que possibilita a formação de complexos, seleccionado entre um grupo básico ou um grupo ácido.

2. Complexo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o complexo ser aplicável por via parentérica.

3. Complexo de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o derivado de amido apresentar o grupo funcional na extremidade previamente redutora.

4. Complexo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o grupo ácido ser um grupo ácido aldónico.

5. Complexo de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o grupo básico ser um grupo amina primário. 2

6. Complexo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o grupo amina primário estar ligado por uma ligação amida a um grupo ácido aldónico por conjugação de uma diamina alifática.

7. Complexo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 4 ou 6, caracterizado por o derivado de amido ser HES.

8. Complexo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o medicamento ser seleccionado do grupo constituído pelos antibióticos macrólidos polieno anfotericina B, nistatina e natamicina.

9. Complexo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por os HES-ácidos aldónicos apresentarem um peso molecular médio ponderai de 1.000 a 300.000 Dalton, um grau de substituição molar de 0,1 a 0,5 e uma proporção C2/C6 de 2 a 11.

10. Complexos de acordo com a reivindicação 9, em que os HES-ácidos aldónicos apresentam um peso molecular médio ponderai de 6.000 a 16.000 Dalton, um grau de substituição molar de 0,35 a 0,45 e uma proporção C2/C6 de 9 a 11 e o medicamento ser anfotericina B.

11. Complexos de acordo com a reivindicação 9, em que os HES-ácidos aldónicos apresentam um peso molecular médio ponderai de 6.000 a 16.000 Dalton, um grau de substituição molar de 0,35 a 0,45 e uma proporção C2/C6 de 9 a 11 e o medicamento ser o antiarrítmico amiodarona.

12. Solução para injecção ou solução para perfusão caracterizado por apresentar um complexo de acordo com a reivindicação 1 a 11. 3

13. Processo para a preparação de complexos de acordo com a reivindicação 1 a 11, caracterizado por se dissolver o medicamento e a substância veiculo de elevado peso molecular num solvente compatível e se retirar o solvente da solução resultante em condições controladas.

14. Processo para a preparação de soluções para injecção ou solução para perfusão de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se dissolver um complexo de acordo com a reivindicação 1 a 12 numa solução aquosa. Lisboa 16/06/2010