PT1373220E

PT1373220E - Benzimidazóis úteis no tratamento de disfunções sexuais.

Info

Publication number: PT1373220E
Application number: PT02731130T
Authority: PT
Inventors: Jerome F Daanen; Andrew O Stewart; Teodozyj Kolasa; Meena V Patel; Jeffrey J Rohde; Marlon D Cowart; Pramila A Bhatia; Jorge D Brioni
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2001-03-09
Filing date: 2002-03-06
Publication date: 2007-08-09
Also published as: ZA200307007B; PE20030045A1; AR035768A1; MY139385A; US20030008878A1; ECSP034752A

Description

ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Benzimidazóis úteis no tratamento de disfunções sexuais" 0 presente invento refere-se à utilização de benzimidazóis e composições contendo estes compostos no fabrico de um medicamento para o tratamento de disfunções sexuais.

Antecedentes do invento

Evidência pré-clinica indica que a dopamina (DA) desempenha um papel na erecção peniana em mamíferos. A estimulação sexual pode ser iniciada por informação sensorial (erótica) a chegar ao córtex cerebral dos mamíferos. 0 córtex cerebral possui extensas ligações neuronais com estruturas límbicas tais como a amígdala, assim como com estruturas do mesencéfalo tais como a substância cinzenta periaqueductal (PAG) e o hipotálamo. A região pré-óptica medial (MPOA) e o núcleo paraventricular (PVN) são dois núcleos importantes do hipotálamo. Os núcleos MPOA e PVN desempenham um papel crítico no comportamento sexual já que lesões bilaterais nestas áreas eliminam completamente o comportamento sexual masculino. A via dopaminérgica incerto-hipotalâmica que inerva os núcleos PVN e MPOA tem sido associada com o efeito pró-eréctil dos agentes de DA. A administração sistémica de agonistas dos receptores de DA, tais como a apomorfina ((6aR) 5,6,6a,7-tetra-hidro-6-metil-4H-dibenzo[de, g]quinolina-10,11-diol), o quinpirole e a (-)3-(3-hidroxifenil)-N-propil-piperidina (3-PPP), facilita a erecção peniana em ratos, um efeito que é bloqueado pelo haloperidol, um antagonista central de DA. Como o efeito erectogénico não pode ser bloqueado pela domperidona, um antagonista periférico de DA, acredita-se que o efeito pró-eréctil dos agonistas de DA é mediado centralmente (Andersson K e Wagner G, "Physiology of penile erection", Physiol Rev (1995) 75:191-236; deGroat W e Booth A, "Neural Control of Penile Erection", in: Nervous control of urogenital System, Vol. 3, (ed. Maggi, C) (1993) pp. 467-524, Hardwood Academic Publishers, Chur, Suíça; e Moreland RB, Nakane M, Hsieh G e Brioni JD, "Prospectives for Pharmacotherapy of Male Erectile Dysfunction", Curr Opinion CPNS Invest Drugs (2000) 2:283-302). 2 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Dados clínicos indicam também que os sistemas de DA no CNS desempenham um papel na regulação do comportamento sexual masculino como indicado pelo efeito estimulador sexual da L-dopa nos pacientes de Parkinson e pelo efeito pró-eréctil da apomorfina em seres humanos (Morales A, Geaton J, Johnston B e Adams M, "Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction: present and future", in: Urologic Clinics of North America, (1995) Vol. 22, pp. 879-886; Padma-Nathan H, Auerbach S, Lewis R, Lewand M e Perdok R, "Efficacy and safety of apomorphine SL vs. placebo for male erectile dysfunction (MED)", Urology (1999) 161:214 (resumo 821); e

Dula E, Keating W, Siami P, Edmonds A, 0'Neil J, "Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo in men with erectile dysfunction", Urology (2000) 56:130-135).

Os receptores de DA pertencem a uma superfamília de receptores de proteínas que transmitem o sinal através da membrana celular pelo acoplamento a proteínas intracelulares de ligação a GTP. Têm sido identificadas várias proteínas G (incluindo a Gs, a Gq e a Gi) que conduzem a determinados eventos intracelulares (Milligan G e Rees S, "Chimaeric G proteins: their potential use in drug discovery", Trends Pharmacol Sei (1999) 20:118-124). Há cinco receptores conhecidos de DA que se encontram classificados em dois grupos, do tipo Dx e do tipo D2. Os receptores do tipo Dx incluem Dx e D5. Os receptores do tipo D2 incluem D2, D3 e D4 (Missale C, Nash S, Robinson S, Jaber M e Caron M, "Dopamine receptors: from structure to function", Physiol Rev (1998) 78:189-225). Os subtipos de receptor da família do tipo Dx estão acoplados a Gs e podem activar a adenilato-ciclase. Os subtipos de receptor da família do tipo D2 estão acoplados a Gx e aumentam o nível intracelular de cálcio para além de inibir a adenilato-ciclase.

Os membros da família do tipo Dx são receptores acoplados a Gs que podem activar a adenilato-ciclase. O receptor Dx é o receptor de DA mais abundante e espalhado no CNS quer pela expressão do ARNm quer por estudos imuno-histoquímicos (Vallone D, Picetti R e Borreli E, "Structure and function of dopamine receptors", Neurosci Biobehav Rev 3 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ (2000) 24:125-132). Encontra-se no estriado, nucleus accumbens e tubérculo olfactório, assim como no sistema limbico, hipotálamo e tálamo. A expressão do receptor Di no coração e rim está documentada e, apesar da função destes receptores Di periféricos ainda estar por clarificar, confirma-se o seu papel no controlo de variáveis hemodinâmicas. O receptor D5, tendo embora uma afinidade mais elevada pela DA do que o receptor Di, encontra-se esparsamente distribuído no CNS não havendo evidência de expressão fora do CNS.

Os membros da família do tipo D2 são receptores acoplados a Gi que inibem a adenilato-ciclase e aumentam os níveis intracelulares de cálcio. O receptor D2 é o mais abundante dos receptores do tipo D2 e está localizado em áreas do cérebro tais como o estriado e a substância negra, e em áreas periféricas tais como o coração, a hipófise e o rim. O receptor D3 encontra-se abundantemente nas ilhotas de Calleja com populações de grupos distintos nas regiões do estriado ventral/nucleus accumbens, tubérculo olfactório, giro denteado e córtex estriado (Suzuki M, Hurd Y, Sokoloff P, Schwartz J e Sedwall G, "D3 dopamine receptor mRNA is widely express in human brain", Brain Res (1998) 779:58-74). A expressão do receptor D4 foi descrita através da hibridação de ARN in situ e por estudos imuno-histoquímicos. Estudos recentes revelaram que a expressão de D4 é mais elevada no córtex entorrinal, núcleo septal lateral, hipocampo e região pré-óptica medial do hipotálamo (Primus R, Thurkauf A, Xu J, Yevich E, Mcinerney S, Shaw K, Tallman J e Gallagher D, "Localization and characterization of dopamine D4 binding sites in rat and human brain by use of the novel D4 receptor-selective ligand [3H]NGD 94-1", J Pharmacol Exp Ther (1997) 282:1020-1027). A localização de D4 é distinta da distribuição de D2 no cérebro sendo os receptores D2 mais abundantes nas áreas estriadas. A expressão dos receptores D4 na MPOA do hipotálamo é importante para facilitar a erecção peniana tendo em vista o papel do hipotálamo como área de integração entre o córtex e a via espinhal. A participação dos receptores D4 noutras regiões do CNS, talâmicas, subtalâmicas e espinais, não pode ser excluída. 4 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Em U.S. Ν.° 3472854 de Sterling divulgam-se compostos de benzimidazol úteis como tranquilizantes, sedativos, relaxantes do músculo esquelético, agentes adrenoliticos, agentes hipotérmicos, anticonvulsivos, agentes hipotensivos, e agentes cardiovasculares.

Sule et al. divulgam benzimidazóis por 2-(N4-substituído-Nl-piperazinil)metil-5-(ou 6)-substituídos como potencialmente tendo actividade anti-helmíntica. Em particular, a referência divulga a síntese de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol embora o composto não seja considerado eficaz como um anti-helmíntico. Buli. Haffkine Inst., 1978, 6(2), 62-64.

Em U.S. N.° 5792768 de Merck Sharp and Dohme divulgam-se compostos de benzimidazol como antagonistas de D4 e como agentes antipsicóticos úteis.

Em U.S. N.° 5714498 de Merck Sharp and Dohme divulgam-se compostos de benzimidazol como ligandos de D4 para distúrbios no sistema dopamínico, incluindo esquizofrenia, depressão, náusea, doença de Parkinson, discinesia tardia, distúrbios na função hipotalâmica-pituitária, distúrbios no tracto gastrointestinal superior, abuso de drogas, distúrbios antipsicóticos assim como cardiovasculares. 0 presente invento identifica uma utilização terapêutica para benzimidazóis da fórmula (I) no tratamento de disfunções sexuais em mamíferos. Mais especificamente, estes compostos são úteis no tratamento de disfunções sexuais que incluem, mas não lhes estando limitados, a disfunção eréctil masculina (MED).

Sumário do invento 0 presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) 5 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Φ ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num mamífero, em particular seres humanos, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que A é seleccionado entre

X é seleccionado entre NH, 0 ou S; L é seleccionado entre CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 ou CH2CH2CH2CH2;

Ri, R2, R3, R4 e R5 são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZiZ2, (NZiZ2) carbonilo ou (NZiZ2) sulfonilo em que Zi e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que 6 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo ou formilo;

Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -ΝΖχΖ2 ou (ΝΖχΖ2)carbonilo;

Re é seleccionado entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo ou (ΝΖχΖ2)carbonilo;

Rf é seleccionado entre hidrogénio ou alquilo; Z é seleccionado entre N, C ou CH; e — é uma ligação quando Z é C e — está ausente quando Z é N ou CH.

Descrição detalhada do invento

Na sua concretização principal, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I)

CD ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num mamífero, em particular um ser humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que A é seleccionado entre 7 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

X é seleccionado entre NH, O ou S; L é seleccionado entre CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 ou CH2CH2CH2CH2;

Ri, r2, R3, R4 e R5 são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZiZ2 ou (ΝΖχΖ2) carbonilo em que Zi e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo ou formilo;

Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -ΝΖχΖ2 ou (NZiZ2) carbonilo;

Re é seleccionado entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo ou (NZiZ2)carbonilo;

Rf é seleccionado entre hidrogénio ou alquilo; 8 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ Ζ é seleccionado entre Ν, C ou CH; e

— é uma ligação quando Z é C e — está ausente quando Z é N ou CH.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; Z é N; — está ausente; e L e A são como definidos na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é

e L, Ri, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE e Rf são ambos hidrogénio; L é CH2; Z é N; — está ausente; A é

► R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio; e Ri e R5 são como definidos na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE e RE são ambos hidrogénio; L é CH2; Z é N; — está ausente; A 9 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 9 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Κ3 R* > Ri, R2, R4 e R5 são cada um hidrogénio; e R3 é como definido na fórmula (I).

R, Ra * e L, Ri, R2, R3, e R4 são como definidos na fórmula (I) ·

* R2, R3 e R4 sao definido na fórmula (I). cada um hidrogénio; e Ri é como

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc, Rd, Re e RF são cada um hidrogénio; L é CH2; Z é N; — está ausente; A é

* e Ri, R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, 10 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; RF é um alquilo; L é CH2; Z é N; — está ausente; A é l2 cada um hidrogénio; e Ri é como » R2, R3 e R4 sao definido na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; RF é um alquilo em que o referido alquilo é metilo; L é CH2; Z é N; — está ausente; A é

* e Ri, R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.

Noutra concretização, 0 presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é

independentemente entre definido na fórmula (I). e R4 são cada um hidrogénio ou hidroxi; seleccionados e L é como

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE e RF são ambos hidrogénio; L é CH2; Z é N; — está ausente; A é 11 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 11 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

> Ri, R2, e R4 são cada um hidrogénio; e R3 é hidroxi.

* e L, R2, R3 e R4 são como definidos na fórmula (I).

* e R2, R3, e R4 são cada um hidrogénio.

> e R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é 12 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 12 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

* e X, L, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I).

* R2 e R3 são ambos hidrogénio; e X é S.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc θ Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio e halogéneo; RE é seleccionado entre alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo ou (ΝΖχΖ2) carbonilo; Z é N; — está ausente; A é

Ζχ, Z2, L, Rx, R2, R3 e R4 são como definidos na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é seleccionado entre alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, (ΝΖχΖ2)carbonilo, ou heterociclocarbonilo, em que a porção de heterociclo do referido heterociclocarbonilo é pirrolidinilo; RF é hidrogénio; L é CH2; Z é N; — está ausente; A é

ί R2, R3, e R4 são cada um hidrogénio; e z4, z2 e Rx 13 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ são como definidos na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; Z é CH; — está ausente; A é

* e L, Ri, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE e Rf são ambos hidrogénio; L é CH2; — está ausente; Z é CH; A é

» R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio; e R4 e R5 são como definidos na fórmula (I).

(I) . e L, Ri, R2, R3 e R4 são como definidos na fórmula

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, 14 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE e RF são ambos hidrogénio; L é CH2; — está ausente; Z é CH; A é

* R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio; e Ri é como definido na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; Z é C; — é uma ligação; A é

fórmula (I). L, Ri, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização anterior de um composto da fórmula (I) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE e RF são ambos hidrogénio; L é CH2; Z é C; — é uma ligação; A é

» R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio; como definidos na fórmula (I). e Ri e R5 são

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o 15 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ referido composto da fórmula (I) é seleccionado entre 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]nicotino-nitrilo; 5,7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 5-fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonilo)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol-l-carboxamida; 2- [ (4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-ilmetil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[(2 S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-iljmetanossulfonamida; 16

ΕΡ 1 373 22Ο/PT 2-{ [4-(3—fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de bis((L)tartarato) de 2-[(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il] piridin-3-ol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com 17 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ um transportador farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado entre 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo; 5,7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 5-fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H- benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol-l-carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 18

ΕΡ 1 373 22Ο/PT 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil} -1H-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[(2 S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; N—{2 —[4 —(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}metanossulfonamida; 2-{ [4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil] -1H-benzimidazol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de bis((L)tartarato) de 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, 19 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il] piridin-3-ol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um inibidor da fosfodiesterase-5 seleccionado entre sildenafil e vardenafil, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado entre 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo; 5,7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 5-fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonilo)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H- 20 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ benzimidazol-1-carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-ΙΗ-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-ΙΗ-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-ΙΗ-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol;, 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[(2 S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}metanossulfonamida; 2-{[4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um inibidor da fosfodiesterase-5 seleccionado entre sildenafil e vardenafil, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um inibidor da fosfodiesterase-5 seleccionado entre sildenafil e vardenafil, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais 21 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de bis((L)tartarato de 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol em combinação com um inibidor da fosfodiesterase-5 seleccionado entre sildenafil e vardenafil, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um inibidor da fosfodiesterase-5 seleccionado entre sildenafil e vardenafil, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il] piridin-3-ol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um inibidor da fosfodiesterase-5 seleccionado entre sildenafil e vardenafil, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um antagonista dos receptores adrenérgicos seleccionado entre terazosina, prazosina e tamsulosina, no fabrico de um 22 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado entre 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo; 5,7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 5-fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{ [4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonilo)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol-l-carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{ [4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H- 23 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ benzimidazol; 2-{ [ (2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1Η-benzimidazol; 2-{ [ (2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}metanossulfonamida; 2-{[4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um antagonista dos receptores adrenérgicos seleccionado entre terazosina, prazosina e tamsulosina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um antagonista dos receptores adrenérgicos seleccionado entre terazosina, prazosina e tamsulosina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de bis((L)tartarato) de 2-[ (4-piridin-2- ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol em combinação com um antagonista dos receptores adrenérgicos seleccionado entre terazosina, prazosina e tamsulosina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol, ou de um seu sal, éster ou amida 24 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ farmaceuticamente aceitável em combinação com um antagonista dos receptores adrenérgicos seleccionado entre terazosina, prazosina e tamsulosina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il] piridin-3-ol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um antagonista dos receptores adrenérgicos seleccionado entre terazosina, prazosina e tamsulosina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com o agonista da dopamina, a apomorfina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado entre 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo; 5,7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 5-fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1- 25 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonilo)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2—[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol-l-carboxamida; 2- [ (4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol;, 2-{ [4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2 - [ (4-fenil-3,β-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH- benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[(2 S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH- benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin -3- il}metanossulfonamida; 2-{[4-(3—fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com o agonista da dopamina, a apomorfina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol ou de um seu sal, éster ou amida 26 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ farmaceuticamente aceitável em combinação com o agonista da dopamina, a apomorfina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de bis((L)tartarato) de 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol em combinação com o agonista da dopamina, a apomorfina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol, ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com o agonista da dopamina, a apomorfina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il] piridin-3-ol ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com o agonista da dopamina, a apomorfina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num ser humano, incluindo disfunções sexuais masculinas e disfunções sexuais femininas, compreendendo a administração ao referido ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar a disfunção eréctil masculina num ser humano do sexo masculino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo masculino com necessidade de tal 27 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado entre 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo; 5, 7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 5-fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonilo)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol-l-carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{ [4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2—fluorofenil)piperazin-l-il]metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofeni1)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol;, 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[(2 S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 28 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; Ν-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}metanossulfonamida; 2-{[4-(3—fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar a disfunção eréctil masculina num ser humano do sexo masculino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo masculino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar a disfunção eréctil masculina num ser humano do sexo masculino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo masculino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de bis((L)tartarato) de 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol no fabrico de um medicamento para tratar a disfunção eréctil masculina num ser humano do sexo masculino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo masculino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar a disfunção eréctil masculina num ser humano do sexo masculino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo masculino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il] piridin-3-ol ou de um seu sal, éster ou amida 29 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar a disfunção eréctil masculina num ser humano do sexo masculino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo masculino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar anorgasmia feminina, insuficiência eréctil clitórica, intumescência vaginal, dispareunia, ou vaginismo num ser humano do sexo feminino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo feminino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de um composto da fórmula (I) em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado entre 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo; 5,7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 5-fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonilo)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol-l-carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2—fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{ [4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 30 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol;, 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[(2 S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3- il}metanossulfonamida; 2-{[4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar anorgasmia feminina, insuficiência eréctil clitórica, intumescimento vaginal, dispareunia, ou vaginismo num ser humano do sexo feminino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo feminino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar anorgasmia feminina, insuficiência eréctil clitórica, intumescimento vaginal, dispareunia, ou vaginismo num ser humano do sexo feminino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo feminino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de bis((L)tartarato) de 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol, ou de um seu sal, 31 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar anorgasmia feminina, insuficiência eréctil clitórica, intumescimento vaginal, dispareunia, ou vaginismo num ser humano do sexo feminino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo feminino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para tratar anorgasmia feminina, insuficiência eréctil clitórica, intumescimento vaginal, dispareunia, ou vaginismo num ser humano do sexo feminino, compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo feminino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se à utilização de 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il] piridin-3-ol ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar anorgasmia feminina, insuficiência eréctil clitórica, intumescimento vaginal, dispareunia, ou vaginismo num ser humano do sexo feminino compreendendo a administração ao referido ser humano do sexo feminino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (II)

ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, em que A é seleccionado entre 32 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Rx, R2 , R3, R4 e R5 são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -ΝΖχΖ2 ou (ΝΖχΖ2)carbonilo em que Zi e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo ou formilo;

Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -ΝΖχΖ2 ou (ΝΖχΖ2) carbonilo;

Re é seleccionado entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo ou (ΝΖχΖ2)carbonilo; e

Rf é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio ou alquilo; 33 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ desde que quando A é

R3 e X e S, então R2 ou R3 sao outros que nao hidrogénio.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (II) em que RA, RB, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; A é

* e L, R2, R3 e R4 são como definidos na fórmula (II) .

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (II) em que RA, RB, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE e RF são ambos hidrogénio; L é CH2; A é ^2

% N-VkN^R- 4, 5 e r2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (III)

ou um seu sal, éster, amida ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em que R-l/ R2 r R3 R4 são cada um seleccionados 34 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ independentemente entre hidrogénio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquiltio ou hidroxi; L é seleccionado entre CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 ou CH2CH2CH2CH2;

Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZ2Z2 ou (NZiZ2)carbonilo em que Zi e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo ou formilo;

Re é seleccionado entre hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo ou (NZiZ2)carbonilo; e

Rf é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio ou alquilo; desde que quando Rf é hidrogénio, pelo menos um entre Ri, R2, R3 ou R4 é outro que não hidrogénio.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (III) em que R2, R2, R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou hidroxi desde que pelo menos um entre R2, R2, R3 e R4 seja hidroxi; Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; e L é como definido na fórmula (I).

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (III) em que Ri, R2 e R4 são cada um hidrogénio; R3 é hidroxi; L é CH2; Ra, Rb? Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; e RE e RF são ambos hidrogénio.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (III) em que Ri, R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio; L é CH2; RA, RB, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; e RF é um alquilo. 35 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Noutra concretização, ο presente invento refere-se a compostos da fórmula (III) em que Ri, R2, R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou alquilsulfonilamino desde que pelo menos um entre Ri, R2, R3 e R4 seja alquilsulf onilamino; RA, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; e RF é como definido na fórmula (III) ·

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (III) em que Ri, R3 e R4 são cada um

hidrogénio; R4 é alquilsulf onilamino; L é CH2; RA, RB, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; e RE e RF são ambos hidrogénio.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (IV)

OV) ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, em que A é seleccionado entre

36 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ X é seleccionado entre NH, O ou S; L é seleccionado entre CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 ou CH2CH2CH2CH2;

Rx, R2, R3, R4 e R5 são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZiZ2 ou (NZiZ2) carbonilo em que Ζχ e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo ou formilo;

Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZ2Z2 ou (ΝΖχΖ2)carbonilo;

Rf é seleccionado entre hidrogénio ou alquilo; Z é seleccionado entre C ou CH; e — é a uma ligação quando Z é C e — está ausente quando Z é CH.

Noutra concretização, o presente invento refere-se a compostos da fórmula (IV) em que Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE é hidrogénio; Z é CH; — está ausente; A é

(IV) . * e L, Rx, R2, R3 e R4 são como definidos na fórmula

Noutra concretização, 0 presente invento refere-se a compostos da fórmula (IV) em que RA, Rb, Rc e RD são cada um 37 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ seleccionados independentemente entre hidrogénio ou halogéneo; RE e RF são ambos hidrogénio; L é CH2; Z é CH; — está ausente; A é

R

* R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio; e R2 é como definido na fórmula (IV).

Definições do presente invento

Como empregue neste fascículo e reivindicações em anexo, os seguintes termos têm os seguintes significados: 0 termo "alcenilo," como aqui empregue, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo desde 2 até 10 carbonos e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogénios. Entre os exemplos representativos de alcenilo constam, mas não lhes estando limitados, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo, e 3-decenilo. O termo "alcoxi," como aqui empregue, refere-se a um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigénio. Entre os exemplos representativos de alcoxi constam, mas não lhes estando limitados, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, e hexiloxi. O termo "alcoxialcoxi," como aqui empregue, refere-se a um grupo alcoxi, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de outro grupo alcoxi, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alcoxialcoxi constam, mas não lhes estando limitados, tert-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, e metoximetoxi. O termo "alcoxialquilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo alcoxi, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alcoxialquilo 38 ΕΡ 1 373 220/ΡΙ constam, mas não lhes estando limitados, tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, e metoximetilo. O termo "alcoxicarbonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo alcoxi, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alcoxicarbonilo constam, mas não lhes estando limitados, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e tert-butoxicarbonilo. 0 termo "alcoxicarbonilalquilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo alcoxicarbonilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo constam, mas não lhes estando limitados, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, e 2-tert-butoxicarboniletilo. 0 termo "alcoxisulfonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo alcoxi, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alcoxisulfonilo constam, mas não lhes estando limitados, metoxissufonilo, etoxissufonilo e propoxissulfonilo. 0 termo "alquilo," como aqui empregue, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo desde 1 até 10 átomos de carbono. Entre os exemplos representativos de alquilo constam, mas não lhes estando limitados, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetil-pentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, e n-decilo. O termo "alquilcarbonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alquilcarbonilo constam, mas não lhes estando limitados, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo, e 1-oxopentilo. 39 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ Ο termo "alquilcarbonilalquilo," como aqui empreque, refere-se a um grupo alquilcarbonilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alquilcarbonilalquilo constam, mas não lhes estando limitados, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, e 3-oxopentilo. 0 termo "alquilcarboniloxi," como aqui empregue, refere-se a um grupo alquilcarbonilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigénio. Entre os exemplos representativos de alquilcarboniloxi constam, mas não lhes estando limitados, acetiloxi, etilcarboniloxi, e tert-butilcarboniloxi. 0 termo "alquilsulfinilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfinilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alquilsulfinilo constam, mas não lhes estando limitados, metilsulfinilo e etilsulfinilo. 0 termo "alquilsulfonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alquilsulfonilo constam, mas não lhes estando limitados, metilsulfonilo e etilsulfonilo. 0 termo "alquilsulfonilamino," como aqui empregue, refere-se a um grupo alquilsulfonilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo NH. Entre os exemplos representativos de alquilsulfonilamino constam, mas não lhes estando limitados, metilsulfonilamino e etilsulfonilamino. 0 termo "alquiltio," como aqui empregue, refere-se a um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Entre os exemplos representativos de alquiltio constam, mas não lhes estando limitados, metilsulfanilo, etilsulfanilo, tert-butilsulfanilo, e hexilsulfanilo. 40 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ Ο termo "alquiltioalquilo," como aqui empreque, refere-se a um grupo alquiltio, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de alquiltioalquilo constam, mas não lhes estando limitados, metilsulfanilmetilo e 2-(etilsulfanil)etilo. O termo "alcinilo," como aqui empregue, refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo desde 2 até 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Entre os exemplos representativos de alcinilo constam, mas não lhes estando limitados, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, e 1-butinilo. 0 termo "arilo," como aqui empregue, refere-se a um sistema de anéis monociclico, ou a um sistema biciclico ou triciclico de anéis fundidos no qual um ou mais dos anéis fundidos são aromáticos. Entre os exemplos representativos de arilo constam, mas não lhes estando limitados, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, e tetra-hidronaftilo.

Os grupos arilo deste invento podem ser substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxissulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilenodioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilenodioxi, nitro, -ΝΖχΖ2 e (ΝΖχΖ2)carbonilo. O termo "arilcarbonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo arilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de arilcarbonilo constam, mas não lhes estando limitados, benzoílo e naftoílo. O termo "carbonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo —C(O)—. 41 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ Ο termo "carboxi," como aqui empregue, refere-se a um grupo -C02H. O termo "carboxialquilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo carboxi, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de carboxialquilo constam, mas não lhes estando limitados, carboximetilo, 2- carboxietilo, e 3-carboxipropilo. 0 termo "ciano," como aqui empregue, refere-se a um grupo -CN. 0 termo "cianoalquilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo ciano, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de cianoalquilo constam, mas não lhes estando limitados, cianometilo, 2-cianoetilo, e 3- cianopropilo. 0 termo "cicloalquilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo desde 3 até 8 carbonos. Entre os exemplos de cicloalquilo constam ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo. 0 termo "cicloalquilcarbonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo cicloalquilo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de cicloalquilcarbonilo constam, mas não lhes estando limitados, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, e ciclo-hexilcarbonilo. 0 termo "etilenodioxi," como aqui empregue, refere-se a um grupo -0(CH2)20- no qual os átomos de oxigénio do grupo etilenodioxi estão ligados à porção molecular de origem através de um átomo de carbono formando um anel de 5 membros, ou os átomos de oxigénio do grupo etilenodioxi estão ligados à porção molecular de origem através de dois átomos adjacentes de carbono formando um anel de seis membros. 42 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ Ο termo "formilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo -C(0)H. 0 termo "halo" ou "halogéneo," como aqui empregue, refere-se a -Cl, -Br, -I ou -F. 0 termo "haloalcoxi," como aqui empregue, refere-se a pelo menos um halogéneo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alcoxi, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de haloalcoxi constam, mas não lhes estando limitados, 2-fluoro-l-cloroetoxi, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, e pentafluoroetoxi. 0 termo "haloalquilo," como aqui empregue, refere-se a pelo menos um halogéneo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de haloalquilo constam, mas não lhes estando limitados, clorometilo, 2- fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, e 2-cloro- 3- fluoropentilo. 0 termo "heterociclo" ou "heterocíclico," como aqui empregue, refere-se a sistema de anéis monocíclico, biciclico, ou triciclico. Os sistemas de anéis monocíclicos são exemplificados por qualquer anel de 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo seleccionado independentemente entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um anel de 5, 6 ou 7 membros contendo um, dois, ou três heteroátomos no qual os heteroátomos são seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre. 0 anel de 5 membros possui 0-2 duplas ligações e o anel de 6 e 7 membros possui 0-3 duplas ligações. Entre os exemplos representativos de sistemas de anéis monociclicos constam, mas não lhes estando limitados, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, 43

ΕΡ 1 373 22Ο/PT piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxidotiomorfolinil(tiomorfolina-sulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, e tritianilo. Os sistemas de anéis biciclicos são exemplificados por qualquer um dos sistemas de anéis monociclicos anteriores fundidos a um grupo arilo como aqui definido, um grupo cicloalquilo como aqui definido, ou outro sistema de anéis monociclico. Entre os exemplos representativos de sistemas de anéis biciclicos constam, mas não lhes estando limitados, por exemplo, benzimidazolilo, benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, 2,3-di-hidroindolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, piranopiridinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, e tiopiranopiridinilo. Os sistemas de anéis triciclicos são exemplificados por qualquer um dos sistemas de anéis biciclicos anteriores fundidos a um grupo arilo como aqui definido, um grupo cicloalquilo como aqui definido, ou um sistema de anéis monociclico. Entre os exemplos representativos de sistemas de anéis triciclicos constam, mas não lhes estando limitados, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, dibenzo[b,d]tienilo, nafto[2,3-b]furano, nafto[2,3-b]tienilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo, tioxantenilo e xantenilo.

Os heterociclos deste invento podem ser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloalquilo, alcoxissulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilenodioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilenodioxi, nitro, οχο, -ΝΖχΖ2 e (NZ1Z2)carbonilo. 44 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ Ο termo "heterociclocarbonilo," como aqui empregue, refere-se a um heterociclo, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de heterociclocarbonilo constam, mas não lhes estando limitados, piridin-3-ilcarbonilo e quinolin-3-ilcarbonilo. 0 termo "hidroxi," como aqui empregue, refere-se a um grupo -OH. 0 termo "hidroxialquilo," como aqui empregue, refere-se a pelo menos um grupo hidroxi, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de hidroxialquilo constam, mas não lhes estando limitados, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo 2-etil-4-hidroxi-heptilo e 2,4-di-hidroxibutilo. 0 termo "grupo protector de hidroxi" ou "grupo protector de 0," refere-se a um substituinte que protege os grupos hidroxilo contra reacções indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Entre os exemplos de grupos protectores de hidroxi constam, mas não lhes estando limitados, éteres metílicos substituídos, por exemplo, metoximetilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, benzilo, e trifenilmetilo; éteres tetra-hidropiranílicos; éteres etílicos substituídos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetilo e t-butilo; éteres silílicos, por exemplo, trimetilsilílicos, t-butildimetilsilílicos e t-butildifenilsilílicos; acetais e cetais cíclicos, por exemplo, acetal metilénico, acetonido e acetal benzilidénico; orto-ésteres cíclicos, por exemplo, metoximetileno; carbonatos cíclicos; e boronatos cíclicos. 0 termo "mercapto," como aqui empregue, refere-se a um grupo -SH. 0 termo "metilenodioxi," como aqui empregue, refere-se a um grupo -0CH20- no qual os átomos de oxigénio do metilenodioxi estão ligados à porção molecular de origem através de dois átomos adjacentes de carbono. 45

ΕΡ 1 373 22Ο/PT Ο termo "nitro," como aqui empregue, refere-se a um grupo —N02. O termo "grupo protector de azoto," como aqui empregue, refere-se aos grupos destinados a proteger um grupo amino contra reacções indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Os grupos protectores de azoto compreendem carbamatos, amidas, derivados de N-benzilo e derivados de imina. Os grupos protectores de azoto preferidos são acetilo, benzoilo, benzilo, benziloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloilo, tert-butoxicarbonilo (Boc), tert-butilacetilo, trifluoroacetilo, e trifenilmetilo (tritilo) . 0 termo "-NZiZ2," como aqui empregue, refere-se a dois grupos, Z2 e Z2, que estão ligados à porção molecular de origem através de um átomo de azoto. z2 e Z2 são ambos seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo e formilo. Entre os exemplos representativos de -NZ2Z2 constam, mas não lhes estando limitados, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, (acetil)(metil)amino, e (metilsulfonilo)amino. 0 termo "(-NZiZ2)carbonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo -nz2z2, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de (NZ2Z2)carbonilo constam, mas não lhes estando limitados, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)-carbonilo, ((acetil)(metil)amino)carbonilo e (etilmetil-amino)carbonilo. 0 termo "(NZ2Z2)sulfonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo -NZ2Z2, como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonilo, como aqui definido. Entre os exemplos representativos de (NZiZ2)sulfonilo constam, mas não lhes estando limitados, aminossulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)-sulfonilo, ((acetil)(metil)amino)sulfonilo e (etilmetilamino)-sulfonilo. 0 termo "oxo," como aqui empregue, refere-se a uma porção =0. 46 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ Ο termo "sulfinilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo —S(0)—. 0 termo "sulfonilo," como aqui empregue, refere-se a um grupo —S(0)2— · 0 termo "disfunções sexuais," como aqui empregue refere-se a disfunções sexuais em mamíferos incluindo disfunções sexuais humanas masculinas e femininas. 0 termo "disfunções sexuais masculinas," como aqui empregue inclui, mas não se lhe limitando, disfunção eréctil masculina e ejaculação prematura. 0 termo "disfunções sexuais femininas," como aqui empregue inclui, mas não se lhe limitando, anorgasmia feminina, insuficiência eréctil clitórica, intumescimento vaginal, dispareunia, e vaginismo.

Os compostos do presente invento podem existir como estereoisómeros nos quais se encontram presentes centros assimétricos ou quirais. Estes estereoisómeros são "R" ou "S" dependendo da configuração dos substituintes à volta do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" aqui empregues são configurações como definidos nas Recomendações IUPAC 1974 na Secção E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chern., 1976, 45:13-30. O presente invento contempla vários estereoisómeros e suas misturas e estão especificamente incluídos no âmbito deste invento. Os estereoisómeros incluem enantiómeros e diastereómeros, e misturas de enantiómeros ou diastereómeros. Os estereoisómeros individuais dos compostos do presente invento podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis contendo centros assimétricos ou quirais, ou pela preparação de misturas racémicas seguido de resolução como é bem conhecido pelos competentes na arte. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enantiómeros a um auxiliar quiral, separação da resultante mistura de diastereómeros por recristalização ou cromatografia, e libertação do produto opticamente puro do auxiliar ou (2) separação directa da mistura de enantiómeros ópticos em colunas cromatográficas quirais. 47

ΕΡ 1 373 22Ο/PT

Os compostos preferidos usados no presente invento incluem: 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}—1H— benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo; 5,7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 5- fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{ [4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol-l-carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2—fluorofenil)piperazin-l-il]metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; e 2-[(4-fenil-3,β-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol; ou um seu sal, éster, amida, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.

Os compostos mais preferidos do presente invento são 6- [4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol e 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol. 0 composto mais preferido usado no presente invento é 48 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol. Abreviaturas

As abreviaturas empregues nas descrições dos Esquemas e Exemplos que se seguem são: bf 3OEt2 para o complexo trifluoreto de boro-éter dietílico; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil; Boc para tert-butoxi-carbonilo; nBuLi para n-butil-litio; dba para dibenzilideno-acetona; DME para dimetoxietano; DMF para N,N-dimetil-formamida; DMSO para dimetilsulfóxido; EtOH para etanol; MeOH para metanol; TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetra-hidrofurano; THP para tetra-hidropirano; TLC para cromatografia em camada fina.

Preparação dos compostos do presente invento

Os compostos deste invento podem ser preparados por uma variedade de vias sintéticas. Nos Esquemas 1-5 descrevem-se procedimentos representativos.

Esquema 1 (2} +

A (3)

A TEA em DMF ou CH3CN OU K2C03 ou CS2C03 em DMF

Os benzimidazóis da fórmula geral (4), em que RA, Rb, Rc, Rd, Rf, A, Z e - são como definidos para a fórmula (I), podem ser preparados como descrito no Esquema 1. As benzeno-1,2-diaminas da fórmula geral (1) podem ser tratadas com ácido cloroacético e um ácido tal como HC1 6 N para dar 2-cloro-metilbenzimidazóis da fórmula geral (2) . Os 2-cloro- 49 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ metilbenzimidazóis da fórmula geral (2) podem ser tratados com compostos da fórmula geral (3) na presença de uma base tal como trietilamina, carbonato de potássio ou carbonato de césio, num solvente como acetonitrilo ou N,N-dimetil-formamida, para dar benzimidazóis da fórmula geral (4).

Esquema 2 ΓΝ 7 HN— CS2CO3, excesso de etanol (7), calor ΓΝ 7 (8) A-Y Y = Cl, Br ou I m iN~ (7) Acoplamento com metais de transição Í8)

(10)

Os benzimidazóis da fórmula geral (10), em que RA, Rb, Rc, Rd, Rf e A são como definidos na fórmula (I), podem ser preparados como descrito no Esquema 2. Os halo-heterociclos da fórmula geral (6), em que Y é um halogéneo, podem ser tratados com um excesso de piperazina protegida em N da fórmula geral (7), em que P é um grupo protector de azoto, tal como -C (O) OC (CH3) 3 ou -C(0)0CH2F, num solvente tal como etanol ou n-butanol com aquecimento na presença de uma base tal como carbonato de césio (ou sem base) para dar piperazinas protegidas em N da fórmula geral (8). Alternativamente, os halo-heterociclos da fórmula geral (6) e as piperazinas protegidas em N da fórmula geral (7) podem ser tratados com um catalisador de metais de transição tal como descrito em Wagaw e Buchwald, JOC 61 (1996) 7240-7241; Harris et al., JOC 64 (1999) 6019-6022; ou Yang e Buchwald, J. of Organometallic Chem. 576 (1999) 125-146 para dar piperazinas protegidas em N da fórmula geral (8). As piperazinas protegidas em N da fórmula geral (8) podem ser desprotegidas em condições conhecidas pelos peritos na especialidade. Por exemplo, podem usar-se condições acidicas para remover -C(O)OC(CH3) 3, tal como ácido trifluoroacético em cloreto de metileno ou HC1 4N em 1,4-dioxano. Para remover -C(0)0CH2Ph, 50 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ podem empregar-se condições de hidrogenação, tal como paládio sobre carbono sob 1 a 4 atmosferas de hidrogénio num solvente tal como metanol, etanol ou acetato de etilo. As piperazinas desprotegidas da fórmula geral (9) podem ser processadas como descrito no Esquema 1 para dar benzimidazóis da fórmula geral (10).

Esquema 3

S(0)CI2 (13)--

Os benzimidazóis da fórmula geral (15), em que RA, RB, Rc, Rd, Rf e A são como definidos para a fórmula (I), podem ser preparados como descrito no Esquema 3. Pode tratar-se 4-oxopiperidina-l-carboxilato de tert-butilo, adquirido de Aldrich, com um halo-heterociclo da fórmula geral (6) e um reagente organolitio ou um reagente de Grignard para dar álcoois da fórmula geral (13). Os álcoois da fórmula geral (13) podem ser tratados com cloreto de tionilo para dar tetra-hidropiridinas da fórmula geral (14). As tetra-hidropiridinas da fórmula geral (14) podem ser processadas como descrito no Esquema 1 para dar benzimidazóis da fórmula geral (15). 51 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Esquema 4 51 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

(17)

A

Os benzimidazóis da fórmula geral (21), em que RA, Rb, Rc, Rd, Rf e A são como definidos para a fórmula (I), podem ser preparados como descrito no Esquema 4. Pode tratar-se 4-oxopiperidina-l-carboxilato de benzilo, adquirido de Aldrich, com um halo-heterociclo da fórmula geral (6) e um reagente organolítio ou um reagente de Grignard para dar álcoois da fórmula geral (18). Os álcoois da fórmula geral (18) podem ser tratados com cloreto de tionilo para dar tetra-hidropiridinas da fórmula geral (19) . As tetra-hidropiridinas da fórmula geral (19) podem ser tratadas com um catalisador de metais de transição, tal como paládio sobre carbono, sob uma atmosfera de hidrogénio para dar piperidinas da fórmula geral (20). As piperidinas da fórmula geral (20) podem ser processadas como descrito no Esquema 1 para dar benzimidazóis da fórmula geral (21). 52 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Esquema 5

Os benzimidazóis da fórmula geral (23), em que ra, rb, Rc, Rd e Rf são como definidos para a fórmula (I), podem ser preparados como descrito no Esquema 5. Pode processar-se 5-amino-2-cloropiridina, adquirida de Aldrich, como descrito em Lynch et al.r Tetrahedron Asymmetry 9 (1998) 2791-2794 e em Koch e Schnatterer, Synthesis (1990) 499-501, para dar acetato de 6-cloropiridin-3-ilo e 6-cloropiridin-3-ol. O 6-cloropiridin-3-ol ou o acetato de 6-cloropiridin-3-ilo podem ser processados como descrito nos Esquemas 1 e 2 para dar benzimidazóis da fórmula geral (23). Alternativamente, o 6-cloropiridin-3-ol pode ser tratado com um reagente protector de hidroxi, tal como brometo de benzilo ou cloreto de benzilo em DMF, e com uma base tal como carbonato de césio, para dar cloropiridinas protegidas em hidroxi da fórmula geral (22) em que P' é benzilo. As cloropiridinas protegidas em hidroxi da fórmula geral (22) podem ser processadas como descrito nos Esquemas 1 e 2 para dar benzimidazóis da fórmula geral (23) seguido de desprotecção do grupo protector de hidroxi usando métodos padrão de desprotecção conhecidos pelos peritos na especialidade. Por exemplo, um grupo benzilo protector de hidroxi pode ser removido com um catalisador à base de metais de transição tal como paládio sobre carbono sob uma atmosfera de hidrogénio num solvente tal como metanol, etanol ou acetato de etilo. 53

ΕΡ 1 373 22Ο/PT

Exemplo 1

Maleato_de_2- [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil] -1H- benzimidazol

Exemplo IA 2 - [ (4-Piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol A uma solução sob rápida agitação de 1-(2-piridil)-piperazina (5,9 g, 36 mmole) em DMF (15 mL) num grande balão de fundo redondo em banho de água a 20°C, adicionou-se 2-clorometilbenzimidazol em pó (6 g, 36 mmole) ao longo de 2 minutos. Trietilamina (7,5 mL, 1,5 eq) foi adicionada e a reacção foi agitada durante 16 horas até TLC indicar o consumo completo do material de partida. A reacção foi então tratada com 5 mL de trietilamina seguido da adição lenta, gota a gota, de água (70 mL) . Após uma hora, o precipitado foi recolhido por filtração por sucção, lavado com 400 mL de água e seco para dar 9 gramas de produto. O sólido foi recristalizado duas vezes em n-butanol em ebulição para dar 7,6 gramas (72% de rendimento em purificado) do composto do titulo na forma de um pó castanho-amarelado. p.f. 220-221°C. :Η RMN (de-DMSO, 300 MHz) δ 2,55 (4H, J=4,5 Hz), 3,52 (4H, J=4,5 Hz), 3,77 (s, 2H), 6,62 (1H, J=6,6, 4,5 Hz), 6,81 (1H, J=8, 7 Hz), 7,14 (2H, m), 7,41-7,58 (3H, m), 8,09 (1H, J=4,5, 1,8 Hz) MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+. Calcd. anal. para C17H19N5: C, 69, 60; H, 6,53; N, 23,87. Encontrado: C, 69, 47; H, 6,58; N, 23,87.

Exemplo 1B

Maleato_de_2- [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil] -1H- benzimidazol O produto do Exemplo IA (1,66 g) e ácido maleico (657 mg) foram combinados em etanol suficiente para se atingir dissolução sob aquecimento moderado. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e o sólido resultante foi recolhido por filtração e cristalizado em etanol para dar o sal maleato na forma de um pó branco, p.f. 189-190°C. Calcd. anal. para C17H19N5C, 61,60; H, 5,66; N, 17,10. Encontrado: C, 61,42; H, 5,88; N, 17,12. 54 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Exemplo 2 2-[(4-Pirimldin-2-ilpiperazin-l-ll)metil]-lH-benzimidazol 0 composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo IA, substituindo 1-(2-piridil)-piperazina por 1-(2-pirimidil)piperazina e substituindo DMF por CH3CN como solvente, p.f. 198-200°C. ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 2,60 (t, J=6 Hz, 4H), 3,86 (t, J=6 Hz, 4H) , 3,85 (s, 2H), 6,58 (t, J=5 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (brm, 2H), 8,30 (d, J=5 Hz, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H) + . Calcd. anal. para Ci6Hi8N6 · (0,25 hexana) : C, 66,54; H, 6,86; N, 26,60. Encontrado: C, 66,41; H, 6,91; N, 26,41.

Exemplo 3 2-{[4-(6-Metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo 1-(2-pirimidil)-piperazina por 1-(6-metilpiridin-2-il)piperazina. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 2,86 (t, J=5 Hz, 4H) , 3,83 (t, J=5 Hz, 4H), 4,22 (s, 2H), 6,84 (d, J=7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=9 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,79 (m, 2H) , 7,92 (dd, J=7, 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+.

Exemplo 4 2-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo O composto do titulo foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo 1-(2-pirimidil)-piperazina por 1-(3-cianopiridin-2-il)piperazina. p.f. 208-210°C. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 2,72 (t, J=6 Hz, 4H) , 3,74 (t, J=6 Hz, 4H), 3,87 (s, 2H), 6,87 (dd, J=7, 6 Hz, 1H) , 7,22 (2H, m), 7,54 (brm, 1H), 7,93 (dd, J=7, 3 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=6, 3 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H) + . Calcd. anal. para Ci8Hi8N6: C, 67, 68; H, 5,66; N, 26,22. Encontrado: C, 67,91; H, 5,70; N, 26,40. 55 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Exemplo 5 5,7-Dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-ilmetil]-1H-benzimidazol 0 composto do título foi preparado segundo os procedimentos do Exemplo 6A e do Exemplo 6B, substituindo 4-fluoro-1,2-fenilenodiamina por 4,6-dibromo-l,2-fenileno- diamina no Exemplo 6A. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,70 (t, J=6 Hz, 4H), 3,58 (t, J=6 Hz, 4H), 3,90 (s, 2H) , 6,67 (m, 2H) , 7,53 (m, 2H, ), 7,65 (br m, 1H), 8,18 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 450, 452, 454 (M+H) + . Calcd. anal. para C i7Hi7Br2N5: C, 45,26; H, 3,80; N, 15,52. Encontrado: C, 44,96; H, 3,87; N, 15,26.

Exemplo 6 5-Fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H- benzimidazol

Exemplo 6A 5-Fluoro-2-clorornetilbenzimidazol A um balão de fundo redondo de 250 mL adicionou-se 4- fluoro-1,2-fenilenodiamina (39, 70 mmole, 5,0 g), ácido cloroacético (51,60 mmole, 4,87 g) e HC1 6 N (25 mL), e a mistura foi aquecida a 95°C durante 12 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e neutralizada com K2C03, extraída com acetato de etilo (5x, 500 mL), seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado em Si02 e eluído com MeOH a 10%/CH2C12 para dar uma espuma castanha (2,65 g) com um rendimento de 36%. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 4,87 (br s, 2H) , 7,05 (td, J=3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 185 (M+H)+.

Exemplo 6B 5-Fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo IA, substituindo 2-clorobenzimidazol por 5-f luoro-2-clorobenzimidazol. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 2, 62-2, 69 (t, J=5,8Hz, 4H), 3,52-3,59 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,84 56 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ (s, 2Η), 6,77 (dd, J=2,0, 6,0 Hz, 1Η), 6,82 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,02 (dt, J=3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 7, 48-7, 59 (m, 2H), 8,05-8,10 (m, 1H) , MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)+. Calcd. anal. para Ci7Hi8N5F · 0,20 MeOH: C, 65,01; H, 5,96; N, 22,04. Encontrado: C, 64,79; H, 5,97; N, 22,17.

Exemplo 7 2-{[4-(1,3-Tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol

Exemplo 7A 1- (2-Tiazol)piperazina A uma suspensão de 1-piperazinacarboxilato de t-butilo (2 g, 10,74 mmole) em tolueno adicionou-se 2-bromotiazol (1,75 g, 10,74 mmole), carbonato de césio (6,65 g, 20,4 mmole), BINAP racémico (0,2 g, 0,32 mmole) e

tris(dibenzilidenoacetona-dipaládio(0) (0,2 g, 0,2 mmole). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas e arrefecida. A mistura reaccional foi repartida entre água e acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSCh) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação numa coluna de Si02 flash deu 0,45 g (16%) do desejado derivado N-Boc-piperazina na forma de um sólido amarelo. O derivado Boc-piperazina (0,45 g, 1,68 mmole) foi agitado com HC1 concentrado (8 mL) durante 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluida com água, neutralizada para pH 8-9 com Na2C03 sólido e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas (Na2C03) e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um sólido amarelo (0,33 g), o qual foi utilizado sem purificação adicional.

Exemplo 7B 2- { [4-(1,3-Tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol O composto do título foi preparado segundo o

procedimento do exemplo IA, substituindo 1-(2-piridil)-piperazina por 1-(2-tiazolil)piperazina. p.f. 203-205°C. XH RMN (de-DMSO, 300 MHz) δ 2,58-2,62 (t, J=5,8Hz, 4H) , 3,42- 3,46 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,79 (s, 2H), 6,84 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 6,18 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,42-7-46 (m, 1H), 57 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 7,53-7,57 (m, 1Η), MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. Calcd. anal. para C15H17N5S · 0,25 H20: C, 59,31; H, 5,77; N, 23, 06.

Encontrado: C, 59,60; H, 5,97; N, 23,17.

Exemplo 8 2-[(4-Piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxilato de isobutilo A uma solução agitada do Exemplo IA (0,77 g, 2,6 mmole) em diclorometano (7 mL) adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,375 mL, 2,9 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi purificado numa coluna flash em Si02 eluindo-se com metanol a 1,3%/diclorometano para dar 0,5 g (49%) do composto do titulo na forma de um óleo. 1R RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,10 (d, J=6 Hz, 6H), 2,22 (m, 1H) , 2,86 (bm, 4H), 3,67 (bm, 4H), 4,18 (bs, 2H), 4,33 (d, J=7 Hz, 2H), 6,66 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,19 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 3,94 (M+H)+.

Exemplo 9 2-[(4-Piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-lH-benzimidazol A uma solução agitada do Exemplo IA (0,66 g, 2,2 mmole) em diclorometano (7 mL) adicionou-se cloreto de 1-pirrolidinacarbonilo (0,28 mL, 2,2 mmole) e trietilamina (0,625 mL, 4,5 mmole). A mistura foi aquecida num frasquinho selado durante 17 horas, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com diclorometano, lavada com NaHCCb a 5%, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado numa coluna flash em Si02 eluindo-se com hexana a 20%/acetato de etilo para dar 0,4 g (40%) do composto do título, p.f. 120-121°c. XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,79-2,10 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 3,35-3,78 (bm, 8H), 4,32 (m, 1H) , 6,65 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,49 (m, 1H) , 7,76 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H) + . Calcd. anal. para C22H26N60· 1/2H20: C, 66,14; H, 6,81; N, 21,04. Encontrado: C 66,22, H 6,68, N 21,11. 58 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Exemplo 10 Ν,N-Dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol-l-carboxamida O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 9, substituindo o cloreto de 1-pirrolidinacarbonilo por cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo. p.f. 174-176°C. ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,68 (bm, 4H), 2,93 (bm, 3H), 3,21 (bm, 3H), 3,48 (bm, 4H), 3,71 (bm, 1H), 4,25 (bm, 1H), 6,64 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)+· Calcd. anal. para C20H24N6O: C, 65,91; H, 6,64; N, 23, 06. Encontrado: C 65,28, H 6,56, N 22,97.

Exemplo 11 2-[(4-Fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-pirimidil)-piperazina por 1-fenilpiperazina. p.f. 285-260°C. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 67 3,01 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 4,28 (S, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (m, 2H) . MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H) + . Calcd. anal. para

Ci8H2oN4: C, 73, 94; H, 6,89; N, 19,16. Encontrado: C, 73, 76; H, 6,99; N, 19,23.

Exemplo 12 2-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-pirimidil)-piperazina por 1-(2-cianofenil)piperazina. p.f. 236-237°C. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 2,77 (m, 4H), 3,27 (m, 4H) , 3,89 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H) + . Calcd. anal. para C19H19N5: C, 71,90; H, 6,03; N, 22,07, Encontrado: C, 71,76; H, 6,03; N, 22,16 .

Exemplo 13 2-{[4-(2-Clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol O composto do título foi preparado segundo 0 59 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-pirimidil)- piperazina por 1-(2-clorofenil)piperazina. p.f. 245-246°C. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,02 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,17 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H) , 7,47 (dd, J=9, 2 Hz, 1H) , 7,55 (m, 2H), 7,75 (m, 2H) MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)+, Calcd. anal. para Ci8Hi9ClN4: C, 66,15; H, 5,86; N, 17,14. Encontrado: C, 66,07; H, 5,95; N, 17,15.

Exemplo 14 2-{[4-(2-Fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol O composto do titulo foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-fluorofenil)-piperazina por 1-(2-pirimidil)piperazina. p.f. 262-264°C. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 2,96 (m, 4H) , 3,24 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 7,06 (m, 4H) , 7,55 (m, 2H) , 7,66 (m, 2H) . MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+. Calcd. anal. para Ci8Hi9FN4: C, 69, 66 ; H, 6,17; N, 18,05. Encontrado: C, 69,51; H, 6,19; N, 18,12.

Exemplo 15 2-{[4-(2-Nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol O composto do titulo foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-pirimidil)-piperazina por 1-(2-nitrofenil)piperazina. A purificação foi levada a cabo usando acetonitrilo/TFA como eluente num suporte em fase reversa para dar o composto do titulo na forma do sal de TF A. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 2,89 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,77 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H) + .

Exemplo 16 2-{[4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol O composto do titulo foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 15, substituindo a 1-(2-nitrofenil)-piperazina por 1-(2-metoxifenil)piperazina. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,13 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,03 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,76 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+. 60 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Exemplo 17 4-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il] fenol O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-pirimidil)-piperazina por 1-(4-hidroxifenil)piperazina. p.f. 206-209°C. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,12 (m, 4H) , 3,55 (m, 4H) , 4,32 (s, 2H), 6,93 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)+.

Exemplo 18 2-({4-[2-(Metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-pirimidil)- piperazina por 1-(2-metiltiofenil)piperazina. p.f. 214-216°C. ΧΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H) , 2,77 (m, 4H) , 3,07 (m, 4H), 3,94 (s, 2H) , 7,06 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,59 (m, 2H) . MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)\ Calcd. Anal. para C19H22N4O · 1/4 H20: C, 66,54; H, 6,61; N, 16,34.

Encontrado: C 66,23, H 6,54, N 16,36.

Exemplo 19 2-{[4-(2-Etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-pirimidil)- piperazina por 1-(2-etoxifenil)piperazina. p.f. 95-100°C. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,45 (t, J=6 Hz, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,33 (m, 4H) , 4,03 (s, 2H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2H), 6,83-7,03 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,60 (m, 2H) . MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H) + . Calcd. anal. para C20H24N4O: C, 71,40; H, 7,19; N, 16,65. Encontrado: C 68,97, H 6,90 N 16,01.

Exemplo 20 2-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol O composto do título foi preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1-(2-pirimidil)-piperazina por 1-(2-hidroxifenil)piperazina. p.f. 208-216°C. ’ή RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,78 (m, 4H) , 2,97 (m, 4H) , 3,93 61 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ (S, 2Η), 6,83-6,95 (m, 2Η),7,05 (m, 1Η), 7,14 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H) . MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H) + . Calcd. anal. para Ci8H20N4-l/2H2O: C, 68,12; H, 6,67; N, 17,65. Encontrado: C 68,34, H 6,53, N 17,28.

Exemplo 21 2-{[4-(2-Metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol

Uma mistura de 4-(2-metoxifenil)piperidina (0,2 g, 1,06 mmole), 2-clorometil-benzimidazol (186, 1,1 mmole) e Cs2C03 (0,36 g, 0,36 mmole) em DMF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 30 mL) e seca em MgS04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo-se com metanol a 5% em diclorometano para dar o composto do título (82 mg, 25%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,69 (m, 4H) , 2,19 (m, 2H), 2,87(m, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,92 (m, 2H),7,15 (m, 4H) , 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 12,26 (S, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 322 (M+H)+.

Exemplo 22 2-[(4-Piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol

Exemplo 22A 4-Hidroxi-4-piridin-2-ilpiperidina-l-carboxilato de benzilo

Uma solução de 2-bromopiridina (0,47 mL, 5 mmole) em THF (20 mL) foi arrefecida até -60°C e tratada gota a gota com nBuLi (1,6 M em hexana, 5,2 ml, 5,2 mmole). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a -60°C e a seguir adicionou-se lentamente 4-oxo-l-piperidina-carboxilato de benzilo (1,14 g, 4,9 mmole) em THF (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada a -60°C durante 15 minutos e a seguir foi extinguida com NH4C1 saturado. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com CH2C12 e os orgânicos foram secos (MgS04), filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando hexana:acetato de etilo (1:1) 62 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ para dar ο composto do título, 400 mg (27%). RMN (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,54 (m, 4H) , 2,05 (m, 4 H) , 3,25 (m, 4H) , 3,95 (m, 4H), 5,11 (s, 2H) , 5,35 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,68 (m, 1H),7,79 (m, 1H), 8,5 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H) +.

Exemplo 22B 4-(Pirid-2-il)piperidina O produto do Exemplo 22A (0,4 g, 1,28 mmole) em cloreto de tionilo (6 mL) foi refluxado durante 3 horas, deixado a arrefecer até à temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com gelo e NaOH a 40% e a seguir extraído com CH2CI2. Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos (Na2S04), filtrados e o filtrado foi concentrado para dar 332 mg de produto de desidratação. O produto bruto de desidratação foi então hidrogenado usando Pd a 10%/C (250 mg) a 60 psi e a 50°C durante 40 horas para dar o composto do título (150 mg, 88%). MS (DCI/NH3) m/z 163 (M+H)+.

Exemplo 22C 2-[(4-Piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol O produto do Exemplo 22b (0,6 g, 0,36 mmole), 2- clorometil-benzimidazol (0,62 g, 0,36 mmole) e Cs2C03 (0,12 g, 0,36 mmole) em DMF (8 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 30 mL), seca em MgS04, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo-se com MeOH a 5%/CH2Cl2 para dar o composto do título (11,2 mg, 11%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,0 (m, 5H), 2,51 (m, 2H), 2,79 (m, 1H) , 3,14 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,55 (m, 3H) , 8,49 (m, 1H) . MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H)+.

Exemplo 23 2-[(4-Fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-1H-benzimidazol O composto do título foi preparado como descrito no 63 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Exemplo 22C excepto que a 4-(piridin-2-il)piperidina foi substituída por cloridrato de 4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridina. 1R RMN (CD3OD + 1 gota de CDC13 + 1 gota de TFA, 300 MHz) δ 2,90 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,14 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 2H) . MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)\

Exemplo 24 2-[(2-Metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol

Exemplo 24A

Bromo-hidrato de 3-metil-l-piridin-2-ilpiperazina

Combinou-se 2-metilpiperazina (1,0 g, 0,01 mole, mistura racémica) com 2-bromopiridina (10 mL, 0,1 mol) e aqueceu-se a 120°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 23°C e repartida entre acetato de etilo e água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetato de etilo, diclorometano, e metanol para dar 460 mg (26% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido esbranquiçado. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (d, J=6,6 Hz, 3H), 2,90 (dd, J=10,5, 14,1 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,77 (dd, J=4,8, 6,9 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,64 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,63 (bs, 1H), 8,92 (bs, 1H); MS (APCI) m/e 178 (M+H)+.

Exemplo 24B 2- [ (2-Metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil] -1H-benzimidazol O produto do Exemplo 24A (0,50 g, 1,93 mmole) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e a 0°C foi tratado lentamente com uma solução de 2-clorometil-lH-benzimidazol (0,31 g, 1,83 mmole) em N,N-dimetilformamida (10 mL). Após 5 minutos, a mistura foi tratada com carbonato de césio (0,60 mmole, 1,83 mmole) e o banho de arrefecimento foi removido. Após 1 hora, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água (3x) e salmoura, seca em Na2S04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel flash (metanol a ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 6 4 2%/diclorometano) para dar 201 mg (36% de rendimento) do composto do título, p.f. 207-209°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 1,18 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,38 (m, 1H) , 2,52 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,67 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,08 (d, J=14,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=5,l, 6,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 8,08 (m,lH), 12,22 (bs, 1H) ; MS (ESI) m/e 308 (M+H)+; Calcd anal. para

Ci8H2iN5: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,78. Encontrado: C, 70,15; H, 6,92; N, 22,46.

Exemplo 25 2-{ [ (2S)-2-Metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol

Exemplo 25A (3 S)-3-Metil-l-piridin-2-ilpiperazina

Combinou-se (S)-(+)-2-metilpiperazina (0,50 g, 0,005 mol, Aldrich) com 2-bromopiridina (5 mL, 0,05 mol) e aqueceu-se a 120°C durante 14 horas. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até 23°C e foi repartida entre acetato de etilo e água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase aquosa foi levada a pH»ll com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e carbonato de sódio sólido. Adicionou-se cloreto de sódio e a solução aquosa saturada foi extraída com acetato de etilo (2x) e diclorometano (2x). Os extractos orgânicos combinados foram secos em Na2S04, filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 0,6 g (67% de rendimento) do composto do título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,27 (dd, J=10, 12 Hz, 1), 2,67 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 4,07 (m, 2H) , 6,58 (dd, J=6, 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H) , 8,08 (m, 1H) ; MS (ESI) m/e 178 (M+H)\

Exemplo 25B 2-{[(2S)-2-Metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol O produto do Exemplo 25B (0,24 g, 1,33 mmole) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi tratado com 2-clorometil-lH-benzimidazol (0,21 g, 1,27 mmole) e carbonato de césio (0,41 65 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ mmole, 1,27 mmole) a 23°C e sob agitação durante 3 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3x) e salmoura, seca em Na2S04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em sílica-gel flash (gradiente de metanol 1-3%/diclorometano) para dar 178 mg (46% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido amarelo claro. P.f. 149-151°C; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (d, J=6 Hz, 3H) , 2,38 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,76 (dd, J=8, 11,2 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,69 (d, J=14 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),4,07 (d, J=14 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=4,8, 6,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H),7,60 (m, 3H), 8,08 (m, 1H), 12,22 (bs, 1H) ; MS (ESI) m/e 308 (M+H)+; Calcd. anal. para Ci8H2iN5: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,78. Encontrado: C, 70,21; H, 6,77; N, 22,62.

Exemplo 26 2-{ [ (2R)-2-Metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol

Exemplo 26A (3R)-3-Metil-l-piridin-2-ilpiperazina

Combinou-se (R)-(-)-2-metilpiperazina (0,50 g, 0,005 mol, Aldrich) com 2-bromopiridina (5 mL, 0,05 mol) e aqueceu-se a 120°C durante 14 horas. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até 23°C e foi repartida entre um grande volume de acetato de etilo e água. As fases foram separadas e a seguir adicionou-se mais água à solução de acetato de etilo. Adicionaram-se gotas de uma solução de HC1 1 N à mistura de água/acetato de etilo sob agitação vigorosa. As fases foram separadas e as fases aquosas combinadas foram ajustadas a pH*ll com uma solução de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio sólido. Adicionou-se cloreto de sódio, e a solução aquosa saturada foi extraída com clorofórmio contendo umas gotas de álcool isopropílico (5x). Os extractos orgânicos combinados foram secos em Na2S04, filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 0,79 g (89% de rendimento) do composto do título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,27 (dd, J=10, 12 Hz, 1), 2,67 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 4,07 (m, 2H) , 6,58 (dd, J=6, 8Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 8,08 (m, 1H) ; MS (ESI) 66 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ m/e 178 (Μ+Η)+.

Exemplo 26Β 2-{[(2R)-2-Metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol 0 produto do Exemplo 26A (0,79 g, 4,43 mmole) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0°C foi tratado com uma solução de 2-clorometil-lH-benzimidazol (0,70 g, 4,21 mmole) em N, N-dimetilformamida (15 mL) . Após 10 minutos, a mistura foi tratada com carbonato de césio (1,37 mmole, 4,21 mmole) e o banho de aquecimento foi removido. Após 1 hora, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (3x) e salmoura, seca em Na2S04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel flash (gradiente de metanol 1-3%/diclorometano) para dar 0,50 g (39% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido amarelo claro. p.f. 151-153°C; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (d, J=6 Hz, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,76 (dd, J=8, 11,2 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,69 (d, J=14 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,07 (d, J=14 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=4,8, 6,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,08 (m, 1H), 12,22 (bs, 1H) ; MS (ESI) m/e 308 (M+H)+; Calcd. anal. para Ci8H2iN5: C, 70,33; H, 6,89; N, 22, 78. Encontrado: C, 70,10; H, 7,03; N, 22,63.

Exemplo 27 N-{2-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}metanossulfonamida

Exemplo 27A N-(2-Cloropiridin-3-il)metanossulfonamida 2-Cloro-piridin-3-ilamina (1,00 g, 7,75 mmole) em diclorometano (20 mL) a 23°C foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (2,23 g, 19,4 mmole) e trietilamina (1,96 g, 19,4 mmole). Após agitação durante 48 horas, a mistura reaccional foi diluída com água, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas foram combinadas, secas em MgSCh, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi 67

ΕΡ 1 373 22Ο/PT

cromatografado em sílica-gel flash (acetato de etilo a 20%:hexana), concentrado sob pressão reduzida, e adicionado a uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (32 mL) . A solução foi agitada vigorosamente durante cerca de 0,5 horas até homogeneidade. A solução foi então neutralizada para pH*7 com HC1 2n, saturada com Na2S04, e extraída com acetato de etilo (3x). Os extractos combinados foram secos em Na2S04, filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 1,5 g (93% de rendimento) do composto do título. Referências: Tetrahedron Letters 38, 26, 4667-4670, 1997;

Eur. J. Org. Chem. 2000, 1263-1270. ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,12 (s, 3H), 7,46 (dd, J=4,5, 8,4 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J=l, 5, 8,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=l,5, 4,5 Hz, 1H) , 9,27 (bs, 1H) ; MS (ESI) m/e 205 (M)~.

Exemplo 27B N-(2-Piperazin-1-ilpiridin-3-il)metanossulfonamida

Piperazina (5,2 g, 60,2 mmole), o produto do Exemplo 27A (1,24 g, 6,02 mmole), e n-butanol (90 mL) foram combinados e refluxados durante 3 dias. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até 23°C e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel flash (metanol a 33%/diclorometano com ácido acético a 1%) para dar 2,0 g ( = 88% de rendimento) do composto do título. XH RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,97 (s, CH3 from CH3C02H), 3,13 (s, 3H), 3,42 (m, 8H), 7,13 (dd, J=4,5, 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=l,5, 8,4 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=l, 5, 4,5 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+H) +.

Exemplo 27C N-{2-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]piridin-3-il}metanossulfonamida O produto do Exemplo 27B (0,066 g, 0,21 mmole) e carbonato de césio (0,137 g, 0,42 mmole) foram combinados em N,N-dimetilformamida (2 mL) a 23°C e agitados durante 5 minutos. A mistura foi então tratada com 2-clorometil-lH-benzimidazol (0,035 g, 0,21 mmole). Após 1 hora, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi impregnado em sílica-gel flash e cromatografado em sílica-gel flash (metanol a 10%/diclorometano) para dar 22 mg 68 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ (27% de rendimento) do composto do título. *Η RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,64 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 5,75 (s, 2H) 6,98 (dd, J=5, 8,5 Hz, 1H) , 7,14 (m, 2H), 7,44 (bd, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (bd, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=l, 7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=l, 5 Hz, 1H), 8,76 (bs, 1H) ; MS (ESI) m/e 387 (M+H)+.

Exemplo 28 2-{[4-(3-Fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol

Exemplo 28A 2-Cloro-3-fluoropiridina 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano (5,78 g, 51,5 mmole) em éter dietílico (130 mL) foi tratado gota a gota com n-butil-lítio (32,2 mL, 51,5 mmole, solução 1,6 M em hexana) a -78°C. A mistura reaccional foi aquecida a -20°C durante 1 hora e foi novamente arrefecida para -78°C. Esta mistura arrefecida foi tratada com 3-fluoropiridina (5,0 g, 51,5 mmole) em éter dietílico (5 mL) gota a gota. Após agitação durante 2 horas a -78°C, a mistura foi tratada com hexacloroetano (12,2 g, 51,5 mmole) em tetra-hidrofurano (24 mL). Após agitação durante uma hora a -78°C, a mistura reaccional foi tratada com uma solução de água (15 mL) e tetra-hidrofurano (25 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 0°C e, após 30 minutos, adicionou-se éter dietílico e mais água à mistura. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (2x). As fases etéreas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel flash (acetato de etilo a 10%/hexana) para dar 3,5 g (52% de rendimento) do composto do título. XH RMN (300 MHz, DMSO-dê) δ 7,54 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,31 (m, 1H); MS (ESI) m/e 154 (M+Na)+.

Exemplo 28B 1-(3-Fluoropiridin-2-il)piperazina O produto do Exemplo 28A (3,3 g, 0,025 mol) em n-butanol (150 mL) a 23°C foi tratado com piperazina (21,5 g, 0,25 mol) e a seguir refluxado durante 3 dias. A mistura reaccional foi 69 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ deixada a arrefecer até 23°C e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado com água e acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi separada, seca em Na2S04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 3,3 g (73% de rendimento) do composto do título. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (m, 4H), 3,38 (m, 4H) , 6,84 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,98 (m, 1H) ; MS (ESI) m/e 182 (M+H)+.

Exemplo 28C 2-{[4-(3-Fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol O produto do Exemplo 28B (0,50 g, 2,76 mmole), 2-cloro-metil-lH-benzimidazol (0,48 g, 2,90 mmole), e carbonato de césio (1,8 g, 5,52 mmole) foram combinados em N,N-dimetil-formamida (28 mL) a 23°C e agitados durante 1,25 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com metanol a 10%/diclorometano. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi impregnado em sílica-gel flash e cromatografado em sílica-gel flash (metanol a 10%/diclorometano) para dar 311 mg (36% de rendimento) do composto do título, p.f. 210-212°C; 1ti RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 2,62 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 6,87 (m, 1H) , 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 8,00 (m, 1H); MS (APCI) m/e 312 (M+H)+; Calcd. anal. para Ci7Hi8FN5 · 0,4 H20: C, 64,10; H, 5,95; N, 21,98. Encontrado: C, 64,16; H, 5,86; N, 21,95.

Exemplo 29

6-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol Exemplo 29A 5-(Benziloxi)-2-cloropiridina

2-Cloro-5-hidroxipiridina (2,6 g, 20 mmole) e carbonato de césio (7,2 g, 22 mmole) em 8 mL de DMF foram tratados com brometo de benzilo (2,6 mL) . Após agitação a 23°C durante 6 horas, a mistura reaccional foi diluída com água, ajustada a pH 7 com NaH2P04 aquoso saturado, e extraída com diclorometano. O extracto orgânico foi seco em Na2S04, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O 70 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo-se com CH2C12) para dar o composto do título na forma de um sólido branco (3,44 g, 79%). p.f. <50°C; Rf=0.4 (CH2C12) ; MS 220 (M+H)+; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=9, 2,7 Hz), 7,3-7,5 (m, 6H) , 5,19 (s, 2H) .

Exemplo 29B 4-[5-(Benziloxi)piridin-2-il]piperazin-l-carboxilato de tert-butilo

Combinou-se o produto do Exemplo 29A (2,63 g), Pd2(dba)3 (0,33 g), BINAP racémico (0,45 g), tert-butóxido de sódio (2,3 g), e piperazina-l-carboxilato de tert-butilo (4,46 g) em tolueno (80 mL) e aqueceu-se a 95°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi tratada com tolueno (50 mL) e éter dietílico (200 mL) . A mistura foi lavada com água e a fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo-se com acetato de etilo/hexana 1:4 para dar o composto do título (4,06 g, 92%). p.f. 93-94°C; Rf=0,21 (acetato de etilo/hexana 1:4); MS 370 (M+H) +.

Exemplo 29C 1-[5-(Benziloxi)piridin-2-il]piperazina O produto do Exemplo 29B (1,96 g) foi tratado com ácido trifluoroacético (3,5 mL) sob agitação a 23°C durante 2 horas. A mistura foi repartida entre CH2C12 (100 mL)/ n-butanol (5 mL) e água (400 mL)/NH40H (5 mL) . A fase orgânica foi separada, seca em Na2S04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um pó branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 29D 2-({4-[5-(Benziloxi)piridin-2-il]piperazin-l-il}metil)-1H-benzimidazol O produto do Exemplo 29C e 2-clorometil-lH-benzoimidazol (0,88 mg) foram combinados e dissolvidos em DMF (7 71

ΕΡ 1 373 22Ο/PT mL)/trietilamina (1,5 mL). Após agitação a 23°C durante 2 horas, a mistura foi tratada com acetonitrilo (20 mL) e foi então deixada sob agitação durante 24 horas. A mistura reaccional foi repartida entre CH2C12 (100 mL)/n-butanol (5 mL) e água (800 mL)/NH4OH (5 mL) . A fase orgânica foi separada, seca em Na2S04, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto do título na forma de um sólido branco (1,169 g (55%), p.f. 62-64°C; Rf=0,26 (95:5 CH2C12 :metanol: 0,1% NH40H) ; MS 400 (M+H)+; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (bs, NH, 1H), 7,90 (d, 1H, J=3 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 8H),7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J=9 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,39 (t, 4H, J=5,l Hz), 2,57 (t, 4H J=5, 1 Hz) .

Exemplo 29E 6-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol O produto do Exemplo 29D (800 mg) em acetato de etilo (35 mL) foi tratado com paládio a 10% sobre carbono (85 mg) sob um manto de gás de hidrogénio a 23°C até TLC indicar o consumo do material de partida. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com metanol e CH2C12. Os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo-se com CH2C12 :metanol :NH4OH 90:10:0,1) para dar o composto do título puro na forma de um sólido branco (566 mg, 92%). p.f. 144-145°C; Rf=0,08; (CH2C12:metanol 95:5 em NH4OH a 0,1%); MS 310 (M+H)+; XH RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,72 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,21 (m, 2H) , 7,12 (dd, 1H, J=9, 3Hz), 6,75 (d, 1H, J=9Hz), 3,85 (s, 2H), 3,40 (t, 4H, J=5,l Hz), 2,69 (t, 4H, J=5,l Hz); Calcd. anal. para C17H19N5O (1,0 equivalente de metanol, 0,1 equivalentes de diclorometano): C 62,13; H 6,68; N 20,01. Encontrado: C 62,04; H 6,57; N 19,67.

Exemplo 30 2-{[4-(3-Metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol O composto do título pode ser preparado segundo o procedimento do Exemplo 2, substituindo a 1—(2— pirimidil)piperazina por 1-(3-metilpiridin-2-il)piperazina. 72 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Resultados ίη vivo

Modelo de erecção peniana em ratos

Utilizaram-se ratos Wistar como modelo animal primário para estudar a erecção peniana in vivo. Todos os testes foram conduzidos entre as 9:00 AM e as 3:00 PM numa sala de testes iluminada difusamente com uma luz vermelha. Os animais foram pesados e deixados a adaptarem-se à sala de testes durante 60 minutos antes dos testes começarem. Os ratos foram colocados individualmente numa gaiola transparente (20x30x30 cm) após injecção do fármaco. O número de erecções penianas foi registado por observação directa durante um período de 60 minutos a seguir à administração do fármaco, e o número de animais exibindo uma ou mais erecções foi expresso como incidência (%).

Tabela 1

Erecção Peniana Induzida em Ratos por 2-[4-Piridin-2-il)-piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol

Dose (pmole/kg) Incidência (%) Veículo 25 0,003 25 0, 01 50 0, 03 83 0, 10 58

Utilizou-se ácido (L)-ascórbico em solução salina (1 mg/mL) como veículo. Utilizaram-se doze animais por dose. Utilizou-se apomorfina como controlo positivo a uma dose de 0,1 pmole/kg que resultou numa incidência de erecções penianas nos ratos de 83%.

Os resultados da Tabela 1 demonstram que 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol induziu erecções penianas estatisticamente significativas nos ratos após a administração subcutânea de doses de 0,01 pmole/kg a 0,10 pmole/kg. 73 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Tabela 2

Erecção Peniana Induzida em Ratos por 6-[4-(lH-Benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol

Dose ^mole/kg) Incidência (%) Veículo 25 0,01 42 0, 03 58 0,1 58 0,3 33

Utilizou-se ácido (L)-ascórbico em solução salina (1 mg/mL) como veiculo. Utilizaram-se doze animais por dose. Utilizou-se apomorfina como controlo positivo a uma dose de 0,1 pmole/kg que resultou numa incidência de erecções penianas nos ratos de 93%.

Os resultados da Tabela 2 demonstram que 6 —[4—(1H— benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol induziu erecções penianas estatisticamente significativas nos ratos após a administração subcutânea de doses de 0,01 pmole/kg a 0,10 pmole/kg.

Os compostos preferidos do presente invento induziram uma incidência de pelo menos 50% de erecções penianas em ratos a doses de cerca de 0, 003 pmole/kg até cerca de 1,0 pmole/kg.

Modelo de emese em furões

Obtiveram-se furões Fitch machos (peso corporal entre 1,0-1,5 kg) de Marshall Farms. Os furões ficaram em jejum na noite antes dos testes. Administrou-se subcutaneamente apomorfina ou um composto do presente invento; os animais foram colocados em gaiolas de observação individuais e foram avaliados quanto a emese e sinais de náusea induzidos pelo fármaco (por observação directa) durante um período de 90 minutos após a injecção da droga. A náusea era caracterizada por comportamentos tais como lamber, ânsia de vómito, virar de costas, esconder a cabeça e limpeza abdominal intensa. A emese era normalmente precedida por estes comportamentos e era caracterizada por contracções abdominais rítmicas associadas com vómito ou ânsia de vómito. 74 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ

Tabela 3

Erecção Peniana Induzida em Ratos por 2-[(4-Piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol

Dose (pmole/kg) Incidência (%) Veículo 0 0, 03 0 0,3 0 3,0 0

Utilizou-se solução salina esterilizada como veiculo. Utilizaram-se seis animais por dose. Na Tabela 3 utilizou-se apomorfina como controlo positivo a uma dose de 0,3 pmole/kg que resultou numa incidência de 100% de furões exibindo emese.

Como se mostra na Tabela 3, o 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-ΙΗ-benzimidazol não induziu emese em furões após administração subcutânea.

Nestes estudos incluiu-se apomorfina como controlo positivo. Estes resultados indicam que o 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-ΙΗ-benzimidazol oferece uma vantagem significativa em relação à apomorfina porque facilita a erecção peniana sem induzir emese.

Os compostos usados no presente invento, em particular o 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol, podem ser usados em associação com inibidores da fosfodiesterase-5 incluindo, mas não se lhes limitando, sildenafil ou vardenafil como método de tratamento de disfunções sexuais num mamífero.

Os compostos usados no presente invento, em particular o 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol, podem ser usados em associação com um antagonista dos receptores adrenérgicos incluindo, mas não se lhe limitando, terazosina, prazosina ou tamsulosina como método de tratamento de disfunções sexuais num mamífero.

Os compostos usados no presente invento, em particular o 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol, 75 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ podem ser usados em associação com um agonista da dopamina incluindo, mas não se lhe limitando, apomorfina como método de tratamento de disfunções sexuais num mamífero.

Os compostos usados no presente invento, em particular o 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol, são agonistas da dopamina e por isso são úteis para tratar disfunções sexuais femininas, o transtorno de défice de atenção e hiperactividade, a doença de Alzheimer, abuso de drogas, a doença de Parkinson, ansiedade, esquizofrenia, transtornos de humor e depressão como descrito em "The dopamine D4 receptor: a controversial therapeutic target". N.J. Hrib. Drugs of the future 25:587-611 (2000); "Dopamine and sexual behavior". M. Melis e A. Argiolas. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 19:19-38 (1995); e "Dopamine receptors: from structure to function". C. Missale, S. R. Nash, S. Robinson, M. Jabber e M. Caron. Physiological Reviews 78: 189-225 (1998).

Os compostos usados no presente invento, em particular o 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-ΙΗ-benzimidazol, são agonistas da dopamina e por isso são úteis para tratar distúrbios cardiovasculares. A dopamina e os agentes dopaminérgicos foram descritos como exercendo efeitos cardiovasculares farmacologicamente significativos na tensão arterial e na frequência cardíaca e como sendo úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares (Chen F F, e Lin M T, "Effects of dopamine, apomorphine gamma-hidroxybutyric acid, haloperidol, and pimozide on reflex bradycardia in rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1980) 214: 427-432). Além disso, foi relatado que resultados com primatas suportam a potencial utilidade clínica dos agonistas dos receptores da dopamina no tratamento de doenças cardiovasculares (Hahn, R A e MacDonald B R, "Primate cardiovascular responses mediated by dopaminine receptors: effects of N, N-dipropildopamine and LI171555", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1984) 229:132-138.

Os compostos usados no presente invento, em particular o 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-ΙΗ-benzimidazol, são agonistas da dopamina e por isso são úteis para tratar inflamação. Os agentes dopaminérgicos podem exercer efeitos 76 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ anti-inflamatórios e podem ser úteis no tratamento de doenças em que a inflamação desempenha um papel nocivo (Bendele A M, Spaethe S M, Benslay D N, e Bryant H U, "Anti-inflammatory activity of pergolide, a dopamine receptor agonist", em Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1991) 259:169-175. Os agentes dopaminérgicos podem também ser úteis no tratamento de cancros (Lissoni P. Mandala M, Giani L, Malugani F, Secondino S, Zonato S, Rocco F, Gardani G, "Efficacy of Bromocriptine in the Treatment of Metastatic Breast Câncer and Prostate Cancer-related Hyperprolactinemia", Neuroendocrinology Letters (2000) 21: 405-408). O termo agonista, como aqui empregue, refere-se a um composto que interage com um ou mais subtipos de receptores da dopamina e provoca uma resposta bioquímica intracelular observável. A resposta é medida relativamente a um agonista total tal como a dopamina. O termo "transportador farmaceuticamente aceitável," como aqui empregue, significa um enchimento, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo não tóxico, inerte, sólido, semi-sólido ou líquido. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como a lactose, a glicose e a sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanta em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e supositórios de cera; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de sésamo, azeite, óleo de trigo e óleo de rebento de soja; glicóis tais como propilenoglicol; ésteres tais como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar; agentes tampão tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogénios; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, de sabor e aromáticos, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na 77 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ composição, de acordo com a opinião do formulador. O presente invento proporciona composições farmacêuticas compreendendo compostos do presente invento formulados juntamente com um ou mais transportadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral na forma sólida ou liquida, para injecção parentérica ou para administração rectal.

No âmbito do presente invento ainda estão incluídas composições farmacêuticas compreendendo um ou mais agonistas da dopamina preparados e formulados em associação com uma ou mais composições não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral na forma sólida ou liquida, para injecção parentérica ou administração rectal.

As composições farmacêuticas deste invento podem ser administradas a seres humanos e outros mamíferos pelas vias oral, sublingual, rectal, parentérica, intracisternal, intrauretral, intravaginal, intraperitoneal, tópica (na forma de pós, pomadas ou gotas), bucal ou na forma de pulverização oral ou nasal. 0 termo "parentérico/a" como aqui empregue, refere-se a meios de administração que incluem administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, injecção intra-articular e perfusão.

Para os seres humanos prefere-se administração oral ou sublingual.

As composições farmacêuticas para injecção parentérica deste invento compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões esterilizadas aquosas e não aquosas farmaceuticamente aceitáveis e pós esterilizados para reconstituição em soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Entre os exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos ou não aquosos adequados constam a água, o etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, e similares), suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como o azeite) e ésteres orgânicos injectáveis tais como o oleato de etilo. A fluidez 78 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ correcta pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso das dispersões, e pela utilização de tensioactivos.

Estas composições podem também conter adjuvantes tais como agentes conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser conseguida pela utilização de agentes de retardamento de absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

Em alguns casos, de maneira a prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável abrandar a absorção do fármaco injectado subcutânea ou intramuscularmente. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A velocidade de absorção do fármaco dependerá então da sua velocidade de dissolução, a qual, por sua vez, dependerá do tamanho de cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma do fármaco administrada parentericamente é conseguida pela dissolução ou suspensão do fármaco no veículo oleoso.

Para além dos compostos activos, as suspensões podem também conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar, tragacanta, e suas misturas.

Se for desejado, para uma distribuição mais eficaz, os compostos do presente invento podem ser incorporados em sistemas de libertação lenta ou de entrega direccionada tal como matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas. Estes sistemas podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou por 79 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas em água esterilizada, ou em algum outro meio injectável esterilizado, precisamente antes de utilização.

Os compostos do presente invento podem também estar na forma microencapsulada, quando apropriado, com um ou mais excipientes como indicado atrás. As formas sólidas de dosagem de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos reguladores de libertação e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Nestas formas sólidas de dosagem, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Estas formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, outras substâncias adicionais que não diluentes inertes, e.g., lubrificantes e outros auxiliares do fabrico de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de efeito atenuador. Estes podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal que o ingrediente(s) activo é libertado apenas, ou preferivelmente, numa certa parte do tracto intestinal de um modo retardado. Alguns exemplos de composições retentoras que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

As formas de depósito injectáveis são produzidas pela formação de matrizes microencapsuladas dos compostos do presente invento em polímeros biodegradáveis tais como poliláctido-poliglicólido. Dependendo da razão de compostos do presente invento para polímero e da natureza do particular polímero empregue, a taxa de compostos do presente invento pode ser controlada. Entre os exemplos de outros polímeros biodegradáveis constam poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injectáveis são também preparadas pela retenção do fármaco em lipossomas ou microemulsões compatíveis com os tecidos corporais.

As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de 80 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esterilizada, ou em outro meio injectável esterilizado, precisamente antes de utilização.

As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas esterilizadas injectáveis, podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida usando agentes dispersantes ou molhantes assim como agentes de suspensão adequados. A preparação injectável esterilizada pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão injectável esterilizada num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues constam a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotónica de cloreto de sódio. Para além disso, tradicionalmente empregam-se óleos fixos e esterilizados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo sem sabor, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos, pode ser empregue. Adicionalmente, na preparação de injectáveis utilizam-se ácidos gordos tais como o ácido oleico.

As formas sólidas de dosagem para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas sólidas de dosagem, mistura-se um composto ou compostos do presente invento com pelo menos um excipiente ou transportador inerte farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato de cálcio, e/ou a) enchimentos ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico; b) ligantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidinona, sacarose, e acácia; c) humectantes tais como glicerol; d) agentes desintegradores tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; e) agentes retardadores de solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário; g) agentes molhantes tais como álcool cetílico e monostearato de glicerol;) absorventes tais como caulino e a argila bentonite; e i) lubrificantes tais como talco, esterato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, 81 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ laurilsulfato de sódio, e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes atenuadores.

Também se podem empregar composições sólidas de tipo semelhante como enchimentos para cápsulas cheias de gelatina dura e mole usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e similares.

As formas sólidas de dosagem de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal que o ingrediente(s) activo é libertado apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal de um modo retardado. Alguns exemplos de composições retentoras que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

As formas líquidas de dosagem para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além dos compostos do presente invento, as formas líquidas de dosagem podem conter diluentes inertes normalmente usados na arte tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionadores tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, rícino, sésamo e azeite), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano e suas misturas.

Para além de diluentes inertes, as composições orais podem também conter adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionadores e de suspensão, agentes adoçantes, aromáticos e para dar sabor.

As formas de dosagem para administração tópica ou 82 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ transdérmica de um composto deste invento incluem pomadas, pastas, cremes, loções, gel, pós, soluções, sprays, inalantes ou pensos. 0 componente activo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes ou tampões que sejam requeridos. Formulações oftálmicas, gotas auriculares, soluções, pós e cremes oftálmicos estão também contemplados como fazendo parte do âmbito deste invento.

Para além dos compostos do presente invento, as pomadas, pastas, cremes e géis podem conter excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanta, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silicico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas.

Para além dos compostos do presente invento, os pós e sprays podem conter excipientes tais como lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de aluminio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. Adicionalmente, os sprays podem conter os propulsores habituais tais como clorofluorcarbonetos.

Os compostos do presente invento podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que, dentro do âmbito de uma opinião médica fundamentada, são adequados para utilizar em contacto com os tecidos de mamíferos, em particular de seres humanos, sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são compatíveis com uma razão benefício/risco razoável. Na arte são bem conhecidos sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, S. M. Berge et al. descrevem em pormenor sais farmaceuticamente aceitáveis em j. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos do invento, ou separadamente pela reacção de uma função de base livre com um ácido orgânico adequado. Sais de adição de ácidos representativos incluem, mas não lhes estando limitados, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canfossulfonato, digluconato, glicerofosfato, 83 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, dicloridrato, tricloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, bis(tartarato), tartarato, (L)tartarato, bis((L)tartarato), (D)tartarato, bis((L)tartarato), (DL)tartarato, bis((DL)tartarato), meso-tartarato, bis(meso-tartarato), tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos do presente invento são bis((D)tartarato), bis((DL)tartarato), bis(brometo), bis(sulfato), bis(fosfato), fumarato e tris(cloridrato).

Um sal farmaceuticamente aceitável de maior preferência do presente invento é o bis((L)tartarato). 0 termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" ou "pró-fármaco," como aqui empregue, representa aqueles pró-fármacos de compostos do presente invento que são, dentro do âmbito de uma opinião médica fundamentada, adequados para utilizar em contacto com os tecidos de mamíferos, em particular de seres humanos, sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, são compatíveis com uma razão benefício/risco razoável e são eficazes para a sua destinada utilização. Os pró-fármacos dos compostos do presente invento podem ser transformados in vivo em compostos do presente invento, por exemplo, por hidrólise no sangue. Um estudo detalhado encontra-se em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", V. 14 de A.C.S. Simposium Series, e em Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Por exemplo, compostos da fórmula (I) substituídos em Re com alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, hetero-ciclocarbonilo ou (NZXZ2)carbonilo são pró-fármacos. Em particular, 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H- benzimidazol-l-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-l-ilcarbonilo)-1H-benzimidazol; e N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l- 84 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ il)metil]-lH-benzimidazol-l-carboxamida são exemplos representativos de pró-fármacos de compostos da fórmula (I). 0 termo "éster farmaceuticamente aceitável" ou "éster," como aqui empregue, refere-se a ésteres de compostos do presente invento que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompõem rapidamente no corpo humano para deixar o composto inicial ou um seu sal. Entre os exemplos de ésteres não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis do presente invento constam os ésteres alquilicos Ci-a-C6 e os ésteres cicloalquilicos C5-a-C7, embora os ésteres alquilicos Ci-a-C4 sejam os preferidos. Os ésteres dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com métodos convencionais. 0 termo "amida farmaceuticamente aceitável" ou "amida," como aqui empregue, refere-se a amidas não tóxicas do presente invento derivadas do amoníaco, alquilaminas primárias Ci-a-C6 e dialquilaminas secundárias Ci-a-C6. No caso das aminas secundárias, a amina pode também estar na forma de um heterociclo de 5 a 6 membros contendo um átomo de azoto. As amidas derivadas de amoníaco, alquilamidas primárias Ci-a-C3 e dialquilamidas secundárias Ci-a-C2, são as preferidas. As amidas dos compostos da fórmula (I) podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais.

As formas de dosagem para administração tópica dos compostos do presente invento podem incluir pós, sprays, pomadas e inalantes. 0 composto activo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que sejam requeridos. Fórmulas oftálmicas, pomadas, pós e soluções para os olhos estão também contempladas como fazendo parte do âmbito deste invento.

Os níveis efectivos de dosagem dos ingredientes activos nas composições farmacêuticas deste invento podem variar de forma a obter-se uma quantidade de um composto ou de compostos do presente invento que seja eficaz para se conseguir a resposta terapêutica desejada para um determinado paciente, composições e modo de administração. 0 nível de dosagem seleccionado dependerá da actividade do particular composto, da via de administração, da gravidade da condição a 85 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ ser tratada e da condição e história médica anterior do paciente a ser tratado. Porém, está dentro dos conhecimentos da arte começar com doses dos compostos do presente invento a níveis mais baixos do que os necessários para se atingir o desejado efeito terapêutico e aumentar gradualmente a dosagem até o requerido efeito ser alcançado. 0 presente invento contempla compostos do presente invento quer sintetizados quimicamente quer formados, por exemplo, pela administração de um pró-fármaco e subsequente biotransformação in vivo para um composto do presente invento.

Quando usada no tratamento anterior ou outros, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos do presente invento pode ser empregue na forma pura ou nas formas farmaceuticamente aceitáveis de sal ou pró-fármaco no caso destas formas existirem. Alternativamente, os compostos do presente invento podem ser administrados na forma de uma composição farmacêutica contendo um composto ou compostos do presente invento em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" de composto do presente invento significa uma quantidade suficiente de um composto ou de compostos do presente invento para tratar disfunções sexuais, a uma razão beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será reconhecido, porém, que o consumo diário total de um composto ou de compostos do presente invento e das suas composições será decidida pelo médico responsável dentro do âmbito de uma opinião médica fundamentada. 0 nivel especifico da dose terapeuticamente eficaz para um determinado paciente dependerá de uma variedade de factores incluindo a disfunção sexual a ser tratada e a gravidade da disfunção sexual; a actividade do composto ou dos compostos do presente invento empregues; a composição especifica empregue; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; a altura de administração, a via de administração, e a taxa de excreção do composto ou compostos do presente invento; a duração do tratamento; os fármacos usados em associação ou coincidentemente com um composto ou compostos do presente invento; e factores similares bem conhecidos na arte de 86 ΕΡ 1 373 220/ΡΤ medicina. Por exemplo, está dentro dos conhecimentos da arte começar com doses de um agonista a niveis mais baixos do que os requeridos para se alcançar um desejado efeito terapêutico e aumentar gradualmente a dosagem até o desejado efeito ser alcançado. A dose diária total dos compostos do presente invento administrada a um ser humano ou outro mamífero pode ir desde cerca de 0,001 até cerca de 30 mg/kg/dia. Para fins de administração oral, as doses mais preferidas podem ir desde cerca de 0,01 até cerca de 10 mg/kg/dia. Para fins de administração sublingual, as doses mais preferidas podem ir desde cerca de 0,001 até cerca de 0,15 mg/kg/dia. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplas doses para fins de administração; consequentemente, as composições de dose única podem conter estas quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 373 22Ο/PT 1/22 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto da fórmula (I)

ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num mamífero pela administração ao referido mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que A é seleccionado do grupo que consiste de

X é seleccionado do grupo que consiste de NH, 0 e S; L é seleccionado do grupo que consiste de CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 e CH2CH2CH2CH2; Ri, R2, R3, R4 e R5 são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 2/22 alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZiZ2, (NZiZ2) carbonilo e (NZiZ2) sulfonilo, em que Zi e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo e formilo; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZiZ2 e (NZiZ2) carbonilo; Re é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo e (NZiZ2)carbonilo; Rf é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e alquilo; Z é seleccionado do grupo que consiste de N, Ce CH; e — é uma ligação quando z é C e — está ausente quando z é N ou CH.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Z é N; — está ausente; e A é
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que L é CH2; Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 3/22 Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é

R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que L é CH2; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é

Ri, R2, R4 e R5 são cada um hidrogénio.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Z é N; — está ausente; e A é

ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 4/22
6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que L é CH2; Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é

R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que L é CH2; Ra, Rb, Rc θ Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é um alquilo; Z é N; — está ausente; A é

R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ra, Rb, Rc θ Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 5/22

Rlr R2, R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e hidroxi.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; L é CH2; Z é N; — está ausente; A é

Ri, R2 e R4 são cada um hidrogénio; e R3 é hidroxi.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Z é N; — está ausente; e A é
11. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que L é CH2; Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 6/22 independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; Z é N; e — está ausente; A é

R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Z é N; — está ausente; e A é
13. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que L é CH2; Ra, Rb, Rc θ Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é

R2 e R3 são ambos hidrogénio; e ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 7/22 χ é s
14. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que ra, rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é seleccionado do grupo que consiste de alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo e (NZiZ2)carbonilo; Z é N; — está ausente; e A é

'T, N
15. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que L é CH2; Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; RE é seleccionado do grupo que consiste de alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, (NZ2Z2)carbonilo e heterociclocarbonilo em que a porção heterociclo do referido heterociclocarbonilo é pirrolidinilo; Rf é hidrogénio; Z é N; — está ausente; A é

R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
16. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 8/22 Ζ é CH; — está ausente; e A é Rj RS
17. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que l é CH2; Ra, Rb, Rc θ Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; Z é CH; — está ausente; A é

R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Z é CH; — está ausente; e A é R-

em que
19. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ΕΡ 1 373 22Ο/PT 9/22 L é CH2; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; Z é CH; — está ausente; A é

R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que RA, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Z é C; — é uma ligação; e A é
21. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que L é CH2; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; Z e C; — é uma ligação; A é ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 10/22

R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado do grupo que consiste de: 2-[4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il]metil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 4- [4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]nicotinonitrilo; 5, 7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 5- fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}-metanossulfonamida; 2-{[4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 6- [4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol; 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-l-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-l-ilcarbonilo)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1- ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 11/22 carboxamida; bis((L)-tartarato) de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; e 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um inibidor da fosfodiesterase-5 seleccionado entre sildenafil e vardenafil no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num mamífero pela administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
24. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com um antagonista dos receptores adrenérgicos seleccionado entre terazonina, prazosina e tamsulosina no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num mamífero pela administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
25. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável em combinação com o agonista da dopamina, a apomorfina, no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais num mamífero pela administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
26. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 23, 24 ou 25 em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado do grupo que consiste de 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]nicotinonitrilo; 5, 7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 5-fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-l-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-l-ilcarbonilo)- ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 12/22 lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1- carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4—[2—(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-ilmetil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}-metanossulfonamida; 2-{[4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]}-lH-benzimidazol; bis((L)tartarato) de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H- benzimidazol; 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; e 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
27. Utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar a disfunção eréctil masculina num ser humano do sexo masculino pela administração ao referido ser humano do sexo masculino com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
28. Utilização de acordo com a reivindicação 27, em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado do grupo que consiste de 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 13/22 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]-nicotinonitrilo; 5,7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 5- fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-l-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-il}metil)-lH-benzimidazol;, 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}-metanossulfonamida; 2-{[4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]}-lH-benzimidazol; bis((L)tartarato) de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H- benzimidazol; 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; e 6- [4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
29. Utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar disfunções sexuais femininas num ser humano do sexo feminino pela administração ao referido ser humano do sexo feminino com necessidade de ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 14/22 tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz.
30. Utilização de acordo com a reivindicação 29, em que o referido composto da fórmula (I) é seleccionado do grupo que consiste de 2-{[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]nicotinonitrilo; 5, 7-dibromo-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 5- fluoro-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-l-carboxilato de isobutilo; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-lH-benzimidazol; N,N-dimetil-2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol-1-carboxamida; 2-[(4-fenilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]benzonitrilo; 2-{[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-nitrofenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 4-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-({4-[2-(metiltio)fenil]piperazin-l-ilJmetil)-lH-benzimidazol;, 2-{[4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenol; 2-{[4-(2-metoxifenil)piperidin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; 2-{[(2S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}-metanossulfonamida; 2-{[4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazin-l-il]metil}-lH-benzimidazol; 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]}-lH-benzimidazol; bis((L)tartarato) de 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H- benzimidazol; 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; e 6- [4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol, ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 15/22 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
31. Composto da fórmula (II)

(H) ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, em que A é seleccionado do grupo que consiste de

X é seleccionado do grupo que consiste de NH, O e S; L é seleccionado do grupo que consiste de CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 e CH2CH2CH2CH2; Ri, R2, R3, R4 e R5 são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZiZ2 e (NZiZ2) carbonilo em que Zi e Z2 são ambos ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 16/22 seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo e formilo; Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -ΝΖχΖ2 e (ΝΖχΖ2)carbonilo; Re é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo e (ΝΖχΖ2)carbonilo; e Rf é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e alquilo; desde que quando A é

e X é S, então R2 ou R3 são outros que não hidrogénio.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; e A é
33. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Rf é hidrogénio; L é CH2; ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 17/22 A é

e são cada um hidrogénio.
34. Composto de acordo com a reivindicação 31, que é 2-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-lH-benzimidazol.
35. Composto da fórmula (III)

P) ou um seu sal, éster, ou amida farmaceuticamente aceitável, em que Ri, R2, R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquiltio e hidroxi; L é seleccionado do grupo que consiste de CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 e CH2CH2CH2CH2; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZiZ2 ou (ΝΖχΖ2) carbonilo em que Ζχ e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo e formilo; Re é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 18/22 cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo e (NZiZ2)carbonilo; e Rf é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e alquilo; desde que quando RF é hidrogénio, então pelo menos um entre Ri, R2, R3 ou R4 é outro que não hidrogénio.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35 em que Ru R2 , R3 e r4 são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e hidroxi; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; e Re é hidrogénio.
37. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que Ri, R2 e R4 são cada um hidrogénio; R3 é hidroxi; L é CH2; ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; e Rf é hidrogénio;
38. Composto de acordo com a reivindicação 35, seleccionado do grupo que consiste de 6-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-ol 2-[(2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol; 2-{[(2 S)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; 2-{[(2R)-2-metil-4-piridin-2-ilpiperazin-l-il]metil}-1H-benzimidazol; e N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]piridin-3-il}metanossulfonamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
39. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que Ri, R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio; ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 19/22 L é CH2; Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; e Rf é um alquilo.
40. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que Rl , R2 , R3 e R4 são cada um seleccionados independentemente do grupo alquilsulfonilamino; que consiste de hidrogénio e Ra, Rb, Rc 6 Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo halogéneo; Re é hidrogénio. que consiste de hidrogénio e
41. Composto de acordo com a reivindicação R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio; Ri é alquilsulfonilamino; L é CH2; 35, em que Ra, Rb, Rc Θ Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; e Rf é hidrogénio.
42. Composto da fórmula (IV)

çrv) ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, em que A é seleccionado do grupo que consiste de ΕΡ 1 373 22Ο/PT 20/22

X é seleccionado do grupo que consiste de NH, O e S; L é seleccionado do grupo que consiste de CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 e CH2CH2CH2CH2; Ri, R2 , R3, R4 e R5 são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZiZ2 e (NZiZ2)carbonilo em que Zi e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo e formilo; Ra, Rb, Rc e Rd são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxi, alcenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcinilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, carboxi, ciano, formilo, halogéneo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -ΝΖχΖ2 e (ΝΖχΖ2)carbonilo em que Zi e Z2 são ambos seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo e formilo; Re é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo e (NZiZ2)carbonilo; ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 21/22 RF é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e alquilo; Z é seleccionado do grupo que consiste de C e CH; e — é a uma ligação quando Z é C e — está ausente quando Z é CH.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, seleccionado do grupo que consiste de 2-[(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)metil]-lH-benzimidazol; e 2-[(4-fenil-3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)metil] -1H-benzimidazol; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
44. Composto de acordo com a reivindicação 42, em que Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; Z é CH; — está ausente quando Z é CH; e A é
45. Composto de acordo com a reivindicação 42, em que Ra, Rb, Rc e RD são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e halogéneo; Re é hidrogénio; RF é hidrogénio; L é CH2; Z é CH; — está ausente quando Z é CH; e A é

ΕΡ 1 373 220/ΡΤ 22/22 R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio.
46. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com as reivindicações 31, 35 ou 42 e um ou mais transportadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
47. Composto de acordo com as reivindicações 31, 35 ou 42 para utilizar como medicamento.
48. Composto 2-[ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]-1H-benzimidazol ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável para utilizar como medicamento.
49. Sal do composto 2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)- metil]-lH-benzimidazol em que o referido sal é seleccionado do grupo que consiste de adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canfossulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, dicloridrato, tricloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, bis(tartarato), tartarato, (L)-tartarato, bis((L)-tartarato), (D)-tartarato, bis((L)-tartarato), (DL)-tartarato, bis((DL)-tartarato), meso-tartarato, bis(meso-tartarato), tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, bis((D)-tartarato), bis(brometo), bis(sulfato), bis(fosfato), tris(cloridrato), p-tolueno- sulfonato e undecanoato.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que o referido sal é seleccionado do grupo que consiste de bis((L)-tartarato), bis((D)-tartarato), bis((DL)-tartarato), (bis(brometo), bis(sulfato), bis(fosfato), fumarato e tris(cloridrato). Lisboa,