PT1301190E - Inibição de pepsina por alginatos. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "INIBIÇÃO DE PEPSINA POR ALGINATOS" A presente invenção refere-se ao uso de alginatos para inibir enzimas. Em particular esta invenção refere-se ao uso de determinados tipos de alginato para inibir enzimas proteoliticas. 0 refluxo do conteúdo gástrico para o esófago pode originar lesões ao epitélio escamoso do esófago e pode predispor a mucosa do esófago a esófago de Barrett e a carcinoma do esófago. Os principais agressores do refluxo gástrico são a pepsina e o ácido clorídrico. 0 ácido pode ser neutralizado rapidamente com bicarbonato de sódio, mas a pepsina pode permanecer activa em pHs de até 5 e é apenas inibida de forma irreversível em pHs acima de 7. Pepsina é uma enzima proteolítica a qual cataliza a divisão de ligações peptídicas entre determinados aminoácidos. Consequentemente a pepsina pode ter um efeito negativo contínuo no esófago.

Uma abordagem ao problema da esofagite de refluxo tem sido administrar uma preparação a qual, em contacto com o ácido gástrico gera uma espuma gelatinosa carbonada ou jangada a qual flutua no conteúdo do estômago. Quando ocorre refluxo é esta jangada que precede o conteúdo do estômago para o esófago, protegendo, portanto, a mucosa de irritação adicional. Preparações conhecidas deste tipo incluem preparações sólidas na forma de pó ou comprimidos contendo ácido algínico, bicarbonato de sódio e materiais antiácido ou preparações líquidas contendo alginato de sódio, bicarbonato de cálcio e carbonato de cálcio, comercializados sob a designação GAVISCON (RTM Reckitt & 2

Colman Products Ltd). Na nossa patente Britânica N.° 1524740 descrevemos tais preparações liquidas.

Para além da prevenção física de lesões ao esófago, existe a necessidade de inibir a actividade da pepsina e/ou suco gástrico para assim minimizar as lesões ao esófago. A EP059221 descreve composições contendo sais de ácido algínico para tratamento de úlceras pépticas. A US5300493 descreve o uso de ésteres da colina de vários polissacáridos, incluindo ácido algínico, para tratar úlceras do sistema gastrointestinal.

Descobrimos agora que determinados alginatos inibem a actividade da pepsina e/ou suco gástrico melhor do que outros alginatos.

Por conseguinte, a presente invenção apresenta a “reivindicação 1". Adicionalmente, a invenção apresenta o uso de três graduações diferentes de alginato, tal como acima descrito no fabrico de uma composição farmacêutica para a inibição da actividade proteolítica da pepsina e/ou suco gástrico num mamífero.

Alginato é uma mistura de ácidos poliurónicos compostos de resíduos dos ácidos D-manurónicos e L-gulurónicos e pode ser obtido a partir de algas conhecidas, pertencentes à classe Phaeophycae. Uma das propriedades mais úteis dos alginatos é a sua capacidade para formar soluções viscosas a baixas concentrações. tais como O termo 'alginato' pretende englobar ácidos algínicos, sais de ácidos algínicos (sais algínicos), derivados de ácido algínico, por exemplo, ésteres propilenoglicol e misturas destes. 3

Referências ao peso molecular são à média em peso do peso molecular. 0 alginato é de preferência um sal monovalente de ácido alginico, por exemplo o sal de sódio, potássio ou amónio, com maior preferência o sal de sódio. Será subentendido que os alginatos de sódio usados na presente invenção podem conter quantidades pequenas de outros sais de alginato, por exemplo cálcio ou potássio, por exemplo até cerca de 10% por peso. Tais alginatos podem ser fornecidos pela FMC Biopolymer AS, por exemplo Protonal H120L (RTM) e Protanal LF120 (RTM).

Caracteristicas médias de alguns dos alginatos de sódio fornecidos por FMC Biopolymer AS são apresentados no quadro 1 abaixo.

Tabela 1: Caracteristicas médias de alginatos de sódio fornecidas por FMC Biopolymer AS

Fonte Qualidade Viscosidade (Solução 1%) mPa. s Peso Mole cular Fracçao de Guluronato Fg Comprimento bloco G Ng>l Laminária hyperborea LFR 5/60 6 40,000 0,64 15, 7 Laminária hyperborea SF120 110 225,000 0,69 14,5 Laminária hyperborea SF/LF 410 315,000 0,63 20,3 Laminária hyperborea SF200 990 380,000 0,69 20,3 Lessonia nigrescens LF10L 9.3 75,000 0, 45 6,0 Lessonia nigrescens LF120 121 245,000 0, 44 6,9 Lessonia nigrescens SF60 368 320,000 0, 44 7,4 Lessonia nigrescens H120L 950 350,000 0, 46 7,0 4

De preferência o alginato tem um peso molecular menor do que 365,000, com maior preferência menos do que 365,000 e ainda com maior preferência menos de 350,000.

De preferência o alginato tem um peso molecular maior do que 30,000. De preferência o alginato tem um peso molecular maior do que 40,000, com maior preferência maior do que 60,00, ainda com maior preferência maior do que 75,000.

Será pressuposto que quaisquer limitações do Alginato anteriormente descritas podem ser combinadas em qualquer combinação e todas as combinações das limitações estão aqui apresentadas expressamente.

Numa forma de concretização preferida da presente invenção os alginatos são seleccionados de Protanal SF120, Protanal SF/LF, Protanal LF10L, Protanal LF120 e Protanal SF60 . A pepsina pode ser uma pepsina qualquer, por exemplo pepsina suina, equina, murina, ovina, bovina ou humana. De preferência a pepsina é pepsina humana. A actividade proteolítica é definida como a desagregação de materiais biológicos em substâncias mais simples, tais como proteínas em proteínas menores e/ou aminoácidos. O suco gástrico é definido como compreendendo água, ácido clorídrico (HC1), um ou mais sais incluindo NaCI, KCI, CaC12, Ca3 (P04)2, FeP04 e Mg3 (P04)2 e enzimas incluindo pepsina. O suco gástrico pode ser encontrado no estômago ou intestinos de qualquer mamífero, incluindo o de um ser humano. 5

De preferência uma parte de 1% em peso de solução aquosa do alginato tem uma viscosidade de menos do que 600 mPa.s quando medida num viscosimetro de Brookfield RVT usando uma haste número 3 a 20 r.p.m. a 20 graus Celsius.

Com maior preferência o alginato tem uma viscosidade menor do que 550 mPa.s, com maior preferência, menor do que 500mPa.s. A presente invenção é baseada na surpreendente descoberta de que uma selecção de alginatos apresenta uma capacidade superior para inibir a actividade proteolitica de pepsina e/ou suco gástrico. Em particular, os alginatos que possuem um peso molecular de 40,000 a 350,000 apresentam uma inibição superior da actividade proteolitica de pepsina e suco gástrico superior em mais de 50% quando medidos usando um ensaio do terminal N.

De acordo com uma forma de concretização suplementar da presente invenção, é aqui fornecido o uso de três qualidades diferentes de alginato, tal como acima descrito, no fabrico de uma composição farmacêutica para a protecção do esófago de doença ou lesão induzida por pepsina.

De acordo com uma forma suplementar de concretização da presente invenção é aqui fornecido o uso de um alginato de sódio da fonte Laminária tendo um comprimento de bloco de guluronato acima de 14,0 ou um alginato de sódio da fonte Lessonia tendo um comprimento de bloco de guluronato acima de 7,0, de preferência pelo menos 6,9 no fabrico de um medicamento para a protecção do esófago de doença ou lesão induzida por pepsina. 6

Em particular, o uso pode destinar-se ao tratamento ou prevenção de esófago de Barrett, carcinoma do esófago, ou lesão de refluxo gástrico induzida por pepsina.

Os alginatos de sódio que são usados neste aspecto da presente invenção são da fonte Laminária e têm um comprimento de bloco de guluronato acima de 14,0.

Os alginatos de sódio preferidos da fonte Lessonia, para uso na presente invenção são as qualidades LFR 5/60, SF 120, SF/LF e SF 200 da FMC Biopolymer A/S, sendo a qualidade SF 200 a mais preferida. Caracteristicas suplementares de exemplos destas qualidades de alginatos de sódio são fornecidas no quadro 1.

Os alginatos de sódio preferidos da fonte Lessonia usados neste aspecto para a presente invenção, têm preferivelmente uma fracção de guluronato de pelo menos 0. 64, de preferência acima de 0,68.

Os alginatos de sódio preferidos da fonte Lessonia para uso na presente invenção são as qualidades SF 60, H120L e LF120L. Caracteristicas suplementares de exemplos destas qualidades de alginatos de sódio são fornecidas no quadro 1. Os alginatos de sódio preferidos da fonte Lessonia têm de preferência uma fracção de guluronato de pelo menos 0, 44. O Alginato de sódio que é usado na presente invenção pode ser administrado como uma composição farmacêutica a qual é formulada de maneira tal que seja apetecível ao palato e reaja com o ácido gástrico para formar uma jangada nos conteúdos do estômago. 7

As composições farmacêuticas usadas na presente invenção podem ser apresentadas sob a forma de pós secos os quais podem misturados com água. Será apreciado prontamente que a quantidade de água com que o pó seco é misturado deve ser escolhida de maneira a que se obtenha uma preparação liquida apetecível ao palato. No entanto, numa concretização preferida da presente invenção as composições são apresentadas sob forma líquida.

Nas preparações farmacêuticas sob forma líquida o alginato de sódio é de preferência contido numa quantidade de 0,1 a 12,0% peso/volume, de preferência 4,0 a 11,0% peso/volume. As formulações líquidas podem ser fornecidas ao peso ou podem ser embaladas em saquetas individuais sob forma de dosagem unitária.

As composições usadas na presente invenção englobam ainda, de preferência, um agente de suspensão. Agentes de suspensão adequados incluem carragenina, hipromelose, tragacanta, pectina, amido de batata pré-gelatinizado, amido de sódio glicolato, carbomer, goma de xantano ou misturas destes. Carbomer é um polímero sintético de alto peso molecular de ácido acrílico com ligações cruzadas com esteres alílicos de sacarose ou pentaeritritol. Qualidades comerciais adequadas disponíveis de carbomer incluem Carbopol 934P ou Carbopol 974 (BF Goodrich).

Para uso em produtos líquidos, os carbomers têm de ser neutralizados após terem sido pré-dispersados em água. O agente neutralizante preferido é hidróxido de sódio. A concentração de carbomer é dada como a quantidade total de material usado antes da neutralização. 8 A escolha do agente de suspensão e a sua concentração irão depender da quantidade e qualidade de alginato de sódio usado nas composições e da quantidade e tipo de ingredientes extra, insolúveis usados. De preferência o agente de suspensão é um carbomer. A concentração preferida do agente de suspensão é de 0,1 a 1% p/v, com maior preferência de 0,1 a 0,5% p/v.

As composições da presente invenção englobam adicionalmente, de preferência, uma fonte de iões metálicos divalentes ou trivalentes para reforçar a jangada formada no estômago. De preferência, estes iões metálicos ficam disponíveis quando as composições alcançam o estômago mas não podem ficar disponíveis antes disso ou as composições irão gelificar demasiado cedo. Iões metálicos adequados são alumínio e, de preferência, iões de cálcio. Com maior preferência as composições englobam carbonato de cálcio.

As composições usadas na presente invenção assim englobam adicionalmente, de preferência, iões de cálcio de 0,1 a 5% p/v, com maior preferência 0,5 a 3% p/v de carbonato de cálcio.

As composições da presente invenção podem englobar adicionalmente conservantes para prevenir a contaminação e subsequente deterioração por microorganismos. Exemplos de conservantes adequados são o metilo, etilo, propilo e butilo para-hidroxibenzoatos e os seus sais, os quais são usados de preferência em combinação por exemplo metilo e propilo ou etilo e butilo.

As concentrações preferenciais para os conservantes são 0,01 a 0,5% p/v. 9

As composições da presente invenção podem englobar adicionalmente um ou mais dos seguintes ingredientes, colorantes, adoçantes, aromatizantes ou rectificadores do PH.

Onde se pretende utilizar as composições da presente invenção como composições de libertação sustentada, elas irão também conter ingredientes activos adequados para administração sustentada no estômago.

Onde se pretende que as composições da presente invenção sejam utilizadas como composições de libertação orientada, elas irão também conter ingredientes activos adequados para libertação especifica no estômago, por exemplo agentes antimicrobianos locais. A presente invenção inclui também no seu âmbito uma composição farmacêutica, incluído pelo menos duas, de preferência pelo menos 3, qualidades diferentes de alginato, pelo menos uma das quais tem um peso molecular menor do que 400,000, de preferência de 40,000 a 350,000, com maior preferência de 100,000 a 300,000, com ainda maior preferência de 200,000 a 255,000.

De preferência pelo menos um alginato tem um ratio de ácido manurónico para ácido gulurónico MG que igual ou menor que 0,6:1, por exemplo ProtanalTM SF120, ProtanalTM SF/LF40 e ProtanalTM SF200.

Em alternativa, ou em conjunção com o acima mencionado, de preferência pelo menos um alginato tem um ratio MG de pelo menos 1, por exemplo ProtanalTm LF120L, ProtanalTM SF60L e ProtanalTM H120L. 10

Portanto, a composição de acordo com este aspecto da presente invenção fornece uma composição tendo actividade de inibição de pepsina, bem como, de grande valor, propriedades fortes de jangada onde o ratio MG não é mais gue 0,6:1 e/ou propriedades mucoadesivas superiores onde o ratio MG é pelo menos 1.

Neste contexto, o requerente faz referência à Publicação de patente Internacional N.° W098/48814.

As composições da invenção podem ser preparadas por qualquer processo de fabrico convencional para composições deste tipo.

Nas formas de concretização preferidas da invenção, todas as referências a % de peso são % de peso por volume.

Qualquer caracteristica de qualquer aspecto de qualquer invenção ou concretização descritas aqui podem ser combinadas com quaisquer caracteristica de qualquer aspecto de qualquer outra invenção ou concretização descrita aqui. A presente invenção será descrita de forma mais pormenorizada com referência aos seguintes Exemplos e Figuras 1 e 4 nas quais: A Figura 1 mostra a percentagem de inibição de 2,0 pg Pepsina A Porcina por 0,50 mg de alginatos de sódio de pesos moleculares diferentes; A Figura 2 mostra a percentagem de inibição de 4.0 pg Pepsina A Porcina por 0,50 mg de alginatos de sódio de pesos moleculares diferentes ; A Figura 3 mostra a relação entre viscosidade (uma parte de 1% por peso de solução) mPa.s e a percentagem de 11 inibição de 2,0 pg Pepsina A Porcina por alginato de sódio de diferentes pesos moleculares e A Figura 4 mostra a relação entre viscosidade (uma parte de 1% em peso de solução) mPa.s e a percentagem de inibição de 4,0 pg Pepsina A Porcina por alginato de sódio de pesos moleculares diferentes.

MÉTODO PARA AVALIAÇÃO DE ACTIVIDADE PROTOELITICA

Um método sensivel e preciso para estimar a actividade proteolitica é medindo derivados trinitro-fenilados de novos grupos terminal N que se formam em hidrólise de ligação peptídica. A sensibilidade do ensaio é melhorada usando albumina-succinilo como substrato da proteína na qual grupos amino pré-existentes no substrato de proteína albumina são bloqueados. O método pode medir a actividade pepsina em amostras de suco gástrico

Preparação de soluções

Substrato de Albumina-Succinilo 20 g de soro de albumina de bovino (ICN, Cedarwood, Basingstoke) foram dissolvidos em 200 ml de tampão de fosfato pH 7,5. 2,8 g de anidrido succínico foram então lentamente acrescentados, enquanto o pH era mantido em 7,5 pela adição gota a gota de 2 M de hidróxido de sódio (NaOH). A solução resultante foi dialisada exaustivamente com água desionizada a 4 °C, liofilizada e armazenada a -18 °C. Quando necessário foi feita uma solução de 8,0 mg/ml em 0,01 M de ácido clorídrico (HC1) e foi adicionada gota a gota a 1 M de HCL até a solução ficar transparente e então ajustou-se para pH 2,2 com 1 M de NaOH. 12

Preparação de Alginato

Uma solução fresca de 5 mg/ml do alginato necessário (FMC Biopolymer, Drammen, Noruega) foi feito com água desionizada e foram feitas a partir desta diluições para produzir soluções de 2,5 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0,1 mg/ml e 0,05 mg/ml.

Preparação de Pepsina A Porcina

Uma solução de 0,04 mg/ml de Pepsina A Porcina (SIGMA Chemicals, Poole, Dorset), em 0,01 M de ácido clorídrico (HC1) (BDH), foi feita de fresco antes de cada ensaio.

Preparação TNBS 1.5ml de 5% de ácido 2,4,β-trinitrobenzenosulfonico (TNBS) 1 M em água, foi misturado com 20 mg de carvão activado (BDH) e deixado a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ser centrifugado a 5000 rpm durante 10 minutos. O líquido sobrenadante foi então filtrado através de filtro de seringa de 0,2 pm. Este procedimento removeu algum do componente activo do TNBS e quaisquer partículas de carvão para optimizar as leituras de absorvência. 1,1 ml da solução resultante foi então diluído em 1:100 usando água desionizada. Método de ensaio N-Terminal A actividade da pepsina foi quantificada usando ensaios N-terminal (Lin et al 1969, Hutton et al 1986 e 1990) . É sensível a 0,1 μΐ de pepsina e usa substrato de albumina-succinilo e pepsina A porcina como padrão. Neste ensaio colorimétrico, grupos N-terminais foram trifenilados seguido pela produção de um composto complexo de cor amarela. Foram preparadas curvas padrão usando 0-200 μΐ de solução de pepsina feita até aos 200 μΐ usando 0,01 M de 13 HC1. Foram feitas soluções de teste de 0,50 e 100 μΐ de solução de pepsina feita até 100 μΐ usando 0,01 M de HC1 e a esta foram adicionados 100 μΐ da solução necessária de alginato de teste. Todos os pontos foram feitos em quintuplicado. 500 μΐ de solução de albumina-succinilo foram adicionados a cada tubo, misturados por agitação e incubados por 30 minutos a 37 °C. A actividade da pepsina foi travada pela adição de 500 μΐ de 4% (p/v) de bicarbonato de sódio (NaHC03) feito de fresco e os tubos misturados por agitação. O desenvolvimento de cor nos N-terminais acabados de formar foi feita pela adição de 500 μΐ de solução TNBS e incubação a 50 °C durante 10 minutos. Foram adicionados 500 μΐ de 10% (p/v) de dodecilsulfato de sódio (SDS) (BDH) a cada tubo para prevenir precipitação da proteína, seguido pela adição de 250 μΐ de 1,0 M de HC1 para parar desenvolvimento de cor suplementar. Os tubos foram então deixados repousar durante uma hora à temperatura ambiente. A absorvência foi medida a 340 nm com água desionizada e a percentagem de inibição de actividade de pepsina foi estimada por comparação com a curva padrão a 50 μΐ (2,0 pg) e 100 pg (4,0pg) de pepsina.

Exemplo 1

Foram diluídos alginatos para produzir soluções de 0,05 mg/ml, 0,10 mg/ml, 0,50 mg/ml, 1,00 mg/ml, 2,50 mg/ml e 5,00 mg/ml, das quais 100 μΐ foram usados em ensaios de N-terminal. As soluções de alginatos foram testadas com 50 μΐ de uma solução de 0,04 mg/ml de pepsina A porcina e qualquer redução na actividade de pepsina foi calculada em comparação com uma curva padrão de pepsina.

Os resultados sao apresentados no quadro 2 abaixo. 14

Quadro 2: Percentagem de inibição de 2,0 pg de pepsina A porcina

Alginato LFR560 H120L SF200 SF60 LF10L LF120L SFILF SF120 0,005 mg 23,18 15, 05 -2,73 18,70 16, 47 7, 11 14,35 16,43 0,01 mg 18,61 16,16 -3,47 22,99 12, 13 8,79 19,57 12,54 0,05 mg 20,49 22,36 5,20 25, 69 5, 73 19,12 15, 19 8,04 0,10 mg 16,51 30,66 13,27 31,11 12,93 27, 97 20,62 13,95 0,25 mg 39,96 44,54 31,07 57, 18 39,27 51,98 47,68 41, 18 0,50 mg 46,46 51,29 37, 00 64, 61 59,20 70,36 57, 49 66,26

Os resultados do ensaio de 0,50 mg estão ilustrados adicionalmente na Figura 1 a qual mostra claramente a curva com forma de U invertido, ilustrando a tendência na capacidade do alginato para inibir pepsina como uma função do seu peso molecular

Os mesmos resultados, ilustrados como uma função de viscosidade em vez de peso molecular são apresentados na Figura 2.

Exemplo 2

Os alginatos foram diluídos para produzir soluções de 0,05 mg/ml, 0,10 mg/ml, 0,50 mg/ml, 1,00 mg/ml, 2,50 mg/ml e 5,00 mg/ml, das quais 100 μΐ foram usados em ensaios do N-terminal. As soluções de alginato foram testadas com 100 μΐ de uma solução e 0,04 mg/ml de pepsina A porcina e qualquer redução na actividade de pepsina foi calculada em comparação com uma curva padrão de pepsina.

Os resultados são apresentados no quadro 3 abaixo. 15

Quadro 3: Percentagem de inibição de 4,0 pg de pepsina A porcina

Alginato LFR560 H120L SF200 SF60 LF10L LF120L SF/LF SF120 0,005 mg 15, 00 12,50 2,92 15,04 7, 85 9,89 4, 75 7, 77 0,01 mg 13,67 14,34 2,27 13,63 7, 06 9,50 5,36 9,11 0,05 mg 15,50 18,83 5, 04 19,68 10, 40 13,93 12,70 10,75 0,10 mg 16,35 26,76 13,64 27,54 15, 66 22,25 21,52 16,21 0,25 mg 38,50 43,65 34, 05 49,17 38, 81 51,65 43,03 42,31 0,50 mg 50,01 51,72 41,58 59,32 59, 11 70,09 51,39 64, 09

Os resultados do ensaio de 0,50 mg estão ilustrados adicionalmente na Figura 3 a qual mostra claramente a curva com forma de U invertido, ilustrando a tendência na capacidade do alginato para inibir pepsina como uma função do seu peso molecular

Os mesmos resultados, representados como uma função de viscosidade em vez de peso molecular são apresentados na Figura 4.

Exemplo 3

Amostras de 200 μΐ de suco gástrico humano foram analisadas quanto à actividade de pepsina em comparação com uma curva padrão de Pepsina A Porcina e depois analisadas com alginatos LF120L, H120L e SF200. Estes alginatos foram testados devido à sua amplitude de inibição de Pepsina A Porcina.

Os resultados da análise são apresentados no quadro 4 abaixo. 16

Tabela 4: Percentagem de inibição de dois volumes de suco gástrico por alginatos H120L, SF200 e LF120L.

Alginato H120L SF200 LF120L μΐ Suco gástrico 50 μΐ 100 μΐ 50 μΐ 100 μΐ 50 μΐ 100 μΐ 0,005 mg 2,376 -0,760 1, 709 -16,253 7, 051 -20,090 0,010 mg 4, 752 -0,285 -11,966 -19,639 0, 855 -17,720 0,050 mg 0, 864 3,989 3,632 -9,029 5, 128 -3,499 0,100 mg 12,959 16,904 4,487 1,242 9,615 5, 079 μΐ Suco gástrico 50 μΐ 100 μΐ 50 μΐ 100 μΐ 541 100 μΐ 0,250 mg 44,924 40,171 30,769 24,944 54,487 42,099 0,500 mg 42,333 48,338 29,700 39,165 56,197 52,930

Exemplo 4

Uma composição contendo

Alginato de sódio LFR 5/60 100 g Bicarbonato de cálcio 26 g Carbonato de cálcio 32 g Fosfato monopotássico 0,6 g Fosfato dipotássico 5, 4 g Para-hidroxibenzoato de et ilo 2 g Para-hidroxibenzoato de butilo 0,2 g Sacarina de sódio 1 g Rectificador de sabor 0, 7 g Água desionizada até 1 li É elaborada conforme se segue 1. 917 ml de água desionizada são colocados num de recipiente de mistura e arrefecidos aproximadamente até 20 °C. 2. 0 fosfato monopotássico e o fosfato dipotássico são adicionados e agitados até se dissolverem. 17 3. Os conservantes, os carbonatos e adoçante sao adicionados à mistura e agitados durante 5 minutos. 4. 0 alginato é adicionado com agitação durante um período de 3 minutos. 5. A mistura é agitada durante 30 minutos (sendo o rectificador de sabor adicionado após 10 minutos). 6. A temperatura é controlada durante o fabrico a 22 °C (mais ou menos 5 °C).

Exemplos 5 a 9

Os exemplos seguintes são todos produzidos de acordo com o método do Exemplo 8 usando as quantidades de componentes conforme apresentado no quadro abaixo. 5 6 EXEMPLO 7 8 9 Alginato de sódio LF120 20, g 75g 20g 75g 25g Alginato de sódio LFR5/60 70,g 25g 70g 25g 70g Alginato de sódio SF120 10, g - lOg - 5g Bicarbonato de sódio 26, g 26g 26g 16g 20g Carbonato de cálcio 32, g 16g 60g 32g 32g Fosfato de potássio 0,6g 0,6g 0,6g 0,6g 0,6g Fosfato dipotássico 5, 4g 5,4g 5, 4g 5, 4g 5,4g Para hidroxibenzoato de 2, Og 2, Og 2, Og 2, 0g 2, Og etilo Para hidroxibenzoato de 0,2g 0,2g 0,2g 0,2g 0,2g butilo Sacarina de sódio 1, Og 1, Og 1, Og 1, Og 1, Og Rectificador de sabor 0, 7g 0,7g 0, 7g 0, 7g 0, 7g Agua desionizada para 1 ltr 1 ltr 1 ltr 1 ltr 1 ltr

Lisboa, 23 de Outubro de 2006

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para a inibição de actividade proteolitica de pepsina e/ou suco gástrico num mamífero a qual compreende pelo menos três qualidades diferentes de alginato, tendo pelo menos um dos alginatos mencionados um peso molecular menor do que 400,000 e tendo pelo menos um dos alginatos mencionados um ratio de ácido manurónico para ácido gulurónico (MG) menor ou igual do que 0.6:1 e tendo pelo menos um dos alginatos mencionados um ratio de MG de pelo menos 1.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos uma qualidade de alginato tem um peso molecular de 40,000 a 350,000.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que pelo menos uma qualidade de alginato tem um peso molecular de 100,000 a 300,000.

4. Composição farmacêutica como reivindicado na reivindicação 3, em que pelo menos uma qualidade de alginato tem um peso molecular de 200,000 a 255,000.

5. Utilização de pelo menos três qualidades diferentes de alginato, pelo menos um dos alginatos mencionados tem um peso molecular menor do que 400, 000 e pelo menos um dos alginatos mencionados tem um ratio de ácido manurónico para ácido gulurónico (MG) menor ou igual do que 0.6:1 e pelo menos um dos alginatos mencionados tem um ratio de MG de pelo menos 1 no fabrico de um medicamento para a inibição da actividade proteolitica de pepsina e/ou suco gástrico num mamífero. 2

6. Utilização de pelo menos três qualidades diferentes de alginatos, pelo menos um dos alginatos mencionados tem um peso molecular menor do que 400, 000 e pelo menos um dos alginatos mencionados tem um ratio de ácido manurónico para ácido gulurónico (MG) menor ou igual do que 0.6:1 e pelo menos um dos alginatos mencionados tem um ratio de MG de pelo menos 1 no fabrico de um medicamento para a protecção do esófago de doença ou lesão induzida por pepsina num mamífero.

7. Utilização tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, em que a pepsina é pepsina suína, equina, murina, ovina, bovina ou humana.

8. Utilização tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 6 ou 7 onde a preparação farmacêutica líquida é embalada em saquetas individuais sob forma de uma unidade de dosagem. Lisboa, 23 de Outubro de 2006