PT106376B

PT106376B - Processo catalítico para a arilação de ésteres de glioxalato em alfa-hidroxi-ésteres com metais-carbenos n-heterocíclicos monodentados

Info

Publication number: PT106376B
Application number: PT106376A
Authority: PT
Inventors: Anthony Burke; Carolina Silva Marques
Original assignee: Univ Évora
Priority date: 2012-06-12
Filing date: 2012-06-12
Publication date: 2014-08-04
Also published as: PT106376A

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DIZ RESPEITO A CATALISADORES NOVOS ORGANOMETÁLICOS DE FÓRMULA (II), OBTIDOS ATRAVÉS DA COORDENAÇÃO DE METAIS DE TRANSIÇÃO, COMO RH (DE PREFERÊNCIA), RU (DE PREFERÊNCIA), PT, IR, CO OU PD, COM LIGANDOS NHC QUIRAIS MONO- DENTADOS GERADOS A PARTIR DOS RESPETIVOS SAIS DE FÓRMULA (1) COM A UTILIZAÇÃO DE UMA BASE APROPRIADA. R REPRESENTA UMA CADEIA ALQUILO OU UM GRUPO ARILO, R¿ REPRESENTA UMA CADEIA ALQUILO, UM GRUPO ARILO OU UMA UNIDADE DIOXANILO. N = 0-2.A APLICAÇÃO DOS COMPLEXOS METÁLICOS DA FÓRMULA (II) NA REAÇÃO DE ARILAÇÃO DE ÉSTERES DE GLIOXALATO COM ÁCIDOS BORÓNICOS E DERIVADOS E METAIS DE TRANSIÇÃO FORNECE OS RESPETIVOS A¿ HIDROXIÉSTERES EM EXCELENTES RENDIMENTOS E SOB CONDIÇÕES REACIONAIS SUAVES.

Description

Descrição

Processo catalítico para a arilação de ésteres de glioxalato em oí-hidroxi-ésteres com metais-carbenos Nheterociclicos monodentados

Domínio Técnico da Invenção

Os carbenos N-heterocíclicos (NHC - N-heterocyclic carbene) constituem uma importante classe de ligandos com aplicação em catálise, mostrando excelentes resultados atuando como ligandos facilmente coordenados a metais de transição, devido às suas fortes propriedades doadoras-σ, na área da química organometálica aplicada à catálise (Benhamou et al. Chem. Rev, 2011). A possibilidade de moldar as suas propriedades eletrónicas e estereoquímicas é, sem dúvida, um dos pontos fortes da sua utilização. Na literatura é claramente visível a vantagem da sua utilização, tendo surgido nos últimos anos um número avantajado de publicações com aplicação de NHC. Vários NHCs quirais também são conhecidos (Wang et al. 2012).

A reação de arilação catalítica usando ácidos arilborónicos com metais de transição tem sido umas das reações de grande destaque durante a última década (Tian et al. 2011, Marques e Burke, 2011) formando vários produtos interessantes.

Ambas as reações de arilação de iminas (Marques e Burke, 2011) e de ésteres glioxalato (Francessco et al., 2008) são duas reações de destaque, uma vez que dão origem a produtos chave como por exemplo, aminas e α-hidroxiesteres.

Estado da técnica

Desde 1860, onde Frankland isolou o primeiro ácido borónico, que a sua utilização (englobando os seus derivados) é uma escolha bastante pertinente na obtenção de novas moléculas biologicamente activas, como aminas, álcoois, cetonas, ésteres, entre outros, devido à sua baixa toxicidade, baixo custo e fácil manuseamento.

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Comercialmente, encontram-se disponíveis com bastante facilidade.

Mais tarde em 1979, Suzuki e Miyaura documentaram a sua reação de acoplamento catalisada por Pd utilizando este tipo de compostos (Miyaura et al.). São basicamente agentes de arilação.

Além dos substratos típicos para a reação de Suzuki e Miyaura, na última década, outros substratos têm sido investigados com êxito usando além de Pd, metais como por exemplo, Rh e Ru (Tian et al. 2011, Marques e Burke, 2011) formando vários produtos interessantes, como por exemplo: aminas (arilação de iminas), álcoois (arilação de aldeídos e cetonas - incluindo isatinas), derivados de mandelatos (arilação de glioxalato de etilo) (Francessco et al.2008) P-aril-p-hidroxiésteres (arilação de α-cetoésteres, e βarilalcanonas (arilação de enonas - alcenonas), βarilésteres (arilação de enoatos), β-arilamidas (amidas α,βinsaturadas), β-arilnitroalcanos (arilação de nitrolacenos) e ésteres β-arilalénicos (ésteres cumulénicos) entre outros processos (Tian et al. 2011).

Ambas as arilações de iminas (Marques e Burke, 2011) e de ésteres glioxalato (Francessco et al., 2008) são reações importantes industrialmente. No caso da primeira, os produtos são aminas, e as aminas quirais têm atividades biológicas consideráveis (Nugent e El-Shazly, 2010) e no caso da segunda, obtendo-se α-hidroxiesteres como produtos têm demonstrado muita atividade

2006).

No caso da arilação de iminas, até agora vários tipos de catalisadores quirais têm sido avaliados, sendo, em geral, os catalisadores de Rh ou al.

2011,

Marques e utilizados, como ligandos coordenados, exemplos do tipo P,P,

P,N, P,O, N,N e

2/14 monofosforamiditos ou monofosfitos incluindo olefinas quiaris. Até agora os NHCs só foram usados com Pd para a alquilação de iminas.

No contexto de NHCs, o leque de diversidade estrutural comparado com ligandos de fósforo é mais reduzido. A maioria destes ligandos são mono-NHCs (Wang et al. 2012) onde a quiralidade provem dos substituintes nos azotos (por exemplo, Kano et al. 2005, Pelegri et al. 2006) . Recentemente ligandos com simetria-Cf têm sido desenvolvidos e mostram algum potencial. Estes ligandos em geral têm um espaçador/esqueleto rígido entre os anéis (Marshall et al. 2004, Arnanz, 2010). Estes ligandos já foram avaliados na arilação de iminas ativadas e de aldeídos usando Rh e Pd como metal (Wang et al. 2012).

Descrição pormenorizada da invenção

Esta invenção descreve a preparação de catalisadores, obtidos através da coordenação de metais de transição, como Rh (de preferência), Ru (de preferência), Pt, Ir, Co ou Pd, com ligandos NHC quirais mono-dentados gerados a partir dos seus precursores; os sais de fórmula (I), com a utilização da base apropriada.

Θ

X (I)

No caso destes precursores aos NHCs, os sais de fórmula (I) R representa uma cadeia alquilo ou um grupo arilo, R¹representa uma cadeia alquilo, ou um grupo arilo ou um grupo dioxanilo substituído fundido com o anel heterocíclico, o C-R¹ pode ser um centro assimétrico, n = 0-2, X pode representar um haleto de alquilo, um ião

3/14 triflato (OTf) , hexafluoroantimonato (SbF₆) , hexafluorofosfato (PF₆) , clorato (CIO4) ou tetrafluoroborato (BF₄) ) .

Ά aplicação dos NHCs, obtidos a partir dos seus sais da fórmula (I) na reação de arilação de ésteres de glioxalato com ácidos borónicos e derivados (PhB(OH)₂, Ph(BO)3, 1NaftalB (OH) ₂, 2-NaftalB (OH) ₂, 4-FC_sH₄B (OH) ₂,

4-ClC₆H₄B (OH) 2,3MeOC₆H₄B (OH) ₂, 3-AcC₆H₄B (OH) ₂

2-MeOC₆H₄B (OH)

2, 2-Fur B(OH)₂,

Ph₄BNa, PhBF₃ e metais de transição (preferencialmente

Rh e obtidos partir de [Rh(COD)Cl]₂ ou ou [Rh(COD)OH]₂ ou Rh(acac) (C₂H₄)₂ [RuC1₂ (r?⁶-p-cimeno) ] 2 ou RuCl₂(PPh₃)₂ ou na presença da base terc-butóxido de potássio na presença de ácidos organoboronados e derivados no solvente: álcool terc-amilico ou 1,2-dimetoxietano/H₂0 ou MeOH ou dicloroetano/H₂0, ou tolueno numa temperatura entre 0°C e

60°C, fornece os respetivos α-hidroxi-ésteres em excelentes rendimentos e sob condições reacionais suaves (Esquema 1) . Os melhores resultados foram obtidos com um carregamento de 0,5 mol% a 10 mol%, na presença da 1 a 2 equivalentes da base e 2 equivalentes de um ácido arilboronado ou derivado.

Esquema 1

Catalisador , Reagente ______________►

Organoborono

OH

Sob as condições reacionais o sal da fórmula (I) forma em situ o ligando NHC, que se coordena com o metal formando o catalisador da fórmula (II).

(11)

4/14

Os catalisadores de fórmula (III)(Metal representam uma subcategoria dos catalisadores de fórmula

(II) e	sãc	) obtidos	à partir	de	sais	de fórmula (IV),
obtidos	a	partir de	diaminas	do	tipo	(VII) através	de
reações	de	aminação redutiva,	que	envolve aquecimento	por
refluxo	em	metanol da	diamina	(VI)	com	benzaldeído, ou	P~

metoxibenzaldeído ou 2-naftaldeído durante 3h, seguida pela e tolueno seco para reduzir a imina adição de NaBH₄

intermediária	. A
ativação	do	diol
presença	da	base
durante	3h,	segi

diamina (VI) é (V) com cloreto sintetizada através de metanosulfonilo , trietilamina em diclorometano a pela substituição dos grupos de na

0°C metanosulfonilo com grupos azido, por aquecimento do intermediário di-mesilato com azida de sódio em DMF a 60°C

Phillips,

2006) (Esquema 2). As diaminas da fórmula (VII) são transformadas nos respetivos sais de fórmula (IV) por tratamento com trietilformato e hexaflorofosfato de amónio a 120°C para 3h (Esquema 2) .

MeO OMe

Metal

Estes sais possuem uma rigidez (devido à operação de um duplo efeito anomérico) e uma estabilidade superior aos sais encontrados no estado de técnica (Aranz et al. 2010 e Marshall et al. 2004). A unidade dioxanilo que se encontra em (III) já demonstrou muito eficácia em outros catalisadores com aplicação industrial (Li et al. 2002, Graca et al. 2005).

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MeO OMe

OH OH (V)

MeO OMe

O O

(IV)

Esquema 2. (a) CH₃SO₂C1, NEt₃, CH₂C1₂, 0°C, 3 h; (b) NaN₃, DMF, 60°C, durante a noite; (c) Pd/C, H₂, EtOH, rt, 24 h;

(d) benzaldeido ou p-metoxibenzaldeído ou 2-naftaldeido, MeOH, refluxo, 3 h, NaBH₄, tolueno, temperatura ambiente, 2 h; (e) HC(OEt)₃, NH₄X, 120°C, 3 h.

catalisador de fórmula química ((III), metal = Rh ou Ru) é formado em situ através da combinação do sal de fórmula (IV) com um pre-catalisador de Rh ou Ru (por exemplo, [Rh(COD)Cl]₂ ou [Rh(COD)OH]₂ ou Rh(acac) (C₂H₄)₂ ou Rh(COD)₂BF₄ ou [RuCl₂ (q⁶-p-cimeno) ] ₂ ou RuCl₂(PPh₃)₂ e a base terc-butóxido de potássio à temperatura ambiente.

No contexto das reações de ariliação de ésteres de glioxalato, glioxalato de etilo foi testado com alguns catalisadores de Rh e PhB(OH)₂ dando excelentes resultados (Tabela 1).

Outros ácidos borónicos foram testados usando Rh(COD)BF₄(Tabela 1, entrada 4, >99% ou [Rh(OH)COD]₂, entrada 9 >99%). As melhores condições foram depois exploradas na síntese de uma gama de α-hidroxi ésteres usando uma gama de ácidos borónicos diferentes (Tabela 2).

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Tabela 1: Rh(I)-NHC Arilação Catalítica de glioxalato de etilo com PhB(OH)₂.

ra^/B(OH)₂

Precatalisador Rh (3 mol%) Sal (3mol%)

-----------►

KO^lBu (lequiv.) solvente

OH

Entrada³	Pre-catalisador Rh(II)	Sal	Solvente	T/°C	t/h	η /%
1	[Rh(COD)Cl]2	(III) R = Ph, x = pf₆	Álcool tamilico	60	7	68
2	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = Ph, x = pf₆	Álcool tamilico	60	4	97
3	Rh(acac) (C₂H₄) ₂	(III) R = Ph, x = pf₆	Álcool tamílico	60	4	43
4	Rh (COD) BF₄	(III) R = Ph, x = pf₆	Álcool tamilico	60	4	>9 9
5	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = p- MeOC₆H₄, X = pf₆	Álcool tamilico	60	4	73
6	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = 2Naft, X = PF₆	Álcool tamilico	60	4	58
7	Rh (COD) BF₄	(III) R = p- MeOC₆H₄, X = pf₆	Álcool tamílico	60	4	95
8	Rh (COD) BF₄	(III) R = 2- Naftalio	Álcool tamilico	60	4	>99
9	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = Ph, x = pf₆	Álcool tamilico	t. a.	0,5	>9 9
10	Rh (COD) BF₄	(III) R = Ph, x = pf₆	Álcool tamilico	t. a.	4	6 6
11	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = Ph, x = pf₆	Álcool tamilico	0	4	>9 9
12	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = Ph, x = pf₆	MeOH	60	4	47
13	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = Ph, x = pf₆	Dioxano	60	4	90
14	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = Ph, X = pf₆	DME/H₂O (5/1)	60	4	21
15	[Rh(OH)COD]₂	(III) R = Ph, x = pf₆	DME	60	4	>99

7/14 ^aCondições Reaccionais: Pre-catalisador de Rh (1.5 ou 3 mol%), sal (3.3mol%), KCÓBu (1 equivalente), PhB(OH)2 (2 equivalentes), álcool t-amilico (lml).

(viii) R = terc-butil (ix) R = ciclohexil

As reações na presença dos sais da fórmula (IV) foram mais eficientes e mais rápidas do que as reações feitas na presença dos sais comerciais (VIII) e (IX) (rendimento máximo = 50%) e note-se que a reação feita sem qualquer precursor NHC forneceu um rendimento de somente 5%.

O sal (IV), R = Ph, X = PF₆) foi usado também juntamente com [RuCl₂ (q⁶-p-cimeno) ] ₂ para a arilação de várias iminas ativadas (Tabela 3).

O catalisador ativo foi gerado num passo muito simples, através do tratamento do pre-catalisador de Ru (por exemplo, [RuCl₂(q⁶-p-cimeno)]₂ com o sal (por exemplo, [(IV), R = Ph , X = PF₆] na presença de um agente de transmetilação, como por exemplo, AgOTf e uma base adequada, como por exemplo, NEt₃, à temperatura ambiente. O agente de arilação foi um composto arilboronado, como por exemplo, (PhBO)₃.

Rendimentos até 77% foram obtidos incluindo uma enantioselectividade de 80% e.e.

Há, até agora, só um artigo publicado sobre a aplicação de catalisadores Rh(I)-NHCs em catálise (Truscott et al. 2011) . A falta de enantiosselectividade nesta reação podia ser uma consequência de saída do grupo NHC quiral antes do passo de indução assimétrica.

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Tabela 2: Rh(I)-NHC Arilação Catalítica de glioxalato de etilo com vários ácidos fenilborónicos.

[Rh(OH)COD)]₂ (III) R = Ph

R-B(OH)₂ ------------------►

KO‘Bu

Álcool f-amílico, temp. amb.,

4h

Entrada*	R	η/%
1	2-Naft	36
2	4-FC₆H₄	>99
4	2-CH₃OC₆H₄	81
5	3-CH₃OC₆H₄	>99
6	2-Fur	71
7	4-ClC₆H₄	34
8	3-CH₃OC₆H₄	>99
9	3-AcC₆H₄	12
10	1-Naft	72

^aCondições Reacionais: [Rh(OH)COD]2 (l,5mol%), (III) (3,3mol%), KO^fcBu (1 equivalente), ArB(0H)2 (2 equivalentes), álcool t-amílico (lml).

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Tabela 3: Ru(I)-NHC Arilação Catalítica de iminas ativadas com (PhBO)3.

''n'^TS

Ph o'^B'o i i

Ph-'^B'-O^B'Ph mol% [RuCl2(?7⁶-cymene)]2 mol% AgOTf (III, R = Ph), 3.3 mol%

NEt₃, Tolueno, 55°C, 72h

Entrada³	R	η/%	ee^b/%
1	o-C1C₆H₄	29	20 (S)
2	p-ClC₆H₄	32	31 (R)
3	2-Naft	22	72 (R)
4	p-CH₃OC₆H₄	53	80 (S)
₅íc^j	p-ClC₆H₄	19	23 (S)
6^[cl	2-Naft	77	<10 (S)

^aCondições Reacionais: 0.2 mmol imina, 2 equivalentes (PhBO)3, 2 ml tolueno, 2 equivalentes NEt₃. ^bDeterminado por HPLC com uma coluna quiral. ^c200 mg de peneiros moleculares 3Â foram adicionados.

Procedimento experimental:

1. Descrição da síntese dos compostos (IV):

Num balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, sob atmosfera inerte, foi adicionada a diamina (VI) (0.4 mmol), 35 mL de metanol seco e benzaldeido (R=Ph) , p-metoxibenzaldeido (R=CH₃OC6H₄) ou 2-naftaldeido (R=2-Naph) previamente destilado (10 mmol). A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi elevada à temperatura ambiente, sendo depois adicionado tolueno seco (50 mL) e NaBH₄(21 mmol) em pequenas porções durante 20 minutos. A mistura é agitada durante 2 horas e os solventes

10/14 removidos a vácuo. É adicionada H2O (50 mL) e AcOEt (50 mL) à mistura crude e extraída. A fase orgânica é lavada com uma solução de NaCl saturada, seca com MgSCh anidro, filtrada, sendo depois o solvente removido a vácuo. O produto crude obtido é purificado por cromatografia líquida, utilizando SÍO2 gel e Hexano/AcOEt (1/1) como eleunte, obtendo-se a diamina pretendida (VII).

A diamina (VII) (0.26 mmol) preparada no passo anterior é colocada num balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, sob atmosfera inerte, em agitação, com NH4PF6 (0.26 mmol) e trietilortoformiato (0.26 mmol), a 120°C durante 3 horas. 0 etanol formado como bi-produto é evaporado sob vácuo e o produto crude recristalizado com etanol para fornecer os sais de fórmula (IV).

2. Descrição geral da reação de arilação catalítica de glioxalato de etilo com ácido arilborónico e derivados, utilizando o catalisador (III) (Metal = Rh):

Num balão de fundo redondo, sob atmosfera inerte, foi colocado [Rh(I)]2 (1.5 mol%) ou [Rh(I)] (3 mol%), o sal de fórmula (IV) (3.3 mol%), o ácido um ácido arilboronado ou derivados (2 equivalentes), a base KO^fcBu (1 equivalente) e o solvente (1 mL) sequencialmente. Por fim, o glioxalato de etilo (50% solução em tolueno) foi adicionado e a reação agitada à temperatura desejada, e

monitorizada	por	cromatografia	de	camada fina	. No
final, a mistura	crude	é passada	por	um funil de	placa
porosa com	SiO₂	gel	e eluída	com	diclorometano. 0
solvente é	evaporado	sob vácuo	e	a mistura	crude

11/14 purificada por cromatografia liquida com SiO₂ gel e Hexano/AcOEt (5/1) como eluente. (Tabela 1 e 2).

3. Descrição geral da reação de arilação catalítica de glioxalato de etilo com boroxino, utilizando o complexo (III) (Metal = Ru):

Num balão de fundo redondo, sob atmosfera inerte, foi adicionado o pre-catalisador [RuC1₂ (q⁶-p-cymene) ] ₂ (3 mol%), o sal de fórmula (IV) (3.3 mol%), AgOTf (3 mol%) e o boroxino (2 equivalentes). A mistura foi deixada em agitação a 55°C durante 30 minutos. Seguidamente a imina ativada é adicionada ao balão juntamente com NEt₃(2 equivalentes) e a mistura deixada em agitação a 55°C durante 2 ou 3 dias. HC1 (0.2 M, 5 mL) é adicionada ao balão para parar a reação. Esta é extraída com AcOEt (3 χ 10 mL) . A fase orgânica é seca com MgSO₄ anidro, filtrada e seca sob vácuo. O produto crude é purificado por cromatografia líquida, utilizando SiO₂ gel e Hexano/AcOEt (5/1) como eluente, fornecendo o produto pretendido. (Tabela 3)

Abreviaturas

AgOTf: triflato de prata

Ar: Grupo arilo

CgHnBO₂: ácido fenilborónico éster propanediol

CH₂C1₂: diclorometano

CH₃SO₂C1: cloreto de metanosulfonilo

DME: dimetoxietano

DMF: dimetilformamida

e.e.: Excesso enantiómerico

EtOH: etanol

Fur: furanilo

HC(OEt)₃: trietil ortoformato

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HPLC: High Performance Liquid Cromatografy (Cromatografia de alta eficiência).

KO^fcBu: t-butóxido de potássio

MeOH: metanol

NaBH₄: borohidreto de sódio

NaM: azida de sódio

Napt: naftilo

NEt3: trietilamina

Ph: Fenilo

Ph(BO)3: fenilboroxina

PhBF₃K: fenil trifluoroborato de potássio

Ph₄BNa: tetrafenilborato de sódio

PhB(OH)2i ácido fenilborónico

Rh(COD)Cl]2: dimero de ciclooctadieno cloreto de ródio

Rh(OH)COD)2: dimero de hidroxi ciclooctadieno de ródio

Rh(acac) (C2H₄)2: acetoacetato di-eteno de ródio

Rh(COD)2BF₄: di-ciclooctadieno tetrafluoroborato de ródio [RuC12 (g⁶-p-cimeno) ] 2: dimero di-cloreto p-cimeno de ruténio t: tempo reacional

T: temperatura

t.a.: temperatura ambiente η: rendimento

Bibliografia

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a arilação de ésteres de glioxalato em a- hidroxi-ésteres caracteri zado pelo tratamento de ésteres de glioxalato com um catalisador da fórmula (II) r! R¹ * n(í ?)n r'^NY^N'R IVI M = Rh, Ru (II) em que, R representa uma cadeia alquilo ou um grupo arilo, M representa Rh ou Ru, R¹ representa uma cadeia alquilo, ou um grupo arilo ou um grupo dioxanilo substituído fundido com um

anel heterociclico, o C-R¹ pode ser um centro assimétrico, n = 0-2, na presença da base terc-butóxido de potássio e de ácidos organoborónicos e derivados no solvente: álcool terc-amilico ou 1,2-dimetoxietano/H20 ou MeOH ou dicloroetano/IBO, ou tolueno numa temperatura entre 0°C e 60°C.

2. Processo para a arilação de ésteres de glioxalato em ahidroxi-ésteres de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por utilizar de preferência um catalisador da fórmula (III), em que, R representa uma cadeia alquilo ou um grupo arilo, M representa Rh ou Ru, n = 0-2.

MeO OMe

Me^—^Me

K

R'^Ny^N'R

Μ (M = Rh, Ru) (III)
3. Processo para a arilação de ésteres de glioxalato em ahidroxi-ésteres de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por utilizar de preferência um catalisador da

1/2 fórmula (III) com presença da 1 a 2 ácido arilborónico um carregamento de 0,5 mol% a 10 mol%, na equivalentes da base e 2 equivalentes de um ou derivado.