PT1390022E - Utilização de 4 - (2 - fluorofenil) - 6 - metil - 2 -(1- piperazinil) - tieno [2,3-d] pirimidina para o tratamento da dor - Google Patents

Description

ΕΡ 1 390 022 /PT DESCRIÇÃO "Utilização de 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(l-piperazinil)-tieno[2,3-d]pirimidina para o tratamento da dor"

Campo do invento

Este invento refere-se a uma nova utilização terapêutica para um composto conhecido.

Antecedentes do invento O cloridrato de 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]pirimidina mono-hidratada é conhecido (ver US-A-4695568) e mostrou ter actividade como anti-depressivo. Possui propriedades bloqueadoras de reabsorção noradrenérgica e de serotonina e estas podem ser o mecanismo da sua acção como antidepressivo. O composto também possui actividade bloqueadora de 5HT-3. A dor pode ser caracterizada como suave, moderada ou grave. Pode ser de natureza aguda ou crónica. A dor aguda tende a passar em minutos ou dias, mas se persistir para além de duas semanas é muitas vezes considerada crónica. A dor pode ser devida a trauma ou inflamação, e esta é chamada frequentemente de dor nociceptiva. No entanto, a dor não devida simplesmente a estas causas mas devida principalmente a disfunção nervosa ou processamento disfuncional dos impulsos sensoriais é frequentemente referida como dor neuropática ou dor neurogénica. A dor nociceptiva aguda é bem gerida com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) tais como ibuprofeno e aspirina se é suave. Para a dor moderada, o tramadol e a codeina são úteis. Para a dor grave, os opiatos como a morfina funcionam bem. A dor nociceptiva crónica suave a moderada devida a inflamação é geralmente bem gerida com AINEs e inibidores de COX-2, embora estes fármacos possam provocar graves ulcerações gástricas e hemorragias. O tramadol também é muito eficaz mas pode causar náusea, vómitos e prisão de ventre. 2

ΕΡ 1 390 022 /PT

Para a dor nociceptiva moderada, os opiatos como a oxicodona e a codeína são úteis, mas provocam prisão de ventre. Para a dor nociceptiva grave, os opiatos como a morfina são a base do tratamento, apesar do risco de depressão respiratória e dependência.

Existem poucos tratamentos adequados para a dor neuropática, e apenas a gabapentina está licenciada para este efeito. São necessários e urgentes novos remédios para a dor neuropática. Existe também uma necessidade de analgésicos mais seguros e mais potentes para a dor nociceptiva.

Sumário do invento

Surpreendentemente, constatou-se que o composto conhecido e anteriormente identificado (aqui referido como MCI-225) possui actividade no tratamento da dor. A sua combinação de bloqueio à reabsorção noradrenérgica e de serotonina e bloqueio do receptor 5HT-3 não tinha sido anteriormente identificada como sendo responsável por actividade na dor. Será notado que pode ser utilizada qualquer forma adequada do princípio activo, e.g. outra forma de sal.

Descrição do invento

Através deste invento, a dor pode ser tratada, e.g. controlada ou evitada. Para este fim, o composto activo pode ser formulado de qualquer maneira adequada juntamente com um diluente ou portador convencional. O composto activo é administrado preferivelmente pela via oral; outras vias de administração adequadas incluem sublingual/bucal, transdérmica, intramuscular, intranasal, rectal, parentérica, subcutânea, pulmonar e tópica. Uma dose eficaz do agente activo irá depender da natureza e grau da queixa, idade e condição do paciente e outros factores conhecidos dos peritos na especialidade. Uma dosagem diária típica pode ser de 0,1 mg a 5 mg.

Uma composição farmacêutica contendo o ingrediente activo pode estar na forma de um comprimido sublingual ou penso. Composições adequadas para utilização oral incluem comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou 3

ΕΡ 1 390 022 /PT oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes e elixires. Aditivos adequados incluem agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Os comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, e.g. diluentes inertes como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou goma arábica, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e assim proporcionarem uma acção retardada durante um maior periodo. Por exemplo, pode ser empregue um material de retardamento de tempo, como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Também podem ser revestidos para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada. As cápsulas de gelatina dura podem incluir um diluente inerte sólido, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino; as cápsulas de gelatina mole podem incluir água ou um meio de óleo, por exemplo óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite. O estudo seguinte mostrou a actividade analgésica de MCI-225 a uma dose oral de 30 mg/kg, num modelo in vivo de dor inflamatória. O efeito foi comparável ao da indometacina (1 mg/kg), um ΑΙΝΕ utilizado amplamente para a dor crónica, tal como dor artrítica.

Estudo

Três grupos de ratazanas receberam veículo, indometacina ou MCI-225. Havia 13 ratazanas em cada grupo. A dor inflamatória foi induzida seguinte um processo de Randall Selitto modificado, e o limiar da dor da pata inflamada foi medido utilizando um analgesiómetro de pressão da pata. O limiar para a retirada da pata foi medido em gramas após 1 e 3 horas após a dose. Os resultados são mostrados nas Tabelas seguintes. 4

ΕΡ 1 390 022 /PT

Grupo Tratamento Dose (mg/kg) Limiar da dor (g) média do grupo (±dp) de pata inflamada a: 1 hora pré-dose 2 horas pré-dose 1 hora pós-dose 3 horas pós-dose 1 Veículo 0 191, 5 146, 5 135,0 135, 0 ±88,56 ±28,82 ±36,23 ±34,10 2 MCI-225 30 147, 7 138, 5 170,8* 205,4** ±65,91 ±34,72 ±39,47 ±68,30 3 Indometacina 1 166, 2 144, 2 200,8* 210,0* ±68,32 ±41,32 ±82,96 ±107, 12

Grupo Tratamento Dose (mg/kg) Variações médias (±dp) no grupo para o limiar da dor (g) da leitura pré-dose a: 1 hora pós-dose 3 horas pós-dose 1 Veículo 0 -11, 5 -11,5 ±50,56 ±38,32 2 MCI-225 30 32,3* 66,9** ±56,41 ±65,85 3 Indometacina 1 56,5** 65,8* ±56,18 ±95,17 dp = desvio-padrão

Significado estatístico da diferença a partir do grupo tratado com veículo: * p<0,05; ** p<0,01.

Os resultados mostram que o mci-225 foi capaz de aumentar o limiar da dor em 32,3 g a 1 hora e 66,9 g a 3 horas. Existe uma diferença estatisticamente significativa entre estes valores e os valores para veiculo nos mesmos intervalos de tempo. Nesta base, o MCI-225 é útil para o tratamento da dor inflamatória e de outro tipo.

Lisboa

Claims (8)

1. ΕΡ 1 390 022 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]pirimidina ou um seu sal para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é o cloridrato mono-hidratado.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a dor é dor nociceptiva.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a dor é dor neuropática.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]pirimidina ou um seu sal de destina a administração numa dose de 0,1 a 5 mg.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a dose é de 5 mg.
7. 7. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o medicamento está adaptado para administração oral.
8. 8. Composição farmacêutica na forma de unidades de dosagem para administração oral, que compreende 5 mg de 4-(2—fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3 —D ] — pirimidina ou um seu sal. Lisboa,