PT1399139E - Composições à base de aminoácidos de cadeia ramificada para melhorar a função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes - Google Patents
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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES BASEADAS EM AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA PARA MELHORAR A FUNÇÃO DO MIOCÁRDIO VENTRICULAR EM PACIENTES QUE SOFREM DE DIABETES" A presente invenção refere-se à utilização de composições à base de aminoácidos para melhorar a função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes, em particular diabetes do tipo II.
Estudos experimentais levados a cabo em pacientes do tipo indicado mostraram, a nivel do miocárdio, uma depressão do metabolismo energético, uma redução da velocidade de sintese e um aumento da degradação de proteínas. Uma degradação geral da função mecânica do músculo cardiaco deriva do mencionado acima, cujos mecanismos patogénicos principais são a disponibilidade reduzida de material energético e a presença de proteínas contrácteis tendo uma baixa atividade de ATPase.
Os documentos W00202103 e W00202092 divulgam a utilização de aminoácidos para o tratamento da insuficiência cardiaca crónica. Estes documentos são abrangidos pelo Art 54(3) EPC. 0 artigo "Protection of branched-chain amino acid against ischemic myocardial injury in rats", por Li-Ai Ling et al., Biomedical and Environmental Sciences, 12(1) 1999, pp. 62-65 relata que os BCAA têm um efeito protetor contra a redução de ATP durante a fase isquémica. 0 artigo "The protective effect of enriched branched chain amino acid formulation in the ischemic heart: a phosphorous-31 nuclear magnetic resonance study", por H. Schwalb et al., J. of Mol. AndCell. Cardiol. 19(10) 1987, pp. 991-998, relata que os BCAA têm efeitos bioquímicos e hemodinâmicos benéficos no coração isquémico. O documento EP-A-0 483 614 divulga a utilização dos aminoácidos para a preparação de uma composição para melhorar a função cardiaca que pode ser utilizada como uma terapêutica cardíaca na qual a isquemia pré-existente está a ser tratada ou na qual a isquemia pode resultar de uma intervenção terapêutica.
Actualmente, não existem abordagens terapêuticas conhecidas com o objectivo de produzir uma melhoria notável da função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes, a fim de influenciar favoravelmente a história natural dos referidos pacientes, ao retardar ou impedir o aparecimento de insuficiência cardíaca, que representa a principal causa de morbilidade e mortalidade na referida população de pacientes. A presente invenção tem o objectivo de indicar uma abordagem terapêutica absolutamente inovadora para o problema acima mencionado.
No âmbito deste enquadramento, um primeiro objectivo da invenção é o de indicar composições capazes de determinar uma melhoria notável da função do miocárdio ventricular em pacientes que sofrem de diabetes, em particular, mas não exclusivamente, de diabetes do tipo II.
Um objectivo adicional da invenção é o de indicar composições capazes de determinar, em pacientes do tipo acima, um aumento visível da fração de ejeção ventricular, em repouso e no pico do exercício isométrico.
Um outro objectivo da invenção é o de indicar composições capazes de eliminar a redução da fração de ejeção ventricular que, em pacientes que sofrem de diabetes, ocorre durante a tensão isométrica.
Os inventores chegaram à utilização de composições à base de aminoácidos, de acordo com as reivindicações anexas, que constituem uma parte integral da presente descrição, que provam ser particularmente eficazes para os fins propostos.
As referidas composições, sendo fornecidas quer para a utilização oral ou parentérica, são caracterizadas por compreenderem, como ingredientes activos principais, os aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina, até 75% de todos os aminoácidos ou ingredientes activos que estão presentes, expressando o valor em massas moleculares.
As composições de acordo com a invenção também compreendem, como ingredientes activos adicionais, treonina e lisina, em que em particular a treonina mais a lisina estão presentes em até 50% de todos os aminoácidos ou ingredientes activos que estão presentes, expressando o valor em massas moleculares.
As composições preveem, como outros ingredientes activos, outros aminoácidos essenciais, em particular metionina e fenilalanina e histidina e triptofano e aminoácidos não essenciais, em particular tirosina e cist(e)ina (ou seja, cistina e cisterna). A soma das quantidades expressas em massas moleculares de treonina e de lisina é maior do que a soma das quantidades individuais dos outros aminoácidos essenciais a serem fornecidas, mas em qualquer caso, inferiores à soma das quantidades individuais dos aminoácidos de cadeia ramificada, a serem fornecidas. Adicionalmente, as quantidades expressas em massa molecular de treonina e de lisina podem ser maiores do que cada uma das quantidades individuais dos outros aminoácidos essenciais a serem fornecidas, mas em qualquer caso, inferiores às quantidades individuais dos aminoácidos de cadeia ramificada, a serem fornecidas. A utilização de composições de acordo com a invenção também pode compreender um ou mais aminoácidos adicionais, em relação com aqueles conforme anteriormente indicados, a soma dos quais, expressa em massa molecular, é preferivelmente inferior a 20% em relação aos ingredientes activos, e menos do que 10% para cada um dos aminoácidos isolados adicionais.
Deve ser notado que, em termos gerais, uma mistura de aminoácidos particularmente adequada para utilização nutricional em seres humanos deve satisfazer diferentes requisitos: o pH da solução da mistura deve ser substancialmente neutro, de modo a evitar perdas urinárias de cálcio; a mistura deve ser segura no que respeita ao equilíbrio do cálcio (isto é: sem perdas urinárias) e a produção de homocist(e)ina (isto é, preferivelmente relacionada com a quantidade de todos os aminoácidos, uma razão estritamente correcta de aminoácidos contendo enxofre, com uma razão de cist (e) ina/metionina de pelo menos 2:1 numa base estequiométrica).
Adicionalmente, o teor de aminoácidos essenciais na mistura deve ser preferivelmente numa razão adequada para satisfazer as necessidades nutricionais humanas reais (e isto pode ser optimizado através da adjunção cooperativa de razões pequenas e adequadas de alguns aminoácidos não essenciais).
Dentro deste enquadramento, uma utilização preferida das composições de acordo com a invenção, que compreende aminoácidos essenciais (leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptofano) e alguns aminoácidos não essenciais (tirosina e cist (e)ina), em razões molares diferentes mas fixas e cooperativas entre eles, é o seguinte: aminoácidos de cadeia ramificada leucina (40-60% em massa molecular), isoleucina (20-40% em massa molecular) e valina (20-40% em massa molecular), preferivelmente numa razão estequiométrica de 2:1:1 entre eles, cobrindo desde 30 a 60% do peso de toda a mistura; treonina mais lisina, preferivelmente numa razão molar com os referidos aminoácidos de cadeia ramificada, entre 20 e 50%, preferivelmente numa razão de treonina para lisina na qual a lisina é desde 10 a 50% mais representada do que a treonina; os ditos aminoácidos de cadeia ramificada acima referidos mais treonina e lisina, cuja soma da massa molecular está numa razão estequiométrica de 50 a 70% de uma mistura que compreende também histidina e outros aminoácidos, onde a histidina está presente numa fracção molar até 50% dos seguintes aminoácidos: cist(e)ina (isto é, cistina e cisteina) e metionina, até 50% de histidina (a razão entre cist (e)ina e metionina deve ser preferivelmente de 50 a 200% maior para a cist(e)ina em razão molar), fenilalanina e tirosina, numa razão molar de até 50% de histidina (em que a tirosina está preferivelmente representada até 50% da massa molar da fenilalanina), triptofano, até 10% do peso de todos os outros aminoácidos numa base de massa molar.
Tem de ser notado que qualquer outro aminoácido pode ser adicionado à formulação anterior, sem alterar os efeitos pretendidos, desde que a soma dos aminoácidos adicionais esteja numa percentagem inferior a 20% em relação aos outros ingredientes activos (inferior a 10% para cada aminoácido isolado).
Deve também ser notado que uma caracteristica significativa da referida formulação acima é a de que tem um pH em solução aquosa compreendido entre 6,5 e 8,5, e, portanto, adequado para uma utilização oral ou parentérica segura em seres humanos ou animais, de acordo com as necessidades. Esta caracteristica evita as perdas urinárias excessivas de cálcio induzidas por fontes de proteina de aminoácidos.
Os efeitos de uma mistura de aminoácidos de acordo com a formulação sugerida acima, foram objecto de um estudo comparativo.
Para esta finalidade, 18 pacientes que sofrem de diabetes do tipo II (mellitus) foram recrutados (H/M 16/2, idade de 62 ± 6 anos, indice de massa corporal (IMC) de 27,4 ±3,0 kg/m2) . A duração média da doença era de 12 ± 8 anos. A hemoglobina glicosilada foi de 8,2 ± 0,8%. Após a avaliação basal, os pacientes foram aleatorizados no tratamento com uma composição de aminoácidos de acordo com a formulação preferida da presente invenção acima referida (12 g/dia) ou com placebo, durante um periodo de 3 semanas. O tratamento foi subsequentemente trocado e mantido durante um período adicional de 3 semanas.
Os principais parâmetros metabólicos analisados foram: glicemia, insulinemia, péptido-C, ácidos gordos livres (AGL), colesterol total e frações, triglicéridos e fibrinogénio. A função ventricular esquerda foi avaliada por meio de ecocardiografia em 2D, utilizando um sistema de Hewlett-Packard Sonon 5500, com programa dedicado para a execução de metodologias de eco-stress e a quantificação de imagens ventriculares. Os estudos ecocardiográficos foram codificados e analisados às cegas, por dois observadores independentes, sem conhecerem a identidade do paciente e a condição experimental. A análise ecocardiográfica foi levada a cabo utilizando um método de cine-loop (Prevue System, Nova Microsonics Inc.). Os volumes ventriculares foram calculados, nas várias condições experimentais, com um método de área-comprimento biplano, a partir do qual a fração de ejeção (EF) foi derivada como o índice da função de bombeamento ventricular: EF = VTD-VTS / VTD, em que VTD e VTS representam o volume telediastólico e telessistólico do ventrículo esquerdo, respetivamente. A função contráctil parietal foi avaliada analisando o espessamento sistólico do miocárdio, em cada segmento obtido através da subdivisão do ventrículo esquerdo em 16 segmentos (de acordo com os padrões da American Society of Echocardiography ) e através da utilização de um sistema de pontuação semiquantitativo (1 = normal, 2 = hipocinesia, 3 = aquinesia, 4 = discinesia). A função ventricular geral e regional foi estudada em condições de repouso e durante a tensão isométrica através do teste de preensão manual.
Depois de se ter determinado a contração voluntária máxima por meio de um dinamómetro, uma tensão isométrica a 40% foi levada a cabo durante 3 minutos. Durante a tensão, a função ventricular foi monitorizada através de ecocardiografia em 2D e a pressão arterial foi monitorizada através de um método
oscilométrico contínuo (Nippon Colin Co. Ltd).
Os resultados para o estudo são expressos como média ± DP. As comparações múltiplas foram levadas a cabo por meio da análise de variância bidirecional para medidas repetidas, seguida pelo teste de Fisher. Um valor de duas caudas < 0,05 foi considerado como sendo significante.
Nenhum dos parâmetros metabólicos foi significativamente modificado, nem pelo tratamento com a mistura de aminoácidos de acordo com a invenção, nem pela administração do placebo.
Tal como é aparente no Quadro 1 que se segue, o tratamento com a mistura de acordo com a invenção não levou a variações significativas, no que diz respeito à glicemia em jejum, insulinemia e sensibilidade à insulina considerada através da técnica do teste de tolerância à insulina.
Também em relação ao metabolismo lipídico, não foram observadas variações em relação ao colesterol total, HDL, triglicéridos, ácidos gordos livres e Lp(a). Adicionalmente, não ocorreram modificações substanciais em relação tanto aos valores de pressão e índice de massa corporal.
Quadro 1 - Características clínicas dos pacientes
Ao analisar a função ventricular geral dos pacientes que foram objecto de estudo, foi possível retirar as seguintes conclusões : 1) o tratamento com a mistura de aminoácidos de acordo com a invenção, não modifica, de maneira significativa, as dimensões do ventrículo (considerado como o volume telediastólico) , nem em repouso (77 ± 24 contra 78 ± 24 ml/m2, p = ns), nem no pico da tensão isométrica (86 ± 26 contra 88 ± 25 ml/m2, p = ns) . Adicionalmente, o mesmo aumento induzido pela tensão isométrica é mantido; 2) durante o tratamento com a mistura de aminoácidos de acordo com a invenção, a fracção de ejecção aumenta de um modo significativo, tanto em repouso (58 ± 8 contra 52 ± 12%, p = 0,009) como no pico da tensão isométrica (58 ± 10 contra 43 ± 13, p = 0, 0001); é então particularmente interessante que 3) a diminuição da fracção de ejecção durante esforço isométrico é suprimida, no que diz respeito à condição basal (p = 0,188), que é por outro lado mantida durante o placebo (p <0,0001).
Ao analisar a função contrátil do miocárdio regional dos pacientes, as seguintes observações são possíveis: a administração da mistura de aminoácidos de acordo com a invenção determina uma redução da extensão da disfunção contrátil regional no repouso (considerado como indice de pontuação de movimento da parede WMSI) (1,32 ± 0,42 contra 1,26 ± 0,41, p = 0,005) ; a tensão isométrica provoca uma extensão da disfunção contráctil regional, independentemente do tipo de tratamento, mas a extensão da disfunção contráctil no pico de tensão é menor durante o tratamento com a mistura de aminoácidos de acordo com a invenção (1,49 ± 0,45 contra 1,29 ± 0,41, p <0,05) .
Resulta claro do anterior que a administração oral da mistura de aminoácidos de acordo com a invenção determina variações notáveis da função do miocárdio e ventricular em pacientes com diabetes, em particular diabetes do tipo II. A dita administração influenciou, de fato, positivamente a função miocárdica ventricular esquerda, tanto em repouso quanto durante a tensão isométrica. Um fato particularmente interessante é que a referida administração evita a depressão da função causada pela tensão isométrica que caracteriza os pacientes com diabetes.
Os dados acima também destacam uma acção positiva sobre o inotropismo do miocárdio e recrutamento contrátil durante condições de carga aumentada (tal como durante a preensão manual caracterizada por um aumento agudo da pós-carga). Este efeito pode ser o resultado da acção combinada de uma melhoria do metabolismo energético e uma inversão da deslocação da sintese de proteínas contrácteis para a produção de elementos de actividade da ATPase rápidos.
Os resultados decorrentes do estudo da função contrátil regional também destacam uma redução da extensão da disfunção contrátil crónica reversível, o que é um sinal de uma influência favorável sobre o miocárdio hibernado.
Finalmente, a administração da mistura de aminoácidos de acordo com a invenção reduz a extensão adicional da disfunção contráctil induzida por isquemia aguda durante a tensão isométrica. A partir da descrição dada, as caracteristicas da presente invenção são claras, assim como as suas vantagens. Em particular, a administração oral da mistura de aminoácidos descrita influencia positivamente a função do miocárdio ventricular de pacientes que sofrem de diabetes, em particular diabetes do tipo II. A influência positiva é evidente tanto no repouso como durante a carga aguda imposta por uma tensão isométrica durante a preensão manual, e também na função contrátil parietal, por meio de uma redução da extensão do fenómeno de hibernação miocárdica e da extensão da disfunção contrátil induzida pela isquemia aguda durante a tensão isométrica.
Resulta claro, portanto, que a utilização de aminoácidos proposta permite influenciar favoravelmente a história natural de pacientes diabéticos, ao retardar ou impedir o aparecimento de insuficiência cardiaca, que representa a principal causa de morbilidade e mortalidade na referida população de pacientes.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 0202103 A [0003] • WO 0202092 A [0003] • EP 0483614 A [0006]
Documentos não relacionados com patente citados na descrição • LI-AI LING et al. Protection of branched-chain amino acid against ischemic myocardial injury in rats. Biomedical and Environmental Sciences, 1999, vol. 12 (1), 62-65 [0004] • H. SCHWALB et al. The protective effect of enriched branched chain amino acid formulation in the ischemic heart: a phosphorous-31 nuclear magnetic resonance study. J. ofMol. AndCell. Cardiol., 1987, vol. 19 (10), 991-998 [0005]
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Utilização dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina, em combinação com treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptofano, tirosina, cisteina e cistina como ingredientes activos para o fabrico de composições para retardar ou impedir a insuficiência cardiaca em pacientes que sofrem de diabetes, em particular, mas não exclusivamente, de diabetes do tipo II, em que a soma dos valores em massas moleculares de treonina e de lisina é maior do que a soma das quantidades de metionina, fenilalanina, histidina, triptofano a serem fornecidas, mas inferior à soma das quantidades dos referidos aminoácidos de cadeia ramificada.
- 2 . Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que os ditos aminoácidos de cadeia ramificada estão presentes até 75% dos aminoácidos ou ingredientes activos a serem fornecidos, expressando o valor em massas moleculares.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a treonina mais a lisina estão presentes até 50% dos aminoácidos ou ingredientes activos que estão presentes, expressando o valor em massas moleculares.
- 4. Utilização de acordo com pelo menos uma das reivindicações anteriores, em que as quantidades em massa molecular de treonina e de lisina são cada uma maiores do que as quantidades individuais de metionina, fenilalanina, histidina, triptofano a serem fornecidas, mas menores do que as quantidades individuais dos ditos aminoácidos de cadeia ramificada.
- 5. Processo para o fabrico de uma composição para retardar ou impedir a insuficiência cardiaca em pacientes diabéticos, caracterizado pela utilização dos aminoácidos de cadeia ramificada, leucina, isoleucina, valina, em combinação com treonina, lisina, metionina, fenilalanina, histidina, triptofano, tirosina, cisteina e cistina como ingredientes activos, em que a soma dos valores em massas moleculares de treonina e de lisina é maior do que a soma das quantidades de metionina, fenilalanina, histidina, triptofano a serem fornecidas, mas inferior à soma das quantidades dos referidos aminoácidos de cadeia ramificada.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que os aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina estão presentes conforme se segue: - desde 40 a 60% de leucina em massa molecular, - desde 20 a 40% de isoleucina em massa molecular, - desde 20 a 40% de valina em massa molecular, e em que a soma das quantidades dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina, está compreendida entre 30 a 60% da soma da massa molecular de todos os ingredientes activos.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por proporcionar treonina mais lisina, numa razão molar (Mm/Mm) com os ditos aminoácidos de cadeia ramificada entre 20 e 50%, em particular com uma razão de treonina para lisina na qual a lisina é desde 10 a 50% mais representada do que a treonina.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a histidina está presente numa razão molar (Mm/Mm) de até 50% dos seguintes aminoácidos: - cistina e cisteina e metionina, - fenilalanina e tirosina, - triptofano.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a cisterna e cistina são representadas numa base desde 50 a 200% em razão molar (Mm/Mm) da quantidade de metionina.
- 10 . Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a tirosina está representada até 50% da massa molar da fenilalanina.
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