PT1560588E - Tratamento para sinovite traumática e lesões na cartilagem - Google Patents

Description

ΕΡ 1 560 588/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Tratamento para sinovite traumática e lesões na cartilagem articular"

Campo da Invenção A presente invenção é genericamente dirigida a composições úteis para o tratamento e/ou prevenção de lesões nas articulações diartrodiais (sinoviais) e, em particular, sinovite traumática, inflamação da membrana sinovial e lesões na cartilagem articular da articulação. Especificamente, a invenção refere-se a composições especialmente formuladas para uso intra-articular e parentérico no tratamento e/ou prevenção de sinovite traumática e lesões na cartilagem articular, e.g., para lavagem articular pós-cirúrgica ou tratamento e/ou prevenção de artrite inflamatória, osteoartrite (OA) e/ou doença degenerativa articular (DDA).

Anterioridade da Invenção

As articulações diartrodiais ou sinoviais permitem o movimento e a transferência de carga entre os ossos. Estas duas funções criticas desempenham um papel primordial no desempenho atlético e a doença ou lesão destas articulações, por sua vez, têm um impacto primordial sobre o desempenho atlético no homem e nos animais. Por exemplo, uma das mais importantes causas de claudicação entre atletas equinos é a doença articular primária das articulações diartrodiais ou sinoviais. Nos últimos 25 anos ganhou-se muito conhecimento relativamente ao tratamento e/ou prevenção de processos de doença que afectam articulações sinoviais e, em particular, no entendimento da doença e traumatismo da cartilagem articular (veja-se, Mcllwraith & Trotter, "JOINT DISEASE IN THE HORSE", W.B. Saunders, 1996 (ISBN 0-7216-5135-6)).

Num resumo breve, as articulações diartrodiais, altamente móveis, do corpo, possuem estruturas e componentes similares incluindo: a cápsula da articulação, ou membrana externa, que aloja a articulação; ligamentos colaterais que são intra-capsulares e proporcionam o suporte e a estabilidade à articulação (estes trabalham em conjunto com o músculo de 2 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ suporte, outros ligamentos extra-capsulares, tendões e tecido conjuntivo); cartilagem articular que cobre as extremidades dos ossos que articulam no interior da articulação; osso subcondral que proporciona o suporte estrutural à cartilagem articular sobrej acente; o sinóvio,· um mesênquima modificado; e o fluido sinovial que lubrifica e nutre as superfícies das articulações. A cápsula da articulação consiste numa porção fibrosa espessa, que é revestida por um subsinóvio mais fino (lamina própria) e pelo sinóvio (membrana sinovial). O sinóvio, ou revestimento interno da cápsula da articulação, consiste em células, os sinoviócitos, que possuem ambas as funções secretória e fagocítica. As células do revestimento sinovial sintetizam hialuronano (ácido hialurónico ou HA) que é segregado para o fluido sinovial, que ocupa o espaço intra-articular. O fluido sinovial é essencialmente um ultrafiltrado de plasma com a excepção do hialuronano (um glicosaminoglicano não sulfatado sem um núcleo de proteínas) segregado pelo sinóvio. 0 fluido sinovial é normalmente muito viscoso devido ao seu teor de hialuronano e desempenha um papel crucial na manutenção de uma cartilagem saudável e na protecção da superfície da articulação. 0 hialuronano é também conhecido como ácido hialurónico (HA) . Este importante glicosaminoglicano (GAG) é uma parte integrante tanto do fluido sinovial como da cartilagem articular. No interior da cartilagem articular, o hialuronano proporciona propriedades viscoelásticas que permitem o fácil movimento entre superfícies opostas e resistência compressiva crescente. No interior do sinóvio, o ácido hialurónico, como componente do fluido sinovial, proporciona uma eficaz barreira que regula a introdução de componentes plasmáticos. Sob condições normais, o corpo irá sintetizar quantidades suficientes de componentes de base para manter e fazer crescer de forma saudável a cartilagem articular, enquanto limitando a produção e a libertação de proteinases destrutivas, mediadores inflamatórios e enzimas catabólicas. 3 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ A cartilagem articular é uma matriz de proteoglicanos, condrócitos e colagénio, que tem uma aparência translúcida ou vítrea (hialino) devido principalmente ao seu elevado teor de água. A cartilagem articular absorve o choque das forças mecânicas e proporciona uma superfície lisa para que as extremidades dos ossos possam deslizar facilmente umas sobre as outras. A cartilagem articular é constituída por cerca de 70% de água (até cerca de 80% de água em animais neonatais), colagénio, proteoglicanos e condrócitos. A maior parte do colagénio encontrado na cartilagem articular é colagénio do tipo II que proporciona resistência tênsil à cartilagem. Esta versátil proteína proporciona elasticidade e o esqueleto estrutural da matriz de cartilagem.

Os proteoglicanos, o outro principal componente sólido da matriz da cartilagem articular, consistem em uma ou mais cadeias de glicosaminoglicano covalentemente ligadas a um núcleo de proteínas. Devido ao seu denso teor de iões negativos, estas moléculas são capazes de atrair e reter água no interior da formação de cartilagem especificamente para lubrificação. Os proteoglicanos proporcionam as propriedades mecânicas únicas para a resiliência e a recuperação sob forças compressivas. A maior parte dos proteoglicanos encontrados na cartilagem são sulfato de condroítina, sulfato de dermatano, sulfato de queratano e hialuronano. (O sulfato de heparina é também um proteoglicano, embora não seja um componente da cartilagem articular.) Os nomes mais recentes dos proteoglicanos fazem por vezes referência à função da proteína do núcleo no interior da molécula, e.g., agregano (encontrado no sulfato de condroítina e no sulfato de queratina), um grande proteoglicano que se agrega à hialuronina, ou à localização, e.g., decorina (sulfato de dermatano), que decora as fibrilas de colagénio do tipo I, ou à estrutura primária, biglicano, que possui duas cadeias de glicosaminoglicano.

Os condrócitos são células activas no interior da matriz de cartilagem, que fabricam novas moléculas de colagénio e proteoglicano enquanto excretam enzimas, que auxiliam na remoção de cartilagem danificada e proteoglicanos. 4 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ

Sob condições normais, o corpo mantém a articulação sinovial em estado de homeostasia através de uma variedade de mecanismos complexos de feeback mecânico e hormonal. Dois tipos de insultos ou lesões podem afectar o delicado equilíbrio homeostático. O traumatismo ou stress repetido (insulto crónico lento) da articulação durante o uso diário, e.g., treino ou desempenho atlético, é frequentemente a causa incitadora da inflamação articular e da perda de homeostasia. Inicialmente, este stress resulta apenas na inflamação do tecido mole na forma de sinovite ou capsulite (e.g., sinovite traumática). Danos na cartilagem podem ou não estar presentes inicialmente nas etapas iniciais da lesão ou inflamação relacionadas com stress. Contudo, a libertação de mediadores inflamatórios para a articulação tais como prostaglandinas, citóquinas, enzimas lisossómicas e radicais livres, pode conduzir a lesões na cartilagem articular e pode causar a degradação da cartilagem e pode levar ao desenvolvimento de doença degenerativa articular (DDA.) .

Um segundo tipo de insulto ou lesão, o defeito osteocondral, e.g., uma fractura em lasca, está frequentemente associado a uma falha mecânica aguda ou lesão traumática, e.g., uma lesão aguda de corrida ou treino, embora, uma tal fractura possa ser devida a complicações secundárias associadas a DDA crónica. Neste cenário, a lesão frequentemente inicia-se como um defeito induzido traumaticamente na cartilagem articular. Isto pode ocorrer na como uma fragmentação do tecido original a partir das margens da articulação ou de outro defeito que comprometa a superfície e a integridade da cartilagem articular. A exposição do osso subcondral de suporte ao fluido sinovial e as pressões intermitentes do fluido sinovial geradas pelo movimento repetido da articulação (stress e traumatismo repetidos de treino ou corrida) podem conduzir a esclerose progressiva do osso subcondral e eventual deslocamento da lasca ou fragmento ósseo. Deixada por tratar, a lesão resultante torna-se frequentemente progressiva e resulta em DDA (veja-se, e.g., Nixon et al . , "EQUINE FRACTURE REPAIR", W.B. Saunders Co. , 1996 (ISBN 0-7216-6754-6)).

Neste cenário, uma vez comprometidas, as lesões na cartilagem articular são usualmente permanentes. Em geral, 5 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ estabelecida a lesão, a terapia é normalmente dirigida à limitação ou redução da inflamação articular, à limitação da libertação de mediadores inflamatórios, à remoção da causa incitante (e.g., a lasca) e à substituição de componentes do fluido sinovial. Estas medidas são combinadas com um período de repouso para permitir a cura e a deposição de fibrocartilagem na área afectada. O objectivo terapêutico a longo prazo é dirigido a retardar a progressão de processos degenerativos e controlar os sinais clínicos da DDA. A prevenção é frequentemente apontada para limitar a inflamação articular antes da ocorrência de lesões na cartilagem e a proporcionar o correcto suporte nutricional.

Houve incontáveis abordagens terapêuticas à gestão da doença articular. A principal entre elas é a suplementação nutricional de precursores metabólicos na dieta para auxiliar a biossíntese de proteoglicanos, GAG, hialuronano e colagénio. Os suplementos nutricionais ou "nutracêuticos" tais como COSEQUIN® (vejam-se as Patentes U.S. 5, 364, 845 e 5, 587,363) e GLC 5500® (veja-ser a Publicação Internacional PCT com o n.° WO 0132188 Al) são recomendados para suplementação oral da dieta para proporcionar os precursores metabólicos necessários para auxiliar o corpo na reparação de lesões articulares.

Em particular, encontra-se uma listagem de precursores metabólicos que têm sido utilizados como suplementação oral para a produção de cartilagem articular e.g., na Publicação Internacional PCT com o n.° WO 0132188 Al de Madere. Estes suplementos orais incluem, sulfato de condroltina, um polissacárido de glicosaminoglicano, que é um componente principal da cartilagem articular compreendendo um amino-açúcar e um ácido orgânico ou açúcar. O sulfato de condroltina é dissociado em dissacáridos na forma de sulfato e N-Acetilgalactosamina. 0 ácido D-glucurónico é um substrato chave compreendendo metade da molécula de hialuronano, sendo a outra N-acetil-D-glucosamina. Pensa-se que o sulfato de condroltina, na forma CS4 e CS6 dentro do corpo, são glicosaminoglicanos essenciais que ligam água à matriz da cartilagem articular e são necessários para a formação de proteoglicanos. 6 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ

Outro suplemento oral, a glucosamina, na forma de glucosamina-5-fosfato, é de ocorrência natural no corpo e é um componente na biossíntese de glicosaminoglicanos, proteoglicanos, hialuronano e colagénio. A glucosamina está disponível em formas exógenas, glucosamina-sulfato de sódio, cloridrato de glucosamina e N-acetil-D-glucosamina. Estas formas estão reportadas como sendo oralmente biodisponíveis em mamíferos. 0 metilsulfonilmetano (MSM), também utilizado em suplementos orais, é uma parte integrante da hemoglobina e do tecido corporal, e é essencial para a síntese de tecidos conjuntivos, colagénio e os aminoácidos essenciais metionina e cisteína. O ascorbato de sódio é um suplemento oral que é necessário para a produção de colagénio e auxilia na capacidade do corpo utilizar manganês. Em teoria, a suplementação oral e a subsequente biossíntese dos precursores metabólicos auxiliam na produção de nova cartilagem articular enquanto auxiliam na regulação dos efeitos danificadores de enzimas destrutivas. Crê-se que a glucosamina exógena permite que o corpo exceda os limiares naturais limitantes da velocidade pelo que a glucosamina se torna o estimulante na produção de proteoglicanos e GAG. Crê-se também que a glucosamina oral exógena estimula os condrócitos a produzir mais colagénio e melhora o metabolismo da cartilagem articular.

Numerosas outras divulgações sugerem também a introdução de suplementos nutricionais como terapia para o tratamento de tecidos conjuntivos. A Patente U.S. 3,683,076 de Rovati et al. ensina que sulfatos de glucosamina são úteis para tratar condições artríticas. A Patente U.S. 3,697,652 de Rovati et al. divulga que a N-acetilglucosamina pode ser utilizada para tratar afecções degenerativas das articulações. As Patentes U.S. 5,364,845, 5,587,363 e 6,492,349 (de Henderson) mostram que a glucosamina, a condroítina e o manganês são utilizados para proteger e reparar tecido conjuntivo. Na Patente U.S. 5,840,715 de Florio, sulfato de N-acetilglucosamina, sulfato de condroítina, ácido gama-linolénico, ácido ercosapentaenóico e ácido docosa-hexaenóico e aspartato de manganês, são combinados para tratar sintomas artríticos. A Patente U.S. 5,916,565 de Rose et al. ensina uma composição 7 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ constituída por cloridrato de D-glucosamina, sulfato de condroítina, caiena, gengibre, açafrão, Yucca; unha-do-diabo ("Devíl's Claw"), urtiga, cimicífuga ("Black Cohosh"), alfalfa e sementes de aipo, para reparar e manter tecidos danificados em articulações de vertebrados. Na Patente U.S. 5,922,692, Marino divulga que o sulfato de glucosamina e o sulfato de condroítina podem ser adicionados a alimentos.

Contudo, apesar do relativo sucesso comercial de muitas das preparações "nutracêuticas", abundam as controvérsias quanto aos seus níveis relativos de eficácia na efectiva prevenção ou tratamento de lesões na cartilagem articular e/ou da DDA. Por exemplo, um estudo conduzido por Luitpold Pharmaceutical, Inc. verificou que não era possível demonstrar efeito anti-inflamatório ou condroprotector quando se utilizavam glucosaminoglicanos (GAG) orais para tratar a DDA equina.

Foram igualmente tentadas numerosas abordagens parentéricas intra-articulares e sistémicas (intramuscular e intravenosa) de terapia. Por exemplo, hialuronato de sódio (ácido hialurónico ou "ácido") tem sido extensamente utilizado como tratamento intra-articular e intravenoso para a doença articular no ser humano e nos animais. LEGEND®, por exemplo, disponível da Bayer Corporation em Shawnee Mission, Kansas, está aprovado tanto para uso intravenoso como intra-articular no cavalo. A Patente U.S. 4,782,046 de Brown et al. descreve uma forma ultrapura de ácido hialurónico preparada a partir de organismos estreptocócicos do grupo C. A Patente U.S. 4,808,576 de Schultz et al. divulga métodos de administração de ácido hialurónico que não a via intra-articular, e.g., a via intramuscular ou tópica. Recentemente, houve até um produto introduzido, o CONQUER™ (Kinetic Technologies, Inc., Lexington, Kentucky) para administração oral de ácido hialurónico.

Outros produtos para administração parentérica incluem e.g., sulfato de condroítina para uso intramuscular, disponível de Syntax S.A. Argentina; glicosaminoglicano polissulfatado (PSGAG) para injecção intra-articular e intramuscular, que está disponível como ADEQUAN® da Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Shirley New York e N-acetilglucosamina 8 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ para injecção intramuscular ou intra-articular (veja-se a Patente U.S. 3,697,652 de Rovati et al.). Cada uma das preparações acima mencionadas teve vários graus de sucesso e muitos, em particular o HA e o PSGAG, ainda gozam de uso difundido no tratamento e prevenção de DDA no homem e em animais. Os riscos e benefícios e o benefício global de algumas destas modalidades de tratamento são, contudo, controversos, como evidenciado e.g., por "Hyaluronic Acid Rules in Severe Joint Problems", HORSE JOURNAL, VoL. 9, No. 5 pp. 3-6, Maio 2002. US 2001/0046971 divulga composições para uso no tratamento de osteoartrite.

De modo mais importante, antes da presente invenção não houve uma única composição eficaz especificamente formulada para uso intra-articular que combinasse uma combinação óptima de agentes activos que pudesse ser utilizada para tratamento intra-articular de OA e/ou DDA. Em particular, existe uma necessidade na especialidade de uma composição formulada para uso intra-articular que combine de forma única, sinergicamente, agentes activos para utilização como auxiliares na intervenção cirúrgica, e.g., na forma de lavagem articular e/ou tratamento pós-cirúrgico. Existe especialmente uma necessidade na especialidade de uma composição que possa ser utilizada durante e após cirurgias para auxiliar na remoção física (lavagem) de detritos detrimentais e degenerativos pós-cirúrgicos da articulação, enquanto actuando simultaneamente para lubrificar as superfícies das articulações, proteger a restante cartilagem articular de degradação enzimática adicional e proporcionar in sítu "fuel" para a produção pelos sinoviócitos e condrócitos de hialuronano e proteoglicanos endógenos.

Do mesmo modo, antes da presente invenção não houve uma única composição eficaz especificamente formulada para uso intra-articular e/ou parentérico (e.g., intravenoso ou intramuscular) que combinasse uma combinação óptima de agentes activos que pudesse ser utilizada para tratamento intra-articular e/ou parentérico de sinovite traumática. Em particular, existe uma necessidade na especialidade de uma composição formulada para uso intra-articular ou sistémico que 9 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ combine sinergicamente agentes activos para tratar e/ou prevenir a sinovite traumática.

Sumário da Invenção

De acordo com a invenção são proporcionadas composições de acordo com as reivindicações 1 a 10 anexas.

Um objecto principal da presente invenção consiste em proporcionar uma composição para utilização num método para tratamento e/ou prevenção de lesões na cartilagem articular, especialmente pós-cirurgias, proporcionando uma composição adaptada para uso intra-articular que pode ser utilizada como lavagem articular para remover detritos pós-cirúrgicos da articulação enquanto simultaneamente produzindo um efeito condroprotector para a restante cartilagem articular da articulação e facilitando a transferência de nutrientes no interior das células da cartilagem articular e promovendo a regeneração de componentes necessários tais como hialuronano e proteoglicanos. A presente invenção é portanto dirigida a uma composição para acelerar o processo de reparação e regeneração da cartilagem articular em articulações diartrodiais, especialmente em aplicações pós-cirúrgicas.

Numa concretização para o tratamento e/ou reparação de lesões na cartilagem articular, a invenção proporciona uma composição para injecção intra-articular ou uso sistémico consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de: sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano (ácido hialurónico).

As composições da invenção proporcionam um sulfato de condroítina, (na forma CS4 e/ou CS6) adaptado para injecção intra-articular que actua estimulando a produção de proteoglicanos, glicosaminoglicanos e colagénio, inibindo enzimas degenerativas excretadas pelos condrócitos, e sinoviócitos, e auxiliando no transporte de nutrientes dentro do fluido sinovial. O sulfato de condroítina das composições aqui proporcionadas está em solução ou suspensão com N-acetil-D-glucosamina e hialuronano. A N-acetil-D-glucosamina proporcionada nas composições da invenção aumenta a produção de sinoviócitos e condrócitos e a subsequente disponibilidade 10 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ de hialuronano endógeno dentro da articulação e da matriz de cartilagem, pela inclusão directa in situ dos seus principais substratos galactosamina (através da assimilação de sulfato de condroitina) e N-acetil-D-glucosamina. O hialuronano exógeno compreendido nas composições aqui proporcionadas actua substituindo o HA endógeno esgotado e lubrificando e revestindo tecido articular saudável assim como danificado, durante o processo de reparação.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma composição para utilização num método para tratamento e/ou prevenção de sinovite traumática e desse modo prevenir o inicio da doença degenerativa articular, proporcionando uma composição adaptada para uso parentérico que possui efeitos anti-inflamatórios positivos sobre a membrana sinovial de uma articulação traumatizada. Existe especialmente uma necessidade na especialidade de uma composição e um método que tenham a vantagem de tratar ou prevenir a sinovite traumática de múltiplas articulações com uma única injecção parentérica (e.g. intravenosa ou intramuscular) de uma quantidade terapêutica da composição.

Noutra concretização para a prevenção e/ou tratamento de sinovite traumática, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de: sulfato de condroitina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano (ácido hialurónico). As administrações sistémicas podem incluir injecção intramuscular, intravenosa ou subcutânea.

As composições da invenção proporcionam glicosaminoglicanos, especificamente sulfato de condroitina, (na forma CS4 e/ou CS6) adaptados para injecção parentérica, que actuam estimulando a produção de ácido hialurónico, inibindo enzimas degenerativas excretadas pelos condrócitos, e sinoviócitos, e auxiliando na diminuição da presença de mediadores inflamatórios dentro do fluido sinovial. O sulfato de condroitina das composições aqui proporcionadas está em solução ou suspensão com N-acetil-D-glucosamina e hialuronano. A N-acetil-D-glucosamina proporcionada nas composições da invenção aumenta a produção de sinoviócitos e condrócitos e a subsequente disponibilidade de hialuronano endógeno dentro da 11 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ articulação e da matriz de cartilagem, pela inclusão directa in situ dos seus substratos principais galactosamina (através da assimilação de sulfato de condroitina) e N-acetil-D-glucosamina. O hialuronano exógeno compreendido nas composições aqui proporcionadas actua substituindo o HA endógeno esgotado e lubrificando e revestindo cartilagem articular saudável assim como danificada, mas também reduzindo a inflamação de membranas sinoviais para tratar e/ou prevenir a sinovite traumática.

Descrição Detalhada da Invenção 0 âmbito da invenção é definido pelas reivindicações.

Objectos, vantagens adicionais e outras caracteristicas novas da invenção serão estabelecidas em parte na descrição que se segue e em parte serão evidentes para os peritos na especialidade face ao exame do anterior ou podem ser aprendidas com a prática da invenção. São apresentados com maior detalhe em seguida detalhes específicos relacionados com novas composições para tratamento e/ou prevenção de lesões na cartilagem articular no homem e em animais. Em particular, a presente invenção proporciona ensinamentos específicos relacionados com novas composições para tratamento intra-articular, intra-operatório ou pós-cirúrgico, de osteoartrite e doença degenerativa articular no animal submetido à cirurgia. Em adição, a presente invenção proporciona composições para o tratamento parentérico (sistémico) e/ou prevenção de sinovite, e.g., sinovite traumática devida a stress ou lesão moderada.

Numa concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para injecção intra-articular, que é útil para o tratamento e/ou prevenção de lesões na cartilagem articular de articulações diartrodiais, a composição compreendendo quantidades terapêuticas de: sulfato de condroitina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano. Em particular, as composições da invenção estão adaptadas para utilização como lavagem intra-articular da articulação para uso durante e/ou após cirurgia (artrotomia ou cirurgia artroscópica) da articulação. 12 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ

Os glucosaminoglicanos presentes nas composições aqui proporcionadas ajudam a contribuir para o retorno de homeostasia da articulação através do aumento da reserva de glucosaminoglicano utilizada por condrócitos para a síntese de proteoglicano. Em adição a esse efeito, a incorporação de sulfato de condroítina nas composições aqui proporcionadas auxilia a retardar o processo inflamatório, actuando directamente sobre as enzimas e mediadores inflamatórios que são libertados quando está presente inflamação. O hialuronato de sódio (hialuronano) proporcionado pela composição serve para cobrir a superfície da cápsula da articulação e a cartilagem articular com um revestimento fino para auxiliar na resistência à compressão da cartilagem enquanto retendo a elasticidade, e também interactua com proteoglicanos para formar um agregado estável, assim como proporcionando propriedades de lubrificação. O hialuronano também auxilia directamente na remoção de produtos residuais da cápsula da articulação e actua como um inibidor de mediadores inflamatórios (veja-se, "Hyaluronan and its Use in the Treatment of Equine Joint Disease", Howard & Mcllwraith pp. 257-269, em JOINT DISEASE IN THE HORSE", W.B. Sanders, 1996 (ISBN 0-7216-5135-6)).

As composições da invenção proporcionam uma mistura única consistindo essencialmente nos glucosaminoglicanos de ocorrência natural: sulfatos de condroítina CS4 e CS6, hialuronano (ácido hialurónico) e N-acetil-D-glucosamina. Os glucosaminoglicanos são polissacáridos que ocorrem amplamente no reino animal. Os glucosaminoglicanos que estão presentes nos tecidos de animais vertebrados possuem principalmente uma estrutura linear que é a repetição de unidades dissacarídicas compostas por dois monossacáridos. Encontram-se cinco tipos de glucosaminoglicanos nos tecidos e fluidos de vertebrados: sulfatos de condroítina, sulfatos de queratina, sulfatos de dermatina, sulfatos de heparina; ácido hialurónico e heparina.

Os sulfatos de condroítina são um componente crítico de determinadas concretizações das composições da invenção. Em geral, os sulfatos de condroítina encontram-se amplamente nos tecidos conjuntivos de animais em duas formas de dissacáridos repetidos de ácido D-glucorónico e N-acetilgalactosamina: sulfato CS4 onde a N-acetilgalactosamina possui um éster de 13 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ sulfato na sua posição CS4 ou o sulfato CS6 onde o éster de sulfato está na posição CS6. Ambos os sulfatos de condroítina CS4 e CS6 funcionam na matriz articular como constituinte principal. Os sulfatos de condroítina contribuem para manter as características normais da matriz da cartilagem através do aumento da reserva de glucosaminoglicano utilizada pelos condrócitos para a síntese de proteoglicano, assim como retardando o processo inflamatório actuando directamente sobre as enzimas que inibem a cascata do complemento e exibindo actividade anti-prostaglandina.

Em particular, o sulfato de condroítina é uma cadeia hidrófila longa de açúcares repetidos. Este glicosaminoglicano liga-se a moléculas de proteoglicano auxiliando no transporte de água e de nutrientes dentro da cartilagem articular. A condroítina na sua forma de sulfato inclui galactosamina, um substrato primário do hialuronano e uma via de dissacáridos para a síntese de proteoglicano secundária às vias da hexosamina utilizadas para a produção de glicosaminoglicano. As cadeias de sulfato de condroítina compreendem a formação de espaço da matriz de cartilagem e partes integrantes da molécula de proteoglicano. A condroítina estimula a produção de proteoglicanos, glicosaminoglicanos e colagénio, que são os blocos de construção da cartilagem saudável. O sulfato de condroítina inibe também a secreção de enzimas degenerativas pelos condrócitos dentro da cartilagem articular. Os sulfatos de condroítina não são tóxicos e funcionam sinergicamente com a glucosamina para hidratar e reparar a cartilagem articular.

Outro componente crítico de determinadas concretizações das composições da invenção, o hialuronato de sódio, é um constituinte natural dos tecidos conjuntivos e do fluido sinovial, composto por unidades dissacarídicas repetidas, cada uma consistindo em ácido D-glucorânico e N-acetil-D-glucosamina. Dentro da cápsula da articulação, a superfície da cartilagem articular está coberta por uma camada fina de hialuronato de sódio. Esta interactua especificamente com os proteoglicanos da cartilagem para formar um agregado estável. Dentro do fluido sinovial, confere elasticidade viscal assim como propriedades lubrificantes. 0 hialuronano ajuda a proporcionar nutrição e na remoção de resíduos da matriz articular. Também proporciona actividade bioquímica para 14 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ auxiliar a prevenir o excesso de tecido fibroso na formação na matriz de cartilagem.

Em geral, a N-Acetil-D-glucosamina, também critica para determinadas concretizações das composições da invenção, é um composto chave necessário para a síntese da matriz de cartilagem pois aumenta a síntese de glucosaminoglicanos pelos condrócitos. A N-Acetil-D-glucosamina possui também a capacidade de aumentar a síntese de componentes chave do fluido sinovial alimentando ambas as reacções necessárias para a produção de hialuronano assim como para a de proteoglicanos. Portanto, substituindo a perda de glucosaminoglicanos específicos pela invasão da articulação diartrodial durante a cirurgia e também proporcionando as moléculas chave para aumentar e promover a restauração da síntese normal de hialuronano e proteoglicano, o médico ou o veterinário podem assegurar-se da capacidade da composição proteger a articulação assim como de auxiliar no processo de cura. A N-acetil-D-glucosamina é também um derivado de glucose obtido por hidrólise química da quitina. Este polissacárido é facilmente solúvel em água e extremamente biodisponível. A N-acetil-D-glucosamina liga-se ao ácido glucurónico assim como à galactose, tornando-os um precursor do ácido hialurónico, sulfato de queratano e sulfato de condroítina. Este derivado único auxilia na produção de proteoglicano, colagénio e glicosaminoglicano. Foi também mostrado que a N-acetil-D-glucosamina auxilia na cura de lesões de tecidos moles.

As concretizações da presente invenção são seguras e não são tóxicas nas quantidades terapêuticas como aqui estabelecido. Cada concretização proporciona um benefício específico em relação à reparação e regeneração de cartilagem articular e na protecção de cartilagem articular existente. Assim, pode-se verificar que as composições da presente invenção, constituídas por sulfato de condroítina, N-acetil-D-glucosamina e ácido hialurónico, proporcionam uma combinação única para uso intra-articular de substituição de componentes e precursores metabólicos que vantajosamente estimulam a produção de glicosaminoglicanos incluindo ácido hialurónico, proteoglicanos e colagénio, desse modo auxiliando os mecanismos de reparação naturais do corpo e especificamente 15 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ dirigindo os condrócitos na produção de nova cartilagem articular.

Outro aspecto importante das composições da invenção é que estão adaptadas para uso intra-articular e são especialmente bem adequadas para uso como "dispositivo médico" para lavagem física ou enxaguamento da articulação diartrodial durante e/ou após a cirurgia. A carga iónica altamente negativa e as características únicas das composições aqui estabelecidas actuam para directamente aprisionar ou ligar partículas carregadas positivamente presentes na articulação, e.g., detritos cirúrgicos e radicais livres libertados dos processos inflamatórios, e remover fisicamente estas partículas do fluido articular. Devido à sua capacidade para disposição multidimensional, natureza hidrófila, presença proeminente de cargas negativas e capacidades lubrificantes, as composições aqui proporcionadas também exibem permeabilidade selectiva, retenção de água, elasticidade e suporte à compressão, que são características essenciais para auxiliar o retorno da articulação diartrodial à homeostasia.

Assim, numa concretização, as composições da invenção foram especialmente adaptadas para uso parentérico (e.g., intravenoso ou intramuscular), são soluções ou suspensões estéreis consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano. Em adição aos agentes activos acima mencionados, um perito na especialidade entenderá que as composições da invenção que são adaptadas para uso intra-articular podem também compreender conservantes, transportadores farmaceuticamente activos, excipientes, estabilizantes, tampões, inibidores do crescimento microbiano e a sua utilização está contemplada na invenção.

Está contemplado na invenção que as composições aqui proporcionadas possam ser úteis para o tratamento parentérico (sistémico) e/ou prevenção de qualquer lesão ou lesão potencial na cartilagem articular incluindo casos moderados de stress e inflamação da cápsula da articulação ou sinovite (e.g., sinovite traumática, que se for deixada por tratar pode conduzir a, ou progredir para, lesão da cartilagem articular), osteoartrite, osteocondrose dissecante (OCD), lesão 16 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ traumática, fracturas, doença degenerativa articular (DDA) e artrite séptica. Contudo, uma utilização presentemente preferida para as composições da invenção é a lavagem articular intra-operatória e/ou pós-cirúrgica ou o tratamento e/ou prevenção de lesões adicionais na cartilagem, e.g., DDA pós-cirúrgica.

Na cirurgia, e.g., cirurgia artroscópica para remoção de uma aba na cartilagem intra-articular, lesão de OCD, quisto ósseo subcondral ou fractura em lasca, há uma perda de fluido sinovial, concentração de proteoglicano e glucosaminoglicanos de constituição com a subsequente perda das caracteristicas desejáveis acima mencionadas proporcionadas pelo fluido sinovial saudável. Do mesmo modo, a intervenção cirúrgica (o resultado de "os três T's", do inglês "timer trash and trauma" (tempo, lixo e trauma) , em si própria e de si própria, causa inflamação que, por sua vez, produz exsudados inflamatórios com um aumento na actividade enzimática e nos mediadores inflamatórios dentro da articulação afectada.

Durante a cirurgia, e.g., para remoção de uma aba da cartilagem ou uma fractura em lasca, fragmentos microscópicos de cartilagem e/ou outro tecido tal como fragmentos de osso subcondral, hemorragia etc. são libertados para a articulação. É desejável que estes "detritos cirúrgicos" sejam enxaguados ou lavados da articulação. Do mesmo modo, durante a cirurgia, especialmente durante cirurgia artroscópica, o campo de visão do cirurgião frequentemente fica perturbado ou obstruído com detritos cirúrgicos, hemorragia etc. e é necessária a lavagem constante sob pressão para a visualização do campo cirúrgico. Assim, uma concretização da invenção proporciona uma composição estéril que está adaptada para utilização intra-articular directa como uma lavagem intra-operatória ou que pode ser adicionada a um fluido de lavagem pré-seleccionado (e.g., solução de Ringers lactada, ou solução salina normal) para proporcionar um benefício terapêutico simultâneo dos agentes activos enquanto a articulação está a ser lavada com o fluido pré-seleccionado.

Numa concretização as composições da invenção consistem essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano (ácido 17 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ hialurónico). É presentemente preferível que as composições da invenção sejam soluções e/ou suspensões estéreis consistindo essencialmente em sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano. Contudo, está contemplado que sejam possíveis outras formulações e que estão dentro do âmbito da invenção, e.g., uma formulação em pó adequada para reconstituição com um líquido injectável adequado ou para adição num fluido de lavagem pré-seleccionado. Em particular, um perito na especialidade poderá notar que os agentes activos das composições podem ser armazenados num estado criodessecado ou liofilizado para reconstituição e utilização num momento desej ado.

Uma concretização presentemente preferida da invenção compreende uma composição adaptada para administração parentérica constituída por sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que a quantidade terapêutica de sulfato de condroítina está entre 0,5 gramas e 1,5 gramas de um sulfato de condroítina adequado por dose unitária da composição. Numa concretização, a quantidade terapêutica compreende 1 grama de sulfato de condroítina CS4, ou 1 grama de sulfato de condroítina CS6 ou 1 grama de uma mistura de sulfato de condroítina CS4 e CS 6 por dose unitária. Noutra concretização, a quantidade terapêutica de sulfato de condroítina é de 1 grama de sulfato de condroítina constituído por 40% de sulfato de condroítina CS4 e 60% de sulfato de condroítina CS6.

As quantidades terapêuticas presentemente preferidas de N-acetil-D-glucosamina para as composições da invenção são de 0,5 gramas a 1,5 gramas de N-acetil-D-glucosamina por dose unitária. Uma quantidade terapêutica especialmente preferida de N-acetil-D-glucosamina é de 1 grama de N-acetil-D-glucosamina por dose unitária da composição. As quantidades terapêuticas presentemente preferidas de hialuronano incluem de 10 mg a 50 mg de hialuronano por dose unitária da composição. Uma quantidade terapêutica especialmente preferida de hialuronano é de 20 a 40 mg de hialuronano por dose unitária da composição.

Um perito na especialidade poderá notar que o hialuronano pode ser seleccionado de entre qualquer uma de várias fontes 18 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ comercialmente disponíveis tais como Hialuronato de Sódio comercialmente disponível. Do mesmo modo, existem várias fontes comercialmente disponíveis de N-acetil-D-glucosamina e Sulfato de Condroítina que estão disponíveis para utilização nas composições aqui apresentadas.

Outra concretização da invenção presentemente preferida proporciona uma composição adaptada para injecção intra-articular e/ou parentérica constituída por uma solução ou suspensão estéreis constituídas por 1 grama de sulfato de condroítina na forma de uma mistura de 40% de sulfato de condroítina CS4, e 60% de sulfato de condroítina CS6; 1 grama de N-acetil-D-glucosamina; e 20-40 mg, mas especialmente 30 mg, de hialuronano (e.g., Hialuronato de Na) por dose unitária da composição.

Um exemplo de uma concretização preferida da invenção compreende uma dose unitária de 10 ml da composição. A composição é preparada como se segue. Um grama de sulfato de condroítina em pó é misturado com um grama de N-acetil-D-glucosamina em pó. Estes pós são pesados, misturados e são adicionados 2 ml de uma solução a 10 mg/ml de hialuronato de sódio à mistura de pós. A mistura resultante de sulfato de condroítina, N-acetil-D-glucosamina e hialuronato de sódio é qs com aproximadamente 10 ml de água bacteriostática para se conseguir um volume final de 10 ml. A concentração final de sulfato de condroítina na composição é de 0,1 gramas/ml ou 10%. A concentração final de N-acetil-D-glucosamina na composição é de 0,1 gramas/ml ou 10% e a concentração final de hialuronato de sódio na composição é de 0,2ml/ml ou 20%. A invenção proporciona uma composição adaptada para administração intra-articular e/ou parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano.

Noutra concretização a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição está entre 450 000 Daltons e 1 100 000 Daltons. Em ainda outra 19 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição está entre 500 000 Daltons e 1 000 000 Daltons. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição está entre 550 000 Daltons e 700 000 Daltons mas é especialmente de 600 000 Daltons.

Numa concretização preferida, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição é superior a 450 000 Daltons. Noutra concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição é superior a 550 000 Daltons. São também divulgadas composições que podem adicionalmente compreender uma quantidade terapêutica de um antibiótico adequado. Os antibióticos adequados para utilização nas composições aqui proporcionadas incluem, quaisquer dos antibióticos que possam ser adaptados para uso intra-articular, (veja-se, e.g., "Infectious Arthritis" Alicia L. Bertone, pp. 397-409, em JOINT DISEASE IN THE HORSE", W.B. Sanders, 1996 (ISBN 0-7216-5135-6)). Como poderá ser notado por um perito na especialidade, a escolha do antibiótico e da quantidade terapêutica podem depender de muitos factores incluindo, e.g., a etiologia do organismo infeccioso que está a ser tratado ou a preferência pessoal do médico ou do veterinário assistentes. São também divulgadas composições compreendendo adicionalmente outros agentes terapêuticos desde que sejam genericamente utilizados como terapêuticos para doenças das 20 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ articulações (artropatia). Os exemplos de outros destes agentes terapêuticos incluem, agentes corticosteróides sintéticos e não sintéticos, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, anti-reumáticos, imunorreguladores, imunossupressores, potenciadores da função articular e inibidores da produção de interleucina. Os exemplos específicos de agentes corticosteróides incluem, mas não se lhes limitam, dexametasona, hidrocortisona, triancinolona, betametasona, predonisolona, metilpredonisolona, halopredona, beclometasona e similares.

Os exemplos específicos de agentes anti-inflamatórios não esteróides incluem, mas não se lhes limitam, diclofenac, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, aspirina, diflunisal, ácido fulfenâmico, floctafenina, ácido tolfenâmico, sulindac, fenbufeno, ácido salicílico, acemetacina, proglumetacina, nabumetona, ácido protizínico, tiaprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, alminoprofeno, zaltoprofeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno e similares. São também divulgadas composições compreendendo adicionalmente pelo menos um composto de pirazolilbenzenossulfonamida, e.g., como estabelecido na Patente U.S. 5,756,529 e na Patente U.S. 5,466,823. Em particular, as composições podem ainda compreender um pirazole substituído com diarilo útil para o tratamento de inflamação e/ou dor. Está especificamente contemplado que as composições da invenção possam compreender adicionalmente quantidades terapêuticas de qualquer das classes de pirazoles substituídos com diarilo, seus isómeros, análogos e/ou metabolitos. Em particular, estes compostos reduzem a inflamação e/ou a dor principalmente por via da inibição de ciclo-oxigenase-2 (COX-2). As composições compreendem ainda um agente não esteróide que reduz a inflamação e/ou a dor principalmente por via da inibição da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e com a ausência substancial de inibição da ciclo-oxigenase-1 (COX-1). Os exemplos de pirazoles substituídos com diarilo adequados para utilização nas composições incluem celecoxib, rofecoxib. São também divulgados exemplos de outros agentes que podem ser adicionados às composições nucleares aqui estabelecidas incluindo, axetil, piroxicam, tenoxicam, 21 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ ampiroxicam, meloxicam, D-penicilamina, bucilamina, tiomalato sódico de ouro, auranofina, lobenzarit, salazosulfapiridina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mizoribina, ciclosporina e similares. É também divulgada uma composição adaptada para administração intra-articular constituída por quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; hialuronano e um antioxidante ou um sequestrante de radicais livres adequados. As composições podem ainda compreender uma quantidade terapêutica de superóxido-dismutase (SOD) ou outro antioxidante adequados incluindo os exemplos estabelecidos na Patente U.S. 6,127,356 de Crapo et al.

Numa concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica, que é útil para o tratamento e/ou prevenção de sinovite traumática, a composição consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de: sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano. É também divulgado um tratamento e/ou prevenção de sinovite num animal que compreendem a administração parentérica de uma quantidade terapêutica de uma composição constituída por sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano ao animal. Em particular, a invenção proporciona a surpreendente verificação de um efeito sinérgico proporcionado pela combinação dos agentes activos das composições da invenção no tratamento de sinovite traumática quando as composições são administradas parentericamente, e.g., administração intravenosa.

Lisboa, 2011-12-20

Claims (10)

1. ΕΡ 1 560 588/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição adaptada para administração parentérica para utilização no tratamento e/ou prevenção de lesões na cartilagem articular de uma articulação diartrodial no homem ou em animais, em que as lesões na cartilagem articular são causadas por uma doença ou condição seleccionadas entre inflamação da membrana sinovial, inflamação da cápsula da articulação, inflamação causada por uma intervenção cirúrgica, artrite inflamatória, osteoartrite, osteocondrose dissecante (OCD), lesão traumática, fracturas, lesões cirúrgicas, doença degenerativa articular (DDA) ou artrite séptica, a composição consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de: sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano.
2. 2. Composição adaptada para administração parentérica para utilização no tratamento e/ou prevenção de sinovite traumática no homem ou em animais, a composição consistindo essencialmente em quantidade terapêuticas de: sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano.
3. 3. Composição das reivindicações 1 ou 2 para utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que a quantidade terapêutica de sulfato de condroítina está compreendida entre 0,5 gramas e 1,5 gramas de um sulfato de condroítina adequado por dose unitária da composição.
4. 4. Composição da reivindicação 3 para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o sulfato de condroítina adequado é sulfato de condroítina CS4.
5. 5. Composição da reivindicação 3 para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o sulfato de condroítina adequado é sulfato de condroítina CS6.
6. 6. Composição da reivindicação 3 para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o sulfato de condroítina adequado é uma mistura de sulfato de condroítina CS4 e sulfato de condroítina CS6. ΕΡ 1 560 588/ΡΤ 2/2
7. 7. Composição de qualquer reivindicação anterior para utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, ern que a quantidade terapêutica de N-acetil-D-glucosamina é de 0,5 gramas a 1,5 gramas de N-acetil-D-glucosamina por dose unitária da composição.
8. 8. Composição de qualquer reivindicação anterior para utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a quantidade terapêutica de hialuronano é de 10 mg a 50 mg de hialuronano por dose unitária da composição.
9. 9. Composição de qualquer reivindicação anterior para utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a composição está na forma de uma solução estéril.
10. 10. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a composição está na forma de uma suspensão estéril. Lisboa, 2011-12-20