PT1399139E - Composições à base de aminoácidos de cadeia ramificada para melhorar a função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes - Google Patents
Composições à base de aminoácidos de cadeia ramificada para melhorar a função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes Download PDFInfo
- Publication number
- PT1399139E PT1399139E PT2735773T PT02735773T PT1399139E PT 1399139 E PT1399139 E PT 1399139E PT 2735773 T PT2735773 T PT 2735773T PT 02735773 T PT02735773 T PT 02735773T PT 1399139 E PT1399139 E PT 1399139E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- amino acids
- chain amino
- lysine
- threonine
- branched
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 title abstract description 19
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 19
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 13
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 13
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 abstract description 9
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 abstract description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011265 2D-echocardiography Methods 0.000 description 2
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004469 amino acid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940030602 cardiac therapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036450 inotropism Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000002089 myocardial stunning Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000006180 nutrition needs Nutrition 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES BASEADAS EM AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA PARA MELHORAR A FUNÇÃO DO MIOCÁRDIO VENTRICULAR EM PACIENTES QUE SOFREM DE DIABETES" A presente invenção refere-se à utilização de composições à base de aminoácidos para melhorar a função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes, em particular diabetes do tipo II.
Estudos experimentais levados a cabo em pacientes do tipo indicado mostraram, a nivel do miocárdio, uma depressão do metabolismo energético, uma redução da velocidade de sintese e um aumento da degradação de proteínas. Uma degradação geral da função mecânica do músculo cardiaco deriva do mencionado acima, cujos mecanismos patogénicos principais são a disponibilidade reduzida de material energético e a presença de proteínas contrácteis tendo uma baixa atividade de ATPase.
Os documentos W00202103 e W00202092 divulgam a utilização de aminoácidos para o tratamento da insuficiência cardiaca crónica. Estes documentos são abrangidos pelo Art 54(3) EPC. 0 artigo "Protection of branched-chain amino acid against ischemic myocardial injury in rats", por Li-Ai Ling et al., Biomedical and Environmental Sciences, 12(1) 1999, pp. 62-65 relata que os BCAA têm um efeito protetor contra a redução de ATP durante a fase isquémica. 0 artigo "The protective effect of enriched branched chain amino acid formulation in the ischemic heart: a phosphorous-31 nuclear magnetic resonance study", por H. Schwalb et al., J. of Mol. AndCell. Cardiol. 19(10) 1987, pp. 991-998, relata que os BCAA têm efeitos bioquímicos e hemodinâmicos benéficos no coração isquémico. O documento EP-A-0 483 614 divulga a utilização dos aminoácidos para a preparação de uma composição para melhorar a função cardiaca que pode ser utilizada como uma terapêutica cardíaca na qual a isquemia pré-existente está a ser tratada ou na qual a isquemia pode resultar de uma intervenção terapêutica.
Actualmente, não existem abordagens terapêuticas conhecidas com o objectivo de produzir uma melhoria notável da função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes, a fim de influenciar favoravelmente a história natural dos referidos pacientes, ao retardar ou impedir o aparecimento de insuficiência cardíaca, que representa a principal causa de morbilidade e mortalidade na referida população de pacientes. A presente invenção tem o objectivo de indicar uma abordagem terapêutica absolutamente inovadora para o problema acima mencionado.
No âmbito deste enquadramento, um primeiro objectivo da invenção é o de indicar composições capazes de determinar uma melhoria notável da função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes, em particular, mas não exclusivamente, de diabetes do tipo II.
Um objectivo adicional da invenção é o de indicar composições capazes de determinar, em pacientes do tipo acima, um aumento visível da fração de ejeção ventricular, em repouso e no pico do exercício isométrico.
Um outro objectivo da invenção é o de indicar composições capazes de eliminar a redução da fração de ejeção ventricular que, em pacientes que sofrem de diabetes, ocorre durante a tensão isométrica.
Os inventores chegaram à utilização de composições à base de aminoácidos, de acordo com as reivindicações anexas, que constituem uma parte integral da presente descrição, que provam ser particularmente eficazes para os fins propostos.
As referidas composições, sendo fornecidas quer para a utilização oral ou parentérica, são caracterizadas por compreenderem, como ingredientes activos principais, os aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina, até 75% de todos os aminoácidos ou ingredientes activos que estão presentes, expressando o valor em massas moleculares.
As composições de acordo com a invenção também compreendem, como ingredientes activos adicionais, treonina e lisina, em que em particular a treonina mais a lisina estão presentes em até 50% de todos os aminoácidos ou ingredientes activos que estão presentes, expressando o valor em massas moleculares.
As composições preveem, como outros ingredientes activos, outros aminoácidos essenciais, em particular metionina e fenilalanina e histidina e triptofano e aminoácidos não essenciais, em particular tirosina e cist(e)ina (ou seja, cistina e cisterna). A soma das quantidades expressas em massas moleculares de treonina e de lisina é maior do que a soma das quantidades individuais dos outros aminoácidos essenciais a serem fornecidas, mas em qualquer caso, inferiores à soma das quantidades individuais dos aminoácidos de cadeia ramificada, a serem fornecidas. Adicionalmente, as quantidades expressas em massa molecular de treonina e de lisina podem ser maiores do que cada uma das quantidades individuais dos outros aminoácidos essenciais a serem fornecidas, mas em qualquer caso, inferiores às quantidades individuais dos aminoácidos de cadeia ramificada, a serem fornecidas. A utilização de composições de acordo com a invenção também pode compreender um ou mais aminoácidos adicionais, em relação com aqueles conforme anteriormente indicados, a soma dos quais, expressa em massa molecular, é preferivelmente inferior a 20% em relação aos ingredientes activos, e menos do que 10% para cada um dos aminoácidos isolados adicionais.
Deve ser notado que, em termos gerais, uma mistura de aminoácidos particularmente adequada para utilização nutricional em seres humanos deve satisfazer diferentes requisitos: o pH da solução da mistura deve ser substancialmente neutro, de modo a evitar perdas urinárias de cálcio; a mistura deve ser segura no que respeita ao equilíbrio do cálcio (isto é: sem perdas urinárias) e a produção de homocist(e)ina (isto é, preferivelmente relacionada com a quantidade de todos os aminoácidos, uma razão estritamente correcta de aminoácidos contendo enxofre, com uma razão de cist (e) ina/metionina de pelo menos 2:1 numa base estequiométrica).
Adicionalmente, o teor de aminoácidos essenciais na mistura deve ser preferivelmente numa razão adequada para satisfazer as necessidades nutricionais humanas reais (e isto pode ser optimizado através da adjunção cooperativa de razões pequenas e adequadas de alguns aminoácidos não essenciais).
Dentro deste enquadramento, uma utilização preferida das composições de acordo com a invenção, que compreende aminoácidos essenciais (leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptofano) e alguns aminoácidos não essenciais (tirosina e cist (e)ina), em razões molares diferentes mas fixas e cooperativas entre eles, é o seguinte: aminoácidos de cadeia ramificada leucina (40-60% em massa molecular), isoleucina (20-40% em massa molecular) e valina (20-40% em massa molecular), preferivelmente numa razão estequiométrica de 2:1:1 entre eles, cobrindo desde 30 a 60% do peso de toda a mistura; treonina mais lisina, preferivelmente numa razão molar com os referidos aminoácidos de cadeia ramificada, entre 20 e 50%, preferivelmente numa razão de treonina para lisina na qual a lisina é desde 10 a 50% mais representada do que a treonina; os ditos aminoácidos de cadeia ramificada acima referidos mais treonina e lisina, cuja soma da massa molecular está numa razão estequiométrica de 50 a 70% de uma mistura que compreende também histidina e outros aminoácidos, onde a histidina está presente numa fracção molar até 50% dos seguintes aminoácidos: cist(e)ina (isto é, cistina e cisteina) e metionina, até 50% de histidina (a razão entre cist (e)ina e metionina deve ser preferivelmente de 50 a 200% maior para a cist(e)ina em razão molar), fenilalanina e tirosina, numa razão molar de até 50% de histidina (em que a tirosina está preferivelmente representada até 50% da massa molar da fenilalanina), triptofano, até 10% do peso de todos os outros aminoácidos numa base de massa molar.
Tem de ser notado que qualquer outro aminoácido pode ser adicionado à formulação anterior, sem alterar os efeitos pretendidos, desde que a soma dos aminoácidos adicionais esteja numa percentagem inferior a 20% em relação aos outros ingredientes activos (inferior a 10% para cada aminoácido isolado).
Deve também ser notado que uma caracteristica significativa da referida formulação acima é a de que tem um pH em solução aquosa compreendido entre 6,5 e 8,5, e, portanto, adequado para uma utilização oral ou parentérica segura em seres humanos ou animais, de acordo com as necessidades. Esta caracteristica evita as perdas urinárias excessivas de cálcio induzidas por fontes de proteina de aminoácidos.
Os efeitos de uma mistura de aminoácidos de acordo com a formulação sugerida acima, foram objecto de um estudo comparativo.
Para esta finalidade, 18 pacientes que sofrem de diabetes do tipo II (mellitus) foram recrutados (H/M 16/2, idade de 62 ± 6 anos, indice de massa corporal (IMC) de 27,4 ±3,0 kg/m2) . A duração média da doença era de 12 ± 8 anos. A hemoglobina glicosilada foi de 8,2 ± 0,8%. Após a avaliação basal, os pacientes foram aleatorizados no tratamento com uma composição de aminoácidos de acordo com a formulação preferida da presente invenção acima referida (12 g/dia) ou com placebo, durante um periodo de 3 semanas. O tratamento foi subsequentemente trocado e mantido durante um período adicional de 3 semanas.
Os principais parâmetros metabólicos analisados foram: glicemia, insulinemia, péptido-C, ácidos gordos livres (AGL), colesterol total e frações, triglicéridos e fibrinogénio. A função ventricular esquerda foi avaliada por meio de ecocardiografia em 2D, utilizando um sistema de Hewlett-Packard Sonon 5500, com programa dedicado para a execução de metodologias de eco-stress e a quantificação de imagens ventriculares. Os estudos ecocardiográficos foram codificados e analisados às cegas, por dois observadores independentes, sem conhecerem a identidade do paciente e a condição experimental. A análise ecocardiográfica foi levada a cabo utilizando um método de cine-loop (Prevue System, Nova Microsonics Inc.). Os volumes ventriculares foram calculados, nas várias condições experimentais, com um método de área-comprimento biplano, a partir do qual a fração de ejeção (EF) foi derivada como o índice da função de bombeamento ventricular: EF = VTD-VTS / VTD, em que VTD e VTS representam o volume telediastólico e telessistólico do ventrículo esquerdo, respetivamente. A função contráctil parietal foi avaliada analisando o espessamento sistólico do miocárdio, em cada segmento obtido através da subdivisão do ventrículo esquerdo em 16 segmentos (de acordo com os padrões da American Society of Echocardiography ) e através da utilização de um sistema de pontuação semiquantitativo (1 = normal, 2 = hipocinesia, 3 = aquinesia, 4 = discinesia). A função ventricular geral e regional foi estudada em condições de repouso e durante a tensão isométrica através do teste de preensão manual.
Depois de se ter determinado a contração voluntária máxima por meio de um dinamómetro, uma tensão isométrica a 40% foi levada a cabo durante 3 minutos. Durante a tensão, a função ventricular foi monitorizada através de ecocardiografia em 2D e a pressão arterial foi monitorizada através de um método
oscilométrico contínuo (Nippon Colin Co. Ltd).
Os resultados para o estudo são expressos como média ± DP. As comparações múltiplas foram levadas a cabo por meio da análise de variância bidirecional para medidas repetidas, seguida pelo teste de Fisher. Um valor de duas caudas < 0,05 foi considerado como sendo significante.
Nenhum dos parâmetros metabólicos foi significativamente modificado, nem pelo tratamento com a mistura de aminoácidos de acordo com a invenção, nem pela administração do placebo.
Tal como é aparente no Quadro 1 que se segue, o tratamento com a mistura de acordo com a invenção não levou a variações significativas, no que diz respeito à glicemia em jejum, insulinemia e sensibilidade à insulina considerada através da técnica do teste de tolerância à insulina.
Também em relação ao metabolismo lipídico, não foram observadas variações em relação ao colesterol total, HDL, triglicéridos, ácidos gordos livres e Lp(a). Adicionalmente, não ocorreram modificações substanciais em relação tanto aos valores de pressão e índice de massa corporal.
Quadro 1 - Características clínicas dos pacientes
Ao analisar a função ventricular geral dos pacientes que foram objecto de estudo, foi possível retirar as seguintes conclusões : 1) o tratamento com a mistura de aminoácidos de acordo com a invenção, não modifica, de maneira significativa, as dimensões do ventrículo (considerado como o volume telediastólico) , nem em repouso (77 ± 24 contra 78 ± 24 ml/m2, p = ns), nem no pico da tensão isométrica (86 ± 26 contra 88 ± 25 ml/m2, p = ns) . Adicionalmente, o mesmo aumento induzido pela tensão isométrica é mantido; 2) durante o tratamento com a mistura de aminoácidos de acordo com a invenção, a fracção de ejecção aumenta de um modo significativo, tanto em repouso (58 ± 8 contra 52 ± 12%, p = 0,009) como no pico da tensão isométrica (58 ± 10 contra 43 ± 13, p = 0, 0001); é então particularmente interessante que 3) a diminuição da fracção de ejecção durante esforço isométrico é suprimida, no que diz respeito à condição basal (p = 0,188), que é por outro lado mantida durante o placebo (p <0,0001).
Ao analisar a função contrátil do miocárdio regional dos pacientes, as seguintes observações são possíveis: a administração da mistura de aminoácidos de acordo com a invenção determina uma redução da extensão da disfunção contrátil regional no repouso (considerado como indice de pontuação de movimento da parede WMSI) (1,32 ± 0,42 contra 1,26 ± 0,41, p = 0,005) ; a tensão isométrica provoca uma extensão da disfunção contráctil regional, independentemente do tipo de tratamento, mas a extensão da disfunção contráctil no pico de tensão é menor durante o tratamento com a mistura de aminoácidos de acordo com a invenção (1,49 ± 0,45 contra 1,29 ± 0,41, p <0,05) .
Resulta claro do anterior que a administração oral da mistura de aminoácidos de acordo com a invenção determina variações notáveis da função do miocárdio e ventricular em pacientes com diabetes, em particular diabetes do tipo II. A dita administração influenciou, de fato, positivamente a função miocárdica ventricular esquerda, tanto em repouso quanto durante a tensão isométrica. Um fato particularmente interessante é que a referida administração evita a depressão da função causada pela tensão isométrica que caracteriza os pacientes com diabetes.
Os dados acima também destacam uma acção positiva sobre o inotropismo do miocárdio e recrutamento contrátil durante condições de carga aumentada (tal como durante a preensão manual caracterizada por um aumento agudo da pós-carga). Este efeito pode ser o resultado da acção combinada de uma melhoria do metabolismo energético e uma inversão da deslocação da sintese de proteínas contrácteis para a produção de elementos de actividade da ATPase rápidos.
Os resultados decorrentes do estudo da função contrátil regional também destacam uma redução da extensão da disfunção contrátil crónica reversível, o que é um sinal de uma influência favorável sobre o miocárdio hibernado.
Finalmente, a administração da mistura de aminoácidos de acordo com a invenção reduz a extensão adicional da disfunção contráctil induzida por isquemia aguda durante a tensão isométrica. A partir da descrição dada, as caracteristicas da presente invenção são claras, assim como as suas vantagens. Em particular, a administração oral da mistura de aminoácidos descrita influencia positivamente a função do miocárdio ventricular de pacientes que sofrem de diabetes, em particular diabetes do tipo II. A influência positiva é evidente tanto no repouso como durante a carga aguda imposta por uma tensão isométrica durante a preensão manual, e também na função contrátil parietal, por meio de uma redução da extensão do fenómeno de hibernação miocárdica e da extensão da disfunção contrátil induzida pela isquemia aguda durante a tensão isométrica.
Resulta claro, portanto, que a utilização de aminoácidos proposta permite influenciar favoravelmente a história natural de pacientes diabéticos, ao retardar ou impedir o aparecimento de insuficiência cardiaca, que representa a principal causa de morbilidade e mortalidade na referida população de pacientes.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 0202103 A [0003] • WO 0202092 A [0003] • EP 0483614 A [0006]
Documentos não relacionados com patente citados na descrição • LI-AI LING et al. Protection of branched-chain amino acid against ischemic myocardial injury in rats. Biomedical and Environmental Sciences, 1999, vol. 12 (1), 62-65 [0004] • H. SCHWALB et al. The protective effect of enriched branched chain amino acid formulation in the ischemic heart: a phosphorous-31 nuclear magnetic resonance study. J. ofMol. AndCell. Cardiol., 1987, vol. 19 (10), 991-998 [0005]
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Utilização dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina, em combinação com treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptofano, tirosina, cisteina e cistina como ingredientes activos para o fabrico de composições para retardar ou impedir a insuficiência cardiaca em pacientes que sofrem de diabetes, em particular, mas não exclusivamente, de diabetes do tipo II, em que a soma dos valores em massas moleculares de treonina e de lisina é maior do que a soma das quantidades de metionina, fenilalanina, histidina, triptofano a serem fornecidas, mas inferior à soma das quantidades dos referidos aminoácidos de cadeia ramificada.
- 2 . Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que os ditos aminoácidos de cadeia ramificada estão presentes até 75% dos aminoácidos ou ingredientes activos a serem fornecidos, expressando o valor em massas moleculares.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a treonina mais a lisina estão presentes até 50% dos aminoácidos ou ingredientes activos que estão presentes, expressando o valor em massas moleculares.
- 4. Utilização de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, em que as quantidades em massa molecular de treonina e de lisina são cada uma maiores do que as quantidades individuais de metionina, fenilalanina, histidina, triptofano a serem fornecidas, mas menores do que as quantidades individuais dos ditos aminoácidos de cadeia ramificada.
- 5. Processo para o fabrico de uma composição para retardar ou impedir a insuficiência cardiaca em pacientes diabéticos, caracterizado pela utilização dos aminoácidos de cadeia ramificada, leucina, isoleucina, valina, em combinação com treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptofano, tirosina, cisteina e cistina como ingredientes activos, em que a soma dos valores em massas moleculares de treonina e de lisina é maior do que a soma das quantidades de metionina, fenilalanina, histidina, triptofano a serem fornecidas, mas inferior à soma das quantidades dos referidos aminoácidos de cadeia ramificada.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que os aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina estão presentes conforme se segue: - desde 40 a 60% de leucina em massa molecular, - desde 20 a 40% de isoleucina em massa molecular, - desde 20 a 40% de valina em massa molecular, e em que a soma das quantidades dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina, está compreendida entre 30 a 60% da soma da massa molecular de todos os ingredientes activos.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por proporcionar treonina mais lisina, numa razão molar (Mm/Mm) com os ditos aminoácidos de cadeia ramificada entre 20 e 50%, em particular com uma razão de treonina para lisina na qual a lisina é desde 10 a 50% mais representada do que a treonina.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a histidina está presente numa razão molar (Mm/Mm) de até 50% dos seguintes aminoácidos: - cistina e cisteina e metionina, - fenilalanina e tirosina, - triptofano.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a cisterna e cistina são representadas numa base desde 50 a 200% em razão molar (Mm/Mm) da quantidade de metionina.
- 10 . Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a tirosina está representada até 50% da massa molar da fenilalanina.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2001TO000580A ITTO20010580A1 (it) | 2001-06-15 | 2001-06-15 | Composizioni a base di aminoacidi per il miglioramento della funzioneventricolare miocardica in pazienti affetti da diabete. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1399139E true PT1399139E (pt) | 2015-01-14 |
Family
ID=11458964
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT2735773T PT1399139E (pt) | 2001-06-15 | 2002-06-10 | Composições à base de aminoácidos de cadeia ramificada para melhorar a função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20040157903A1 (pt) |
EP (1) | EP1399139B1 (pt) |
JP (1) | JP4364632B2 (pt) |
KR (1) | KR100894365B1 (pt) |
AU (1) | AU2002309122A1 (pt) |
CA (1) | CA2448745C (pt) |
CY (1) | CY1115918T1 (pt) |
DK (1) | DK1399139T3 (pt) |
ES (1) | ES2527527T3 (pt) |
IT (1) | ITTO20010580A1 (pt) |
PT (1) | PT1399139E (pt) |
WO (1) | WO2002102360A2 (pt) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITTO20030789A1 (it) | 2003-10-07 | 2005-04-08 | Professional Dietetics Srl | Composizione a base di amino acidi per il trattamento |
EP1537864A1 (de) * | 2003-12-03 | 2005-06-08 | Franz-Peter Dr. Liebel | Verwendung von Aminosäuren und schwefeltragenden Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie des UDP-Glucuronosyltransferase1-defizitären Diabetes mellitus Typ II |
EP1537865A1 (de) * | 2003-12-03 | 2005-06-08 | Franz-Peter Dr. Liebel | Verwendung von schwefelhaltigen Verbindungen und proteolytischen Enzymen zur Prophylaxe und Therapie des UDP-Glucuronosyl-transferase 1-defizitären Diabetes mellitus Typ II |
JP2007522208A (ja) * | 2004-02-12 | 2007-08-09 | キャンピナ・ネダーランド・ホールディング・ビー.ブイ. | チオールのホメオスタシスを改良するためのシステインリッチのペプチド |
JP2008056566A (ja) * | 2004-12-28 | 2008-03-13 | Toudai Tlo Ltd | 低酸素応答促進剤 |
WO2007084059A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Bjoerk Inger | A food composition comprising amino acids |
WO2008071790A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Tima Foundation | Novel compositions and uses thereof |
US8633192B2 (en) | 2006-12-15 | 2014-01-21 | Tima Foundation | Compositions and uses thereof |
US8795973B2 (en) * | 2010-11-29 | 2014-08-05 | University of Leceister | Methods for identifying inhibitors of mannan-binding lectin associated serine protease (MASP) proteins and uses thereof |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
IT201700087359A1 (it) | 2017-07-28 | 2019-01-28 | Professional Dietetics Spa | Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale |
TWI775921B (zh) | 2017-08-14 | 2022-09-01 | 美商胺細拉健康公司 | 用於治療和高血氨症或肌肉耗損中之一者或兩者相關之肝疾病及失調之組合物及方法 |
JP2021527670A (ja) | 2018-06-20 | 2021-10-14 | アクセラ・ヘルス・インコーポレイテッドAxcella Health Inc. | 筋肉中の脂肪浸潤の治療のための組成物及び方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4053589A (en) * | 1975-11-24 | 1977-10-11 | Control Drug Inc. | Method of treating nutritional deficiency during cardiac cachexia, diabetes, hypoglycemia, gastroenterology, lipid, cell glycogen and keratin-related skin conditions and alcoholism |
JPS60255722A (ja) | 1984-05-30 | 1985-12-17 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 糖尿病用アミノ酸輸液 |
US5032608A (en) * | 1986-09-10 | 1991-07-16 | Dudrick Stanley J | Method and substrate composition for treating atherosclerosis |
US5132113A (en) * | 1990-10-26 | 1992-07-21 | Maurizio Luca | Nutritional composition containing essential amino acids |
AU655780B2 (en) * | 1990-10-30 | 1995-01-12 | Clintec Nutrition Company | A method and composition for the protection of a metabolic recovery of ischemic cardiac tissue |
US5276018A (en) * | 1992-07-17 | 1994-01-04 | Brigham And Women's Hospital | Composition comprising amino acids and methods for decreasing muscle breakdown |
LU88369A1 (fr) * | 1993-07-12 | 1994-04-01 | Michel Urso Prof Medecin Et Ch | Acides aminés à chaînes ramifiées |
IT1289754B1 (it) * | 1996-12-16 | 1998-10-16 | Professional Dietetics Srl | Composizioni a base di aminoacidi |
IT1320783B1 (it) * | 2000-07-04 | 2003-12-10 | Professional Dietetics Srl | Composizioni a base di aminoacidi, atte al miglioramento delleprestazioni muscolari. |
IT1320782B1 (it) * | 2000-07-04 | 2003-12-10 | Professional Dietetics Srl | Composizioni a base di aminoacidi, atte al trattamentodell'insufficienza cardiaca. |
-
2001
- 2001-06-15 IT IT2001TO000580A patent/ITTO20010580A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-10 CA CA2448745A patent/CA2448745C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 KR KR1020037016184A patent/KR100894365B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 WO PCT/IB2002/002149 patent/WO2002102360A2/en active Application Filing
- 2002-06-10 AU AU2002309122A patent/AU2002309122A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-10 PT PT2735773T patent/PT1399139E/pt unknown
- 2002-06-10 DK DK02735773.0T patent/DK1399139T3/en active
- 2002-06-10 EP EP02735773.0A patent/EP1399139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 US US10/480,774 patent/US20040157903A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-10 ES ES02735773.0T patent/ES2527527T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 JP JP2003504947A patent/JP4364632B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-17 US US12/104,722 patent/US8653136B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-12 CY CY20151100027T patent/CY1115918T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004534073A (ja) | 2004-11-11 |
DK1399139T3 (en) | 2015-01-12 |
ITTO20010580A1 (it) | 2002-12-15 |
CA2448745A1 (en) | 2002-12-27 |
CY1115918T1 (el) | 2017-01-25 |
JP4364632B2 (ja) | 2009-11-18 |
KR20040008217A (ko) | 2004-01-28 |
US8653136B2 (en) | 2014-02-18 |
US20040157903A1 (en) | 2004-08-12 |
AU2002309122A1 (en) | 2003-01-02 |
ES2527527T3 (es) | 2015-01-26 |
CA2448745C (en) | 2012-09-04 |
WO2002102360A3 (en) | 2003-05-30 |
KR100894365B1 (ko) | 2009-04-22 |
WO2002102360A2 (en) | 2002-12-27 |
EP1399139A2 (en) | 2004-03-24 |
US20080194665A1 (en) | 2008-08-14 |
EP1399139B1 (en) | 2014-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8653136B2 (en) | Compositions based on amino acids for improving the myocardial ventricular function in patients suffering from diabetes | |
Coppack et al. | Effects of insulin on human adipose tissue metabolism in vivo | |
Kobayashi et al. | Reduced amino acid availability inhibits muscle protein synthesis and decreases activity of initiation factor eIF2B | |
DK1768689T3 (en) | Compositions and methods for treating cardiovascular disease | |
CN102170876B (zh) | 含有氨基酸组合物作为有效成分的耐力提高剂、抗疲劳剂或疲劳恢复剂 | |
Clark et al. | Influence of age and dose on the end-organ responses to atrial natriuretic peptide in humans | |
Jabbar et al. | Thyroid disease and vascular risk | |
Bergeron et al. | Myocardial infarction, severe reversible ischemia, and shock following excess thyroid administration in a woman with normal coronary arteries | |
Beaumont et al. | Cardiac response to exercise in normal ageing: what can we learn from masters athletes? | |
Boissière et al. | Specific left ventricular twist-untwist mechanics during exercise in children | |
Tuunanen et al. | Myocardial fatty acid metabolism and cardiac performance in heart failure | |
Badran et al. | Effect of short-term l-thyroxine therapy on left ventricular mechanics in idiopathic dilated cardiomyopathy | |
Roxburgh et al. | Physiological relationship between cardiorespiratory fitness and fitness for surgery: A narrative review | |
Peeters | Non thyroidal illness: to treat or not to treat? | |
Setola et al. | Effects of growth hormone treatment on arginine to asymmetric dimethylarginine ratio and endothelial function in patients with growth hormone deficiency | |
Fleg et al. | Pathophysiology of the aging heart and circulation | |
Scognamiglio et al. | Abnormal myocardial perfusion and contractile recruitment during exercise in type 1 diabetic patients | |
JP2019505503A (ja) | 心臓の代謝性に対するランタスの効果 | |
Ferland et al. | Impact of fasting and postprandial state on plasma carnitine concentrations during aerobic exercise in type 2 diabetes | |
Tsuji et al. | KUS121, a VCP modulator, has an ameliorating effect on acute and chronic heart failure without calcium loading via maintenance of intracellular ATP levels | |
AU2001245785A1 (en) | Method for treating congestive heart failure | |
IL151878A (en) | Pharmaceutical compositions containing t3 for treating congestive heart failure | |
Costantini et al. | Infra-hissian Wenckebach phenomenon. A case report, with some reflection about slow conduction | |
Manelli et al. | Acute growth hormone effects in human subjects with heart failure | |
Kimura et al. | Proinsulin C-peptide activates vagus efferent output in rats |