PT1343510E - MATERIAIS ANTIMICROBIANOS ESTáVEIS ‚ LUZ - Google Patents

Description

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Descrição "Materiais antimicrobianos estáveis à luz"

Campo da Invenção

Esta invenção diz respeito a materiais antimicrobianos estáveis à luz e processos de preparação de polímeros antimicrobianos para serem utilizados em pensos para feridas e dispositivos médicos.

Antecedentes da invenção A infecção é um problema associado a feridas. A infecção pode atrasar a cura da ferida é traumática para o doente e pode aumentar significativamente os custos do tratamento e tempo. Consequentemente existe a necessidade de evitar e tratar a infecção resultante de feridas ou de feridas em conjunto com pensos para feridas, ou a utilização de outros dispositivos médicos. Exemplos de tais dispositivos com risco acrescido incluem dispositivos protéticos, implantes ou pensos para feridas utilizados em feridas agudas ou crónicas em exsudação. Isto pode ser conseguido através da utilização de agentes antimicrobianos tópicos. É conhecida a inclusão de agentes antimicrobianos em materiais utilizados no fabrico de dispositivos médicos, tais como pensos para feridas, aplicações de ostomia e outros. Um destes agentes antimicrobianos é a prata que é utilizada sob várias formas, tais como sais, ou outros compostos de prata e que podem ser utilizados em fibras, polímeros, têxteis e componentes adesivos, utilizados na fabricação de tais dispositivos. Um problema dos materiais que contêm prata é que são tipicamente sensíveis à luz que 2 provoca descoloração incontrolada do material que contém prata. Foram feitos numerosos esforços para tornar tais materiais foto-estáveis, contudo existe ainda uma necessidade de reforçar a foto-estabilização da prata em determinados materiais compreendendo polímeros hidrofílicos anfotéricos e aniónicos. Isto é especialmente verdadeiro, quando estes polímeros são utilizados em dispositivos médicos. Neste contexto, foram procurados polímeros melhorados contendo prata estáveis à luz e processos para o seu fabrico.

Patente de invenção US N° 5,770,225 descreve processos de formação de revestimentos antimicrobianos sobre a superfície de dispositivos médicos. Os revestimentos descritos incluem iões metálicos tais como prata. Contudo, este processo necessita de pressões de gases superiores à ambiente e baixas temperaturas que são inconvenientes e caras. Além disso, deste processo resulta uma desvantagem evidente que é a do revestimento alterar a dimensão do dispositivo médico. Tais alterações nas dimensões dos dispositivos médicos, tais como implantes podem afectar a utilidade do produto. Além disso, os iões metálicos presentes como revestimentos sobre a superfície dos dispositivos médicos tais como pensos podem tornar o produto tóxico. A patente de invenção US N° 5,326,567 descreve processos para preparar composições contendo prata para serem utilizadas em aplicações médicas. As composições contêm polímeros de poliéteres acrílicos tais como polietilenoglicol que estão acoplados com nitrato de prata. Contudo este sistema é apenas adequado à utilização em soluções e é muito sensível ao solvente e condições salinas. Além disso, é improvável que este sistema seja suficientemente robusto para sobreviver a esterilização que é essencial para pensos de feridas. Além disso, este 3 sistema é indesejado, quando é aplicado a pensos de feridas fibrosos ou de hidrocoloides. A WO96/01119 também revela composições contendo prata utilizando polímeros de poliéteres acrílicos numa "relação de procura de hospedeiro". 0 poliéter é utilizado para tratar outros substractos tais como um dispositivo médico. A patente de invenção US N° 3,422183 revela a utilização de composições de fluoreto de prata irradiadas com radiação ultravioleta em items tais como ligaduras. Como reportado o tratamento com radiação ultravioleta aumenta a actividade da prata, mas o problema da foto-estabilidade não é resolvido. Além disso, este processo é problemático em relação à segurança de compostos de fluoreto em contacto com feridas, utilizando em particular as concentrações de compostos de fluoreto que seriam necessárias para atingir eficácia. A patente de invenção US N° 4,646,730 revela pensos de hidrogeles de polivinilpirrolideno/sulfadiazina de prata (PVP/SSD), em que o gel é formado utilizando irradiação com um feixe electrónico para reticular o PVP. É reportado que a foto-estabilização é conseguida adicionando trisilicato de magnésio ao gel, e preferencialmente adicionando também preferencialmente peróxido de hidrogénio e/ou ácido poliacrílico. Este processo necessita de equipamento especializado para efectuar a irradiação com feixe. Além disso, este processo utiliza um hidrogel e por isso seria incompatível com outros tipos de pensos para feridas e tecnologias. A WO 00101973 descreve composições antimicrobianas estabilizadas contendo prata para serem utilizadas em pensos para feridas. A prata encontra-se na forma de um complexo com uma amina primária, secundária, ou terciária e o complexo encontra-se associado com um ou vários polímeros hidrofílicos. Contudo, o processo de processamento limita o 4 tipo de produtos que podem ser produzidos e também altera a taxa de libertação da prata. Este processo encontra-se melhor adaptado a produtos hidrocoloides que devido à matriz adesiva sofre de uma baixa disponibilidade da prata. Este sistema não é adequado para aplicação a materiais que incham com a áqua/solúveis, uma vez que tenham sido formulados.

As patentes de invenção US N° 4,906,466 e 5,413,788 revelam composições antimicrobianas adequadas para utilização tópica ou nos cuidados de feridas e que exibem supressão de instabilidade luminosa. As composições compreendem um composto de prata antimicrobiano depositado num material de suporte óxidico inerte sintético de forma articulada, tal como óxido de titânio. Contudo, verificou-se que o produto resultante é susceptivel a escurecimento devido à redução do composto metálico a prata metálica.

Além disso, a utilização de partículas insolúveis como suporte, tal como óxido de titânio não é desejável em produtos para curar feridas, porque as partículas são consideradas serem corpos estranhos e têm que ser removidas. A patente US N° 4,446,124 diz respeito à utilização de SSD amoniacal incorporado em tecido animal para preparar pensos para queimaduras. A SSD é incorporada no tecido impregnando o tecido com uma solução SSD amoniacal, ou suspensão. Enquanto a solução de amónio é reportada aumentar a concentração de prata que pode ser incorporada no penso a foto-estabilização não é mencionada e não é provável. Além disso, este processo utiliza tecido animal como substrato que é indesejável para a utilização em feridas.

De acordo com a presente invenção, é revelado um novo método para a preparação de polímeros contendo prata estáveis à luz, hidrofílicos, anfotéricos e aniónicos. Esta 5 invenção descreve processos simples e baratos de preparação de tais polímeros que disponibilizam uma actividade antimicrobiana eficaz e não tóxica num material solúvel em água que pode ser termicamente esterilizado.

Sumário da Invenção A presente invenção diz respeito a processos para preparar um material que contém um ou vários polímeros hidrofílicos anfotéricos ou aniónicos, em que o material possui actividade antimicrobiana. Preferencialmente, o material contendo o(s) polímero(s) é utilizado num dispositivo médico, num penso para feridas, ou num dispositivo de ostomia. A presente invenção é vantajosa em relação ao estado da técnica porque é facilmente aplicável a materiais solúveis em água e/ou que incham com a água.

No processo de acordo com a invenção, é preparada uma solução compreendendo um solvente orgânico e uma fonte de prata. Tipicamente a fonte de prata é inicialmente dissolvida em água, e é formada uma solução misturando a água com o solvente orgânico. A quantidade de prata deveria ser suficiente para produzir a concentração de prata desejada no material. Fontes apropriadas de prata incluem sais de prata, tais como nitrato de prata, cloreto de prata, sulfatos de prata, lactato de prata, brometo de prata, acetato de prata, carbonato de prata, iodeto de prata, citrato de prata, laurato de prata, desoxicolato de prata, salicilato de prata, para-aminobenzoato de prata, para-aminosalicilato de prata e/ou suas misturas. Outras espécies adequadas de prata incluem qualquer sal de prata simples solúvel em água e/ou álcool. A seguir o polímero é colocado em contacto com a solução durante um tempo que seja suficiente para incorporar a concentração de prata desejada. Durante ou 6 depois do período em que o polímero é sujeito à solução, o polímero é submetido a um ou vários agentes que facilitam a ligação da prata com o polímero. Agentes adequados incluem a amónia, sais de amónio, tiossulfatos, cloretos, e/ou peróxidos. Numa concretização preferida o agente é cloreto de amónia aquoso. 0 material resultante é substancialmente foto-estável por secagem do material. Contudo, o material vai-se dissociar para libertar a prata se o material for rehidratado.

Descrição Detalhada da Invenção

Verificámos que é possível estabilizar a prata em polímeros que são utilizados em materiais relacionados com a medicina. Isto fornece a vantagem do material exibir actividade anti-microbiana sendo menos susceptível à fotodegradação ou sensibilidade à luz. Um tal material médico estabilizado à luz é particularmente adequado para utilização em pensos de feridas que criam um ambiente húmido curativo particularmente aqueles utilizados em feridas exsudantes moderadamente ou fortemente, tais como feridas crónicas ou agudas. Outros materiais médicos que beneficiam dos processos aqui descritos incluem produtos para ostomia, aplicações em ostomia, ou outros materiais médicos que estão exposto a agentes potencialmente infecciosos.

Neste contexto, a invenção disponibiliza processos para preparar um material que contém um ou vários polímeros hidrofílicos, anfotéricos ou aniónicos, em que os polímeros possuem actividade antimicrobiana. Preferencialmente, o material contendo o(s) polímero(s) utilizados num dispositivo médico, num penso, ou num dispositivo de ostomia. Materiais que estão particularmente adaptados ao 7 processo inventivo incluem fibras formadoras de gel tal como Aquacel™ (W093/12275, W094/16746, WO99/64079, e patente de invenção US N° 5,731,083), ou aqueles descritos na WO 00/01425 ou PCT/GB 01/03147; pensos de feridas contendo fibras formadoras de gel semelhantes por de trás ou sobrepondo-se a uma camada em contacto com a pele não contínua, ou perfurada tal como Versiva™ (patente US N° 5,681,579, WO 97/07758 e WO 00/41661); DuodermTM (Patente de invenção US N° 4,538,603), DuoDerm CGF™ (Patente US N° 4,551,490 e EP92999), ou uma mistura de duas ou mais fibras tais como Carboflex™ (W095/19795). A presente invenção é bem adequada para outros materiais que contêm carboximetilcelulose. Além disso, a presente invenção é vantajosa em relação ao estado da técnica, porque é facilmente aplicável a materiais solúveis em água e/ou materiais que incham com a água.

Polímeros adequados para a presente invenção incluem polissacarídeos, ou polissacarídeos modificados, polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, éteres polivinílicos, poliuretanos, poliacrilatos, poliacrilamidas, colagénio, gelatina, ou suas misturas. Em concretizações preferidas, os polímeros contêm carboximetilcelulose (CMC), tal como sódio CMC. Numa concretização, o polímero pode ser um polissacarídeo compreendendo uma carboximetilcelulose, ou alginato, ou uma mistura de carboximetilcelulose e alginato. Noutras concretizações, os polímeros contêm fibras formadoras de gel compreendendo CMC sódica, e que podem ser incorporadas em pensos para feridas tais como Aquacel™, (ConvaTec, Skillman, NJ).

No processo da invenção é preparada uma solução compreendendo um solvente orgânico e uma fonte de prata. A solução deveria ser preparada numa quantidade suficiente para disponibilizar a concentração de prata desejada no produto resultante. 0 polímero é então sujeito à solução solvente/polímero de modo a incorporar a prata no polímero. 0 polímero tratado é sujeito a um ou vários agentes de modo que o material contendo prata é tornado foto-estável e além disso, em que a prata vai depois dissociar-se por rehidratação do material. 0 solvente orgânico pode ser, qualquer solvente conhecido. Exemplos de solventes adequados incluem álcoois metilados (IMS, principalmente etanol), etanol, metanol, acetona e álcool isopropílico. A fonte de prata pode ser qualquer fonte adequada. Exemplos de fontes adequadas de prata incluem sais de prata, tal como nitrato de prata, cloreto de prata, sulfatos de prata, lactato de prata, brometo de prata, acetato de prata, carbonato de prata, iodeto de prata, citrato de prata, laurato de prata, desoxicolato de prata, salicilato de prata, para-aminobenzoato de prata, para-aminosalicilato de prata e/ou suas misturas. Outras fontes adequadas de prata incluem qualquer sal de prata simples solúvel em água e/ou álcool. A quantidade de prata deveria ser suficiente para disponibilizar uma concentração de prata desejada no material. A concentração final da prata no material encontra-se entre 0,1% e 20% em peso, por exemplo, em peso do penso medicinal resultante. Nalgumas concretizações a concentração de prata encontra-se entre 0,1-10%, 1-10%, 10-20%, 5-20%, 5-10% ou 0,1-1%. Numa concretização preferida, a concentração final de prata encontra-se entre 1 e 5% em peso do penso. Preferencialmente, a concentração na solução de tratamento é de 0,001 g/g de polímero até 0,2 g/g de polímero, mais preferencialmente de 0,01 g/g de polímero a 0,05 g/g de polímero. Preferencialmente em que a fonte de prata é mais facilmente inicialmente dissolvida em água do que no solvente orgânico puro, depois adicionada numa 9 quantidade adequada para dar a concentração de prata desejada no peso final do polímero. A água pode ser utilizada na presente invenção, especialmente com o objectivo da solubilização inicial de prata antes da adição da prata ao solvente orgânico. A quantidade de água deveria ser suficiente de modo a que a prata é dissolvida de forma adequada na solução, mas não tanto que resulte na hidratação do polímero. Enquanto que quantidades em excesso de prata podem estar presente em suspensão, por exemplo formando uma reserva deveriam encontrar-se em solução quantidades eficazes para serem incorporadas no polímero. Tais quantidades deveriam ser facilmente determináveis pelos peritos no estado da técnica sem experimentação excessiva. Contudo, a quantidade de água utilizada não é superior a 50/50 p/p de água em relação ao álcool. A quantidade de tempo que o material se encontra sujeito à solução é um período suficiente para incorporar a concentração de prata desejada no polímero. Preferencialmente o material é sujeito à solução entre 1 e 120 minutos. Nalgumas concretizações, o tempo de incubação encontra-se entre 1 e 60 minutos. Noutras concretizações o tempo de incubação encontra-se entre 15 e 45 minutos. Ainda noutras concretizações, o tempo de incubação encontra-se entre 10-60, 10-45, 15-30, 5-15 ou 10-20 minutos. Geralmente, o intervalo de tempo necessário para submeter o material à solução vai depender do material utilizado e pode ser facilmente determinado por um perito no estado da técnica.

Temperaturas entre 0 a 100°C são adequadas para a presente invenção, mas preferencialmente são utilizadas temperaturas ambientes. Podem ser utilizadas diferentes temperaturas em diferentes fases na gama declarada. 10

Durante ou após o período em que o polímero é sujeito à solução é sujeito a um ou vários agentes que facilitam a foto-estabilização. Agentes adequados incluem amónia, sais de amónia, tiossulfatos, cloretos, e/ou peróxidos. Agentes preferidos são sais de amónio, tal como cloreto de amónio, acetato de amónio, carbonato de amónio, sulfato de amónio e halogenetos metálicos, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio e cloretos de zinco. Os agentes podem incluir opcionalmente misturas dos sais acima. Numa concretização preferida o agente é adicionado à mistura de tratamento como uma solução aquosa de sal de amónio, tal como cloreto de amónio, ou é adicionada separadamente. A quantidade de agente utilizada vai depender da quantidade de polímero contendo o material a ser preparado e do volume total de solução. Preferencialmente, o agente encontra-se presente numa concentração entre 0,01 e 50% do volume total de tratamento. Nalgumas concretizações a concentração do agente encontra-se entre 0,01-25%, 0,01-10%, 0,01-5%, 0,1-5%, 0,1-25%, 0,1-10%, 1-25%, 1-10%, 1-5%, 5-25%, 10-25% ou 25-50% do volume total de tratamento.

Quando o agente facilitador é aplicado, o tratamento é continuado durante um outro período de tempo, por ex. 5-30 minutos adicionais, durante um tempo suficiente para permitir a ocorrência de foto-estabilização. É também um importante aspecto da presente invenção que a prata seja dissolvida num solvente orgânico para solubilizar o sal de prata e evitar hidratação do polímero. O sal de prata pode ser adicionado directamente à solução e agitado suavemente até à dissolução. O passo de foto-estabilização do processo pode seguir o passo de carga da prata, ou pode ser iniciado durante o passo de carga da prata. 11

Para além dos artigos aqui mencionados, a presente invenção é adequada para ser utilizada em artigos médicos, tais como pensos para feridas e produtos cosméticos. 0 termo "carga" é aqui entendido como a permuta iónica do catião para o polímero com iões prata. 0 termo "foto-estável" no âmbito da presente invenção significa alteração controlada da cor para uma cor desejada com uma alteração posterior mínima. "Ligação" no âmbito da presente invenção refere-se à formação de um composto foto-estável. 0 material polimérico resultante é substancialmente foto-estável por secagem. No entanto, o material vai-se dissociar para libertar a prata se o material for rehidratado.

Num processo a título de exemplo, um penso para feridas Aquacel™ (por ex. 20 g) , comercialmente disponível na ConvaTec pode ser colocado, por ex em 127,5 ml de IMS/água (77,5: 50 v/v). É preparada uma solução de nitrato de prata, por exemplo com água e nitrato de prata em concentrações para disponibilizar as concentrações finais de prata no penso Aquacel™ (por ex. 0,0316 g/mL) em água com 10 mL adicionados à solução IMS/água). As concentrações finais de prata nos pensos podem variar entre 0,1% e 20% em peso do penso. Preferencialmente estas concentrações situam-se entre 1 e 5%. O penso é sujeito ao IMS/nitrato de prata durante o tempo desejado, por ex. 15-45 minutos. Preferencialmente após este tratamento com prata, o cloreto de sódio numa concentração entre 0,01 e 50% (preferencialmente entre 1 e 10%) é adicionado ao banho de IMS/nitrato de prata e o tratamento é continuado durante outro período de tempo, por ex., durante 5-30 minutos adicionais.

Verificou-se que pensos para feridas Aquacel™ possuindo entre 1 e 5% em peso do penso de prata eram 12 12 fotoestáveis microbiana. adversa tais e possuíam uma excelente actividade Além disso, a irradiação não afecta de forma pensos de prata.

Lisboa, 9 de

Julho de 2010.

Claims (8)

1 Re ivindi cações 1. Processo de preparação de um material antimicrobiano estável à luz, caracterizado por o processo compreender os passos de: (a) preparar de uma solução compreendendo um solvente orgânico e uma fonte de prata numa quantidade suficiente para disponibilizar a concentração de prata desejada no dito material; (b) sujeitar o polímero à dita solução durante um tempo suficiente para incorporar a dita concentração de prata desejada no dito polímero, em que o dito polímero compreende um polissacarídeo, ou polissacarídeo modificado, uma polivinilpirrolidona, um álcool polivinílico, um éter polivinílico, um poliuretano, um poliacrilato, uma poliacrilamida, colagénio, ou gelatina, ou suas misturas; e (c) sujeitando o dito polímero durante ou após o passo (b) a um ou vários agentes seleccionados a partir do grupo que consiste em sais de amónio, tiossulfatos, cloretos e peróxidos que facilitam a ligação da dita prata ao dito polímero, cujo material é substancialmente fotoestável por secagem, mas que se irá dissociar para libertar a dita prata por rehidratação do dito material.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a dita fonte de prata compreender um sal de prata.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o dito sal de prata ser seleccionado a partir do grupo constituído por nitrato de prata, cloreto de prata, 2 sulfatos de prata, lactato de prata, brometo de prata acetato de prata e/ou misturas dos ditos sais.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dito agente ser um halogeneto metálico.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dito sal de amónio ser seleccionado a partir de cloreto de amónio, acetato de amónio, carbonato de amónio, sulfato de amónio e/ou misturas dos ditos sais.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dito polissacarídeo compreender uma carboximetilcelulose, ou alginato, ou suas misturas.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o dito solvente orgânico ser seleccionado a partir do grupo constituído por álcool metilado industrial, etanol desnaturado, metanol, acetona, álcool isopropílico e etanol.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o material consistir no polímero. Lisboa, 9 de Julho de 2010.