PT100223B

PT100223B - Processo para a preparacao de imidazopiridinas antagonistas de paf/h1

Info

Publication number: PT100223B
Application number: PT10022392A
Authority: PT
Inventors: David Alker; Kelvin Cooper; Robert John Bass
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-03-11
Filing date: 1992-03-11
Publication date: 1999-06-30
Also published as: PT100223A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IMIDAZOPIRIDINAS ANTAGONISTAS DE PAF/H

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparaçao de compostos de fórmula:

em que X representa CH ou N; Z representa CH=CH ou S; A representa CH₂CH₂, CH=CH, CH(OH)CH₂ ou COCH₂; B representa uma ligação directa ou -CH₂~, -CH(CH₃)- ou -C(CH₃)₂~, ou quando Z representa CH=CH, B pode formar um anel ciclopentano condensado com o anel de benzeno ligado; Y completa um anel benzo ou tienilo condensado

que é facultativamente substituído por halo ou alquilo C^-C₄; n é 0, 1 ou 2; e m é 0 ou 1.

Estes compostos são antagonistas quer de PAF quer de histamina que têm utilidade no tratamento de condições inflamatórias alérgicas tais como rinite alérgica.

referido processo consiste na reacção de um derivado de piperidina de fórmula (II):

(II) com um acido de fórmula (III) ou com um seu derivado activado:

em que X, Y, Ζ, A, B e n são definidos como anteriormente e, se desejado, na oxidação até compostos em que m é 1 e, facultativamente, na formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Este invento diz respeito a imidazopiridinas, especificamente a certos derivados 4-substituído-l-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)-benzeno e -alquilbenzeno. Os compostos possuem actividades antagonistas quer de histamina (H₁) quer do factor de activação de plaquetas (PAF) e têm utilidade clínica no tratamento de condições inflamatórias alérgicas quer do tracto respiratório, tais como rinite alérgica, sinusite e asma, quer da pele, tais como dermatite atópica e urticãria.

Os sintomas agudos da rinite alérgica, e.g. espirros, secreção nasal e ocular e comichão, são geralmente bem controlados por antagonistas de Contudo, estes antagonistas eliminam pouco ou não aliviam a congestão provocada quer pela vasodilatação quer pelo edema devido ao aumento da permeabilidade vascular. Além disso, os antagonistas de não afectam a acumulação de células inflamatórias que contribuem para a resposta retardada e a hiper-responsividade aos alergénios na doença crónica. A potente actividade edemogénica do PAF em conjunto com a sua conhecida libertação e activação de muitos tipos de células inflamatórias indica que um antagonista de PAF será eficaz contra a congestão e aspectos inflamatórios da rinite alérgica independente da histamina. Os compostos do invento são antagonistas quer de PAF quer de histamina H₁ e, por conseguinte, são potenciais melhoradores de todos os principais sintomas da rinite alérgica crónica.

Em aditamento, ainda que a histamina contribua para a broncoconstricção aguda ao alergénio na asma, tem pequeno efeito quer sobre as respostas broncoconstrictoras retardadas quer sobre a hiper-responsividade brônquica não específica associada com a acumulação de células inflamatórias nas vias respiratórias inferiores. 0 envolvimento do PAF nesta resposta inflamatória, em conjunto com a sua actividade broncoconstrictora, suporta o papel potencial para uma antagonização dual de PAF/H^ no tratamento da asma. De modo semelhante, um antagonista dual de PAF/H₁será esperado que seja superior às anti-histaminas isoladas para o tratamento de doenças cutâneas alérgicas, tais como dermatite atópica e urticária, uma vez que enquanto as histaminas reduzem a comichão e a ruborização, eles são menos eficazes contra a resposta de vergão associada com o influxo de células inflamatórias. Espera-se que os compostos do invento também tenham valor no tratamento de outras condições em que as alterações patofisiológicas sejam mediadas não só pela histamina mas também por eventos inflamatórios independentes da histamina.

No nosso Pedido de Patente Europeia N2 0 310 386 revelamos uma série de antagonistas de PAF de di-hidropiridina em que o substituinte na posição 2 inclui em particular um grupo (2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)fenilo. A Patente dos Estados Unidos da América do Norte N2 3 326 924 revela certos aza-dibenzociclo-heptanos como anti-histaminas que incluem 3-aza-5-(4-pi~ peridileno)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-heptano e o seu análogo 4-aza [5,6-di-hidro-ll-(4-piperidilideno)-llH-benzo[a,d]ciclo-hepta[l,2-b]piridina] bem como os seus derivados 7 e 8-cloro e 7,8 e 9-metilo.

De acordo com o presente invento são proporcionados compostos que têm a fórmula geral:

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que:

X representa CH ou N;

Z representa CH=CH ou S;

A representa CH₂CH₂, CH=CH, CH(OH)CH₂ ou COCH₂;

B representa uma ligação directa ou -CH₂~, -CH(CH₃)~ ou -C(CH₃)₂~, ou quando Z representa CH=CH, B pode formar um anel ciclopentano condensado com o anel de benzeno ligado;

Y completa um anel condensado que representa

em que R representa H, halo ou alquilo C^-C^;

n representa 0, 1 ou 2; e m representa 0 ou 1.

Na definição anterior, o termo halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo; os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada, e o

grupo de ligação A pode estar ligado em qualquer dos sentidos quando é assimétrico. Quando os compostos contêm centros assimétricos, os compostos podem existir como enantiómeros e diastereómeros. Tais isómeros podem ser separáveis por métodos físicos, e.g., por cristalização fraccionada ou cromatografia dos compostos progenitores ou de um sal adequado ou dos seus derivados. O invento inclui todos os enantiómeros quer separados quer não.

Os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) que formam tais sais são os formados a partir de sais que formam sais por adição de ácido não tóxicos, por exemplo os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato e tartarato.

Nos encorporamentos preferidos do invento, X representa N, Z representa CH=CH e Y completa um anel condensado benzo de fórmula:

particularmente quando R representa referivelmente uma ligação directa ou representa 0. São particularmente preferidos os compostos em que R representa Cl, B representa uma ligação directa, A representa ^CH2^CH2, n representa 0 e m representa 0.

H ou

CH₂ e

Cl. B representa n’ representa 0 e m composto 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-heptafl,2-b]pirid-ll-ilideno)-1-[4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-1-il)benzoilJpiperidina é especialmente preferido.

Os compostos do invento em que m representa 0 podem ser preparados pela seguinte via que envolve a reacção de uma piperidina derivada de fórmula (II) com um ácido (ou seu derivado activado) de fórmula (III).

(III)

A reacção dos compostos de fórmulas (II) e (III) é conseguida utilizando técnicas de acoplamento de amida convencionais. Desta maneira, num processo a reacção é conseguida com os reagentes dissolvidos num solvente orgânico, e.g., diclorometano, utilizando um agente de condensação diimida, por exemplo, 3-(dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida ou N,N'-dicilo-hexilcarbodiimida, vantajosamente na presença de 1-hidroxibenzotriazole e uma base orgânica tal como N-metilmorfolina. A reacção está geralmente completa depois de um período de 2 a 24 horas ã temperatura ambiente e o produto é em seguida isolado por processos convencionais, i.e., por lavagem com água, oú filtração, para remover o produto lateral ureia e evaporação do solvente. 0 produto pode ser ainda purificado por cristalização ou cromatografia, se necessário.

Numerosas reacção de transformação subsequentes são possíveis. A redução do produto em que A representa COCH_, por exemplo com boro-hidreto de sódio, produz o correspondente

omposto em que A representa CH(OH)CH₂· Óxidos em N (em que m representa 1) são preparados por oxidação da imidazopiridina correspondente (m=0) utilizando, por exemplo, ácido 3-cloroperbenzóico.

Os materiais de partida de fórmula (II) são preparados por métodos indicados na literatura seguindo os processos descritos por Engelhardt et al. em J. Med. Chem. , 1965, 8., 829; por Waldvogel et al. em Helvetica Chimica Acta, 1976, 59, 866 e U.S. Patent ns 3 326 924. Os materiais de partida de fórmula (III) são preparados seguindo os processos conforme descritos na Patente Europeia N2 o 310 386 e conforme se descreve nas preparações dadas à frente.

A actividade dos compostos do invento como antagonistas de H₁ é mostrada pela sua capacidade de inibir a contracção induzida por histamina da traqueia de porquinhos da índia in vitro. A testagem é realizada como se segue:

Tiras de traqueia de porquinho da índia cortadas em espiral são suspensas sob tensão (2 g) em banhos de tecido que contêm 15 mL de tampão de Krebs (NaCl 118 mM; KC1 4,62 mM; MgSO^ 1,16 mM; KH₂PO₄ 1,18 mM; NaHCO₃ 25 mM; glicose 11 mM; CaCl₂

2,5 mM) que contém indometacina (2 μΜ) continuamente gaseada (0₂a 95 %; CO₂ a 5 %). A seguir a um período de equilibração de 45 minutos, é adicionado di-hidrocloreto de histamina ao banho de . . -5 tecido, até uma concentração final de 10 M, e a concentração resultante é registada isometricamente. A seguir à contracção durante 30 minutos, o tecido é lavado com tampão até relaxar completamente até à linha de base. Isto é seguido por uma outra contracção por histamina (30 minutos) e lavagem. Os tecidos são contraídos com histamina durante um terceiro período mas não lavados. A seguir a 30 minutos de contracção sustentada, é

adiconada a primeira dose de composto de teste ao banho de tecido e os efeitos são registados durante 20 minutos. Doses cumulativas aumentadas de compostos de teste são adicionadas todos os 20 minutos e os efeitos são quantificados. Um valor IC_5Q é calculado como a concentração do composto necessária para relaxar por 50 porcento a terceira contracção de histamina sustentada.

A actividade dos compostos do invento como antagonistas de PAF é mostrada pela sua capacidade em inibir a actividade de agregação de plaquetas do PAF in vitro. A testagem é realizada como se segue:

•

São recolhidas amostras de sangue de um coelho em 0,1 vol. (77 mM) de ácido etilenodiamina de dissódio tetracético e as amostras são centrifugadas a 150 x g durante 15 minutos para se obter um plasma rico em plaquetas. O plasma é de novo centrifugado a 2000 x g durante 10 minutos para dar um pelete de plaquetas que é lavado com uma solução tampão (KH PO. 4 mM; Na HPO m TE £» “t mM; NaCl 100 mM; glicose 55 mM e albumina de soro bovino a 0,1 %; pH 7,25) e, finalmente, ressuspenso em solução tampão até g uma concentração de 2 x 10 plaquetas/mL. As plaquetas lavadas são pré-incubadas com agitação durante 2 minutos a 37 °C num agregómetro na presença de um sistema eliminador de ADP (fosfato de creatinina 1 mM; creatinina fosfocinase 27 U/mL; e MgCl_Q10 mM), CaCl₂ 1 mM e ou o veículo isolado (dimetilsulfóxido) ou o veículo contendo o composto de teste em particular. C -PAF é lo adicionado a uma concentração suficiente para dar uma resposta de “8 ~9 agregação máxima na ausência de composto de teste (10 a 10 ) e a agregação de plaquetas á medida seguindo o aumento na transmissão da luz da solução. O experimento é repetido na presença de uma gama de concentrações do composto de teste e a concentração de composto de teste necessária para reduzir a resposta para 50 % do seu valor máximo é registada como o valor IC_5Q.

A actividade dos compostos de fórmula (I) como antagonistas duais de PAF e é demonstrada in vivo pela sua capacidade em inibir aumentos na permeabilidade vascular cutânea induzida por injecções intradérmicas de PAF ou histamina em ratos. Os animais são doseados oralmente ou intravenosamente com composto de teste. Quarenta e cinco minutos (para . oral) ou dez minutos (para i.v.) após a dosagem, a cada animal é dada uma injecção intradérmica única ou de histamina (13,5 nmoles) ou de PAF (30 pmoles) sobre o seu dorso, directamente atrás da cabeça. Imediatamente a seguir à injecção, é injectada intravenosamente tinta Evans Blue (250 μΣ; 6,25 mg/mL). Após trinta minutos, os animais são mortos com uma injecção letal de pentobarbitona, a pele dorsal é removida e as áreas de azulamento intradérmico são puxadas para fora. A extensão do azulamento é medida extraindo a tinta das extracções de pele com formamida durante 24 horas a 70 °C e registando a absorção a 62 0 nm num espectómetro. A Ιϋ,é calculada como a dose de composto que reduz a absorvãncia (azulamento) de 50 % comparado com os controlos não tratados.

Para utilização terapêutica, os compostos de fórmula (I) serão geralmente administrados misturados com um agente de suporte farmacêutico escolhido em função da via de administração pretendida e da prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos que contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos isoladamente ou em mistura com excipientes, ou ma forma de elixires ou suspensões que contêm agentes de aromatização ou corantes. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parenterica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais suficientes ou glicose para tornar a solução isotónica com o sangue.

Para administração ao homem no tratamento curativo ou profiláctico de condições alérgicas ou inflamatórias, as dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 2 até 1000 mg diárias para um paciente adulto médio (70 kg). Por conseguinte, para um paciente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão desde 1 até 500 mg de composto activo, num veículo ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável. As dosagens para administração intravenosa, situar-se-ão tipicamente dentro de uma gama desde 1 até 10 mg por dose isolada conforme necessário. Para o tratamento da asma alérgica e da rinite, a administração intranasal ou a inalação via um nebulisador ou aerosol pode ser a via preferida de administração da droga. Os níveis de dosagem por esta via devem situar-se dentro de uma gama desde 0,1 até 50 mg por dose isolada conforme necessário. Na prática o médico determinará a dose actual que será mais adequada para um paciente individual e variará com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio, mas poderão haver, certamente, exemplos individuais em que gamas de dosagem mais altas ou mais baixas têm cabimento e estas estão dentro do âmbito e alcance deste invento.

Assim, num outro aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) e um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

invento também inclui um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização em meducina, em particular no tratamento de condições alérgicas e inflamatórias num ser humano.

A preparação dos compostos de fórmula (I) será agora mais particularmente ilustrada por referência aos seguintes Exemplos experimentais. A pureza dos compostos foi

rotineiramente acompanhada por cromatografia de camada fina utilizando placas Merck Kieselgel 60 ^F ₂54' ^Os espectros de ressonância magnética nuclear de foram registados com um espectrómetro Nicolet QE-300 ou com um Brucker AC-300 e foram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. Os desvios químicos são dados em partes por milhão em referência a tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais; s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; e br, largo.

Exemplo 1

4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-llH-benzoΓ5,61ciclo-heptaΓ1,2-blpirid-l-il)benzoillpiperidina, hemi-hidrato

Uma solução de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[l,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina (224 mg; 0,75 mmol) e ácido 4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzoico (190 mg; 0,75 mmol) em diclorometano (12 mL) foi tratada sequencialmente com 1-hidroxibenzotriazole hidrato (102 mg; 0,75 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (290 mg;

1,5 mmol) e 4-metilmorfolina (165 pL; 1,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 hs, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando diclorometano mais metanol a 3-4 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título (113 mg; 27 %) na forma de uma espuma incolor que foi

caracterizada na forma de um hemi-hidrato.
Encontrado: C - 71,1;	H -	5,2;	N -	12,3;
C₃₃H₂gClN₅0«0,5 H₂0 requer: C - 71,4;	H -	5,3;	N -	12,6%

Exemplos 2-6

Os seguintes exemplos foram preparados por reacção de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-11-ilideno)piperidina com o ácido apropriado utilizando o método descrito no Exemplo 1 e foram caracterizados na forma indicada.

Iρ |Exemplo j I Ns |

II

Il·

R²

72,8

5,7

11,7

12,3

5,6

71,9

0,25-EtOAc | espuma, | | hemi-hidrato |

I I

I--------------------------------------------------------í

(71,7

5,5

12,3)

Me	1 espuma, \|	72,0	5,3	12,3
•N^n	\| 0,25-EtOAc \|	(71,9	5,1	12,6)
o	: 1 1

71,5 (71,9

5,5

5,1

12,4

12,6)

Exemplo 7

4-(5H-Dibenzora,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-l-r4-(2-metilimidazor4,5-clpirid-l-il)benzoil]piperidina, hemi-hidrato

Este composto foi preparado conforme se descreveu no

Exemplo 1 utilizando hidrocloreto de 4-(5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina (ver J. Med. Chem., 1965, 8, 829) em vez de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-11-ilideno)piperidina. 0 composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma incolor e foi caracterizado na forma de um hemi-hidrato.

Encontrado: C - 78,9; H - 5,6; N - 11,0;

^C34^H28^N4°’^{0/5 H}2° ^re(2^{uer: C} ⁷⁸'⁹; ^H 5,8; ^N 1θ/θ%

Exemplo 8

1-Γ4-(2-MetiIimidazor4,5-c]pirid-l-il)benzoil]-4-(10-oxo-9,10-di-hidro-4H-benzo Γ 4,5 ]ciclo-hepta Γ1,2-b]tiofen-4-ilideno)piperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 1 utilizando 4-(10-oxo-9,10-di-hidro-4H-benzo[4,5]ciclo-hepta[l,2-b]tiofen-4-ilideno)piperidina (ver Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 866) em vez de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina. 0 composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma incolor que foi caracterizada na forma de um mono-hidrato.

Encontrado:

^C32^H26^H4°2^S’^H2° ^re<3^uer:

C - 70,1; H - 5,1;

C - 70,0; H - 5,1;

N - 10,1;

N - 10,2%

Exemplo 9

4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo Γ5,6Ί ciclo-hepta Γ1.2-blpirid-ll-ilideno)-1-Γ 4(2-metilimidazo Γ 4,5-clpirid-1-il)-5-óxido)benzoil]piperidina

Uma solução de ãcido 3-cloroperbenzóico (50 %; 126 mg;

0,37 mmol) em didorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos a uma solução agitada arrefecida em gelo de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-1— il)benzoil]piperidina hemi-hidrato (200 mg; 0,37 mmol) (Exemplo 1) . A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 19 hs, tratada com uma outra porção de ácido 3-cloroperbenzóico (25 mg), agitada com arrefecimento em gelo durante mais 25 horas, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando didorometano mais metanol a 5 % mais solução aquosa saturada a 0,1 - 0,5 % de amónia como eluente. As fracçoes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título (44 mg; 21 %) na forma de um vidro incolor, p.f. 176 - 180 °C, que foi caracterizado pelo seu espectro de H-RMN.

¹H-RMN (CDC1₃) 6 9,03 (s, 1H) ; 8,39 (d, J = 8Hz, 1H) ;

8,04 (S, 1H); 7,64 (d, J = 8Hz, 2H); 7,37 (d, J = 8Hz, 2H); 6,95 - 7,25 (m, 6H) ; 3,25 - 4,15 (m, 4H);

1,7 - 3,0 (m, 8H).

Exemplo 10

4-(10-Hidroxi-9,10-di-hidro-4H-benzoΓ4,51ciclo-heptaΓ1,2-bltiofen-4-ilideno)-1-Γ 4-(2-metiIimidazor4,5-clpirid-l-il)benzoillpiperidina

Uma solução de l-[4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzoil]-4-(lO-oxo-9,10-di-hidro-4H-benzo[4,5]ciclo-hepta[1,2-b]tiofen-4-ilideno)piperidina (200 mg; 0,38 mmol) (Exemplo 8) e boro-hidreto de sódio (200 mg) em metanol (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 hs e evaporada. 0 resíduo foi repartido entre diclorometano e água e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi triturado com hexano para dar o composto mencionado em título (70 mg; 35 %) na forma de uma espuma incolor que foi

caracterizada na forma	de um di-hidrato.
Encontrado:	C - 67,9;	H - 5,4;	N -	9,6;
^C32^H28^N4°2^S’^{2 H}2°	requer: C - 67,5;	H - 5,6;	N -	9,9%

Exemplo 11

4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-6-oxo-llH-benzor5,61ciclo-hepta ri, 2-b~lpirid-ll-ilideno) -1-Γ4-(2-metilimidazor4,5-c1pirid~l-il)benzoillpiperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 1 utilizando 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-6-oxo-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[l,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina (ver J. Org. Chem.. 1990, 55, 3341) em vez de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[l,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina. O composto mencionado em título foi obtido na forma de uma goma incolor que foi caracterizada como contendo 1,5 equivalentes de água.

Encontrado: C - 67,2; H - 5,2; N - 11,4;

^H2° ^rec*^uer:

C - 67,0; H - 4,9; N - 11,9%.

Exemplo 12

4-(lo-ll-Di-hidro-SH-dibenzo ra,dlciclo-hepten-5-ilideno)-1-Γ 4-(2-metilimidazo Γ 4,5-clpirid-l-il)benzoilIpiperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 1 utilizando 4-(10-ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)piperidina (ver EP-A-0 347 123, 1989) em vez de

4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-11-ilideno)piperidina. 0 composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma incolor (248 mg; 48 %) que foi caracterizada na forma de um hemi-hidrato.

Encontrado: C-78,4; H - 5,9; N - 10,7;

C₃₄H_3QN₄O·0,5 H₂0 requer: C - 78,5; H - 6,0; N - 10,8%

Exemplo 13

4-(8-Cloro-llH-benzo Γ 5,61ciclo-hepta Γ1,2-blPÍrid-ll-ilideno)-1-[4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzoillpiperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 1 utilizando 4-(8-cloro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina (ver WO 88/03 138, 1988) em vez de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-11-ilideno)piperidina. 0 composto mencionado em título foi obtido na forma de uma goma incolor, 0,25 (sílica, sistema solvente; CH₂C1₂, CH₃OH, NH₄OH; 98:7:1), que foi caracterizada pelo seu espectro de massa.

M/e, M⁺ = 543 (C₃₃H₂₆C1N₅O).

Exemplo 14

4-(5-6-Di-hidro-llH-benzo Γ 5,6]ciclo-hepta Γ1,2-bl-11-ilideno)-1-Γ4-(2-metilimidazor4,5-clpirid-l-il)benzoillpiperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 1 utilizando 4-(5-6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]-11-ilideno)piperidina (ver J. Med. Chem., 1972, 15, 750) em vez de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[l,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina. 0 composto mencionado em título foi obtido na forma de um sólido de cor bege, p.f. 243 - 245 °C, que foi caracterizado como contendo 0,67 equivalentes de água.

Encontrado: C - 75,7; H - 5,9; N - 13,4;

^C33^H296^N5° * °' ^{67 H}2° ^reqUer:

C - 75,7; H - 5,8; N - 13,4%.

Exemplo 15

4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-6-hidroxi-llH-benzor5,eiciclo-heptari>2-blpirid-ll-ilideno) -l-r4-(2-metilimidazor4>5-clpirid-l-il)benzoilΊpiperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 10 por redução por boro-hidreto de sódio de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-6-oxo-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-ll-ilideno)-l-[4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzoil]piperidina (ver Exemplo 11). 0 composto mencionado em título foi obtido na forma de uma goma incolor, R^ 0,30 (sílica, sistema solvente: CH₂C1₂, CH₃OH, NH₄OH; 93:7:1), que foi caracterizada pelo seu espectro de massa.

M/e, M⁺ = 561 (C^H^CIN^) .

Exemplo 16

4-{8-Cloro-5,6-di-hídro-llH-benzo Γ 5,61 ciclo-hepta Γ1,2-blpirid-ll-ilideno)-1-Γ5-(2-metilimidazor4,5-clpirid-1-il)tien-2-oillpiperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 1 utilizando ácido 5-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)tiofeno-2-carboxílico (ver Preparação 8; 185 mg) em vez de ácido 4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzóico. O composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma de cor de bronze (121 mg; 38,5 %) que foi caracterizada na forma de um sesqui-hidrato.

Encontrado: C - 64,3; H - 4,8; N - 12,0;

^C31^H26^C1N5^OS’¹'^{5 H}2° ^reqUer:

C - 64,3; H - 5,0; N - 12,1%.

Exemplo 17

4-{8-Metil-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,61ciclo-heptaΓ1,2-blpirid-ll-ilideno)-1-Γ4-(2-metilimidazor4,5-clpirid-l-il)benzoillpiperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 1 utilizando 4-(8-metil-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[l,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina (ver J. Med. Chem., 1991, 34, 457-461) em vez de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-ll-ilideno) piperidina. O composto mencionado em título foi obtido na forma de um vidro (270 mg; 49,6 %) que foi caracterizado como contendo 0,25 moles de diclorometano .

Encontrado: C - 74,8; H - 6,0; N - 12,7;

^C34^H31N5⁰·⁰^⁵ CH2C1₂ requer:

C - 75,2; H - 5,8; N - 12,8%.

Exemplo 18

4- (8-Cloro-5,6-di-hidro-5-oxo-llH-benzo Γ 5,61 ciclo-heptari_>2-blpirid-ll-ílideno)-l-r45-(2-metilimidaζοΓ4,5-clpirid-l~il)benzoil]piperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 1 utilizando 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-5-oxo-llH-benzo[5,6] ciclo-heptafl,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina (ver J. Org. Chem.. 1990, 55, 3341; 80 mg) em vez de 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-ll-ilideno)piperidina. O composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma de cor de bronze (60 mg; 43,5 %). R^ 0,08 (sílica, sistema solvente: CH₃CO₂C₂H₅, CH3OH, NH₄OH; 80:20:1).

M/e, M⁺ = 559 (C₃₃H₂₆C1N₅O₂).

Exemplo 19

4“(8-cioro-‘5_r6-di-hidro-5-hidroxi-llH-benzor5r61ciolo-heptari,2-blpirid-ll-ilideno)-1-Γ4-(2-metilimidazoΓ 4,5-clPÍrid-l-iI)benzoillpiperidina

Este composto foi preparado conforme se descreveu no Exemplo 10 por redução por boro-hidreto de sódio de 4-(8-cloro~ -5,6-di-hidro-5-oxo-llH-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]pirid-ll-ilideno)-1-[4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzoil]piperidina (do Exemplo 18; 40 mg). O composto mencionado em título foi obtido na forma de uma espuma amarela (35 mg; 87 %) que foi

caracterizada na forma de um hidrato contendo 0,33 equivalentes de acetato de etilo.

Encontrado: C - 67,7; H - 5,2; N - 11,4;

^C33^H28^C1N5°2*^H2° ^re<3^{uer: C} ⁶⁷'⁷' ^H ⁵'^X' ^N ^xx/5%.

Preparação 1

Ácido 4-(2-metilimidazor4,5-clPÍrid-l-il)benzóico

Uma mistura de 4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzonitrilo (ver EP-0 310 386) (12,0 g; 51,3 mmol) e hidróxido de sódio (22,0 g; 0,55 mmol) numa mistura de etanol (55 mL) e água (55 mL·) foi aquecida sob azoto em refluxo durante 1,5 horas, arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo castanho foi dissolvido em água gelada e ácido acético glacial (33 mL) foi adicionado. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com água e seco sob vácuo a 70 °C para dar o composto mencionado em título (9,1 g; 70 %) na forma de um sólido de cor amarela-couro que foi caracterizado pelo seu espectro de ¹-RMN.

-RMN (DMSO-dg) 8 2,50 (s,	3H);	7,25 (d, 1H,	J = 5 Hz),
7,72 (d, 2H, J = 8 Hz),	8,16	(d, 2H, J = 8	Hz), 8,30
(d, 1H, J = 5 Hz); 8,92	(S,	1H) .
Preparação 2

4- (2-Metílímidazo Γ4,5-c]pirid-l-il) fenilacetato______de etilo

a) 4-Aminofenilacetato de etilo (17,7 g; 0,1 mol) e hidrogenocarbonato de sódio (8,4 g; 0,1 mol) foram agitados em etanol (200 mL). 4-Cloro-3-nitropiridina (15,9 g; 0,1 mol) foi adicionado na forma de uma solução em etanol (50 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A

mistura foi em seguida evaporada até um volume baixo e vertida em acetato de etilo (500 mL) e a solução foi lavada com água (200 mL). A fase orgânica foi em seguida extraída com ácido clorídrico 0,5 M e os extractos aquosos combinados foram basificados com hidróxido de sódio 2 M e extraídos com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados até à secura. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol aquoso para dar acetato de 4-(3-nitropirid-4-ilamino)fenilo (7,32 g), p.f. 124 - 126 °C. Um adicional de 8,56 g foi recuperado dos licores mães.

b) o produto anterior (15,7 g) foi hidrogenado a . 5 _ .

psi (4,1 bar = 4,1·10 Pa) sobre paladio a 5 % em carvão vegetal durante 3 horas à temperatura ambiente. A filtração e evaporação do solvente deu 4-(3-aminopirid-4-ilamino)fenilacetato de etilo (14,1 g).

c) 4-(3-Aminopirid-4-ilamino)fenilacetato de etilo (14,1 g; 52 mmol), ácido acético (100 mL) e anidrido acético (100 mL) foram misturados e aquecidos em refluxo sob azoto durante 1,5 horas. A solução arrefecida foi evaporada até à secura e basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10 % e em seguida foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram evaporados até à secura e purificados por cromatografia sobre sílica eluindo com diclorometano/etanol para se obter 4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)fenilacetato de etilo (13,6 g).

Preparação 3

Ácido 4-(2-metilimidazoΓ4,5-clpirid-l-il)fenilacético

Uma solução de 4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)fenilacetato de etilo (750 mg; 2,54 mmol) e hidróxido de sódio (160 mg; 4,0 mmol) numa mistura de etanol (5 mL) e água (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. O resíduo foi recebido em ãgua, acidificado com ácido clorídrico 2 M até pH 4-5 e extraído para 1-butanol. Os extractos de 1-butanol combinados foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter dietílico. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com hexano e seco para dar o composto mencionado em título (267 mg; 39 %) na forma de um sólido de cor amarela-couro, p.f.

. . 1

226 - 230 °C, que foi caracterizado pelo seu espectro de H-RMN.

¹H-RMN (DMSO-dg) δ 8,86 (s, 1H); 8,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48 (s, 4H); 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).

Preparação 4

Ácido 4-Γ(2-metilimidazoΓ4,5-οΊpirid-l-iDmetilIbenzóico

4-[(2-Metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)metil]benzoato de etilo (EP-A-0 330 327) foi hidrolisado a seguir ao processo descrito na Preparação 3 anterior para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido incolor que foi usado directamente no Exemplo 3.

Preparação 5

Ácido 5-(2-metilimidazor4,5-c]PÍrid-l-il)indano-2-carboxílico (a) Ácido nítrico fumante (40 mL; 1,5 g/mL) foi adicionado gota a gota com agitação a anidrido acético (80 mL) mantendo a temperatura da mistura a 0 °C. Após a adição estar completa, 2-cioanoindano (11,33 g; 79,5 mmol), (J. Chem. Soc. (B), (1969), 1197) foi adicionado gota a gota com agitação ao longo de 30 minutos mantendo a temperatura da reacção entre -5 °C e 0 °C. A mistura foi agitada durante outros 15 minutos e, em seguida, foi vertida em gelo. A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 150 mL) e os extractos foram lavados com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 150 mL), secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar 2-ciano-5-nitroindano (12,09; 81 %) na forma de um sólido amarelo; P.F. 80 - 82 °C.

(b) Uma solução de 2-ciano-5-nitroindano (11,90 g; 63,3 mmol) em metanol/diclorometano (1:1; 200 mL) foi hidrogenada sobre paládio a 5 % em carvão vegetal (1,2 g) a 30 psi (2,1·10 Pa) e 20 °C durante 5 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 5-amino-2-cianoindano (10,4 g) que foi usado directamente na reacção seguinte. Uma porção, recristalizada a partir de etanol, formou agulhas cor de rosa pálido, p.f. 73-76 °C.

(c) 4-Cloro-3-nitropiridina (11,46 g; 72,3 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 5-amino-2-cianoindano (10,4 g; 65,7 mmol) em etanol (150 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e,

em seguida, vertida em excesso de amónia aquosa arrefecida em gelo. 0 sólido amarelo foi separado por filtração, parcialmente digerido em etanol quente (150 mL), arrefecido e refiltrado para dar 2-ciano-5-(3-nitropirid-4-ilamino)indano (13,61 g; 74 %) .

(d) 2-Ciano-5-(3-nitropirid-4-ilamino)indano (12,46 g;

44,5 mmol) foi suspenso em metanol/diclorometano 1:1 (750 mL) e . 5 hidrogenado a 20 °C e 30 psi (2,1·10 Pa) sobre paládio a 10 % em carvão vegetal (1,25 g) durante 2 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 5-(3-aminopirid-4-ilamino)-2-cianoindano (12,28 g, ca. quantitativo) na forma de um sólido amarelo, p.f. 98-100 °C.

(e) Uma mistura de 5-(3-aminopirid-4-ilamino)-2-cianoindano (12,28 g, ca. 44,5 mmol do passo (d) anterior), ácido acético (70 mL) e anidrido acético (70 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante 1,75 horas, arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. A goma castanha residual foi dissolvida em ácido clorídrico 2 M (40 mL) e lavada com acetato de etilo (50 mL). A camada aquosa foi tornada básica pela adição de hidróxido de sódio aquoso 2 M e o produto foi extraído para diclorometano. Os extractos combinados foram lavados com água (50 mL), secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/metanol (7:1), para dar uma goma castanha que foi recristalizada de acetato de etilo/metanol, para dar o 2-ciano-5-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)indano na forma de um pó esbranquiçado (9,67 g; 79 %), p.f. 174-176 °C.

Encontrado: C - 74,4; H - 5,2; N - 20,7; ^C17^H14^N4 ^re<3^{uer: C} ⁷⁴'⁴'* ^H ~ 5,1; N - 20,4%.

e o pH da solução

O (f) Uma mistura de 2-ciano-5-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)indano /739 mg; 2,70 mmol), hidróxido de sódio aquoso a 50 % (1 mL) e metanol (6 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante 9 horas, arrefecida, vertida em gelo, foi ajustado para pH = 5 por adição de ácido clorídrico 2 M. precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco vácuo para dar o composto mencionado em título (426 mg; 54 %) forma de um sólido incolor, p.f. 264-267

Encontrado: C - 68,9;

^C17^H15^N3°2’°'^{2 H}2° ^recl^{uer: c} “ ⁶⁸/⁸/ sob na ’C.

H - 5,1;

H - 5,2;

N - 14,1;

N - 14,1%.

Preparação 6

Ãcido 3-(2-metilimidazoΓ4,5-clpirid-l-il)benzoico (a) Uma solução de 3-aminobenzoato de etilo (3,3 g; 20 mmol) e 4-cloro-3-nitropiridina (3,17 g; 20 mmol) em etanol (150 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, foi arrefecida num banho de gelo. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com etanol arrefecido em gelo seco para dar hidrocloreto de de etilo (4,17 g) na forma de 201-204 °C.

e ·

3-(3-nitro-4-piridilamino)benzoato um sólido cristalino amarelo, p.f.

Encontrado:

^C14^H13^N3°4·Π01 requer:

- 52, ;

- 51,9;

- 4,4;

- 4,3;

N - 12,9;

N - 13,0%.

Os licores mães foram recristalizado de etanol para dar um evaporados adicional de 1,2 g de resíduo foi produto.

(b) 0 produto anterior acetato de etilo e solução aquosa a a camada orgânica foi lavada com (5,2 g) foi repartido entre % em carbonato de sódio e água, seca sobre sulfato de ·< > * »

'W

magnésio e evaporada, ο resíduo foi dissolvido em etanol (300 mL) e a solução foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (40 psi;

2,76 bar; 2,07-10 Pa) a temperatura ambiente na presença de paládio a 5 % em carvão vegetal durante 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar 3-(3-amino-4-piridilamino)benzoato de etilo (4,8 g) na forma de um sólido incolor; p.f. 89-91 °C.

(c) Uma solução do produto anterior (4,8 g) em ácido acético (25 mL) e anidrido acético (25 mL) foi aquecida sob refluxo durante duas horas e evaporada. O óleo residual foi vertido em água, basifiçado com carbonato de sódio sólido e extraído para acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo para dar 3-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid—1—il)benzoato de etilo (2,9 g) na forma de um sólido incolor, p.f. 120-121 °C.

Encontrado: C - 69,1; H - 5,4; N - 14,8;

C₁₅H₁₅N₃O₂ requer: C - 68,3; H - 5,3; N - 14,9%.

(d) -Uma mistura do produto anterior (1,0 g) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2,2 mL) em etanol (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 etanol foi removido sob vácuo e a solução aquosa restante foi neutralizada até pH = 6 com ácido clorídrico 2 Μ. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com água arrefecida em gelo e éter dietílico e seco para dar ácido 3-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzóico (830 mg) na forma de um pó incolor, p.f. 205-206 °C, que foi caracterizado como contendo 0,75 equivalentes de água.

Encontrado: C-62,8; H - 4,5; N - 15,5;

^C13^H11^N3°2 * °' ^{75 H}2° ^rec2^uer:

C - 63,0; H - 4,7; N - 15,7%.

t À

Preparação 7

Ãcido 2-(2-metilimidazor4,5-clpirid-l-il)benzóico

(3,17 g;

(150 mL) ι precipi> para dar de etilo (a) Uma solução de 2-aminobenzoato de etilo mmol) e 4-cloro-3-nitropiridina (2,8 mL) em etanol foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas. 0 tado resultante foi recolhido, lavado com etanol e seco hidrocloreto de 2-(3-nitro-4-piridilamino)benzoato < (3,9 g) na forma de um sólido cristalino amarelo, p.f. 192-205 °C.

Os licores mães foram evaporados e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar um adicional de 1,5 g de produto.

(b) 0 produto anterior (5,3 g) foi repartido entre acetato de etilo e solução aquosa a 10 % em carbonato de sódio e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (800 mL) e a solução foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (40 psi;

2,76 bar; 2,07*10 Pa) à temperatura ambiente na presença de paládio a 5 % em carvão vegetal durante 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar 2-(3-amino-4-piridilamino)benzoato de etilo (5,1 g) na forma de um óleo incolor.

(c) Uma solução do produto anterior (5,0 g) em ácido acético (25 mL) e anidrido acético (25 mL) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas e evaporada. 0 óleo residual foi vertido em água, basificado com carbonato de sódio sólido e extraído para acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. 0 resíduo foi recristalizado de acetato de etilo para dar < » t

2-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzoato de etilo (3,20 g) na forma de cristais incolores, p.f. 125-127 °C.

(d) Uma mistura do produto anterior (1,0 g) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2,2 mL) em etanol (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 etanol foi removido sob vácuo e a solução aquosa restante foi neutralizada até pH = 6 com ácido clorídrico 2 Μ. O precipitado resultante foi recolhido, lavado com água arrefecida em gelo e éter dietílico e seco para dar ácido 2-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzóico (760 mg) na forma de um pó incolor, p.f. 181-183 °C, que foi caracterizado como contendo 0,75 equivalentes de água.

Encontrado: C - 63,4; H - 4,8; N - 15,8;

^C13^H11^N3°2 * °' ^{75 H}2° ^re<l^uer:

C - 63,0; H - 4,7; N - 15,7%.

Preparação 8

Ácido 5-(2-metilimidazo Γ4,5-clpirid-l-il)tiofeno-2-car boxílico (a) Uma solução de 2-ciano-5-nitrotiofeno (Berichte. 1943, 76B 419; 7,3 g; 47 mmol) em etanol (150 mL) foi hidrogenada . 5 a 20 psi (1,4 bar; 1,03*10 Pa) sobre paladio a 30 % em carvão vegetal durante 4,5 horas à temperatura ambiente. A filtração deu uma solução de 2-amino-5-cianotiofeno em etanol que foi usado imediatamente.

(b) Uma solução do em etanol foi agitada com 56 mmol) sob azoto no escuro (100 mL) e trietilamina (13 seguidos por sílica (50 g) e produto anterior (5,8 g; 47 mmol) 4-cloro-3-nitropiridina (8,89 g; durante 18 horas. Diclorometano mL; 94 mmol) foram adicionados, > solvente foi removido sob vácuo.

C * è

resíduo foi adicionado a uma coluna de cromatografia, eluindo inicialmente com diclorometano e, em seguida, com diclorometano mais acetato de etilo a 10 %. As fracções que continham o produto foram evaporadas e o sólido vermelho escuro foi suspenso em etanol (100 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento, o sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo para se obter 4-(5-cianotien-2-il)amino-3-nitro-

piridina (6,1 g;	52 %) .
Encontrado:		C - 48,77	H - 2,42; N -	23,37;
^C10^H6^N4°2^S	requer:	C - 48,77	H - 2,46; N -	22,75%.
(C) 0	produto	anterior foi	hidrogenado a	20 psi

(1,4 bar; 1,03«10 Pa) sobre paládio a 30 % em carvão vegetal durante 4 horas à temperatura ambiente. A filtração e evaporação do solvente deu 3-amino-4-(5-cianotien-2-il)aminopiridina (5,35 g;

100 %) que foi utilizada imediatamente no passo de ciclização, que se segue ao processo descrito na Preparação 2c, para dar

2-ciano-5-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)tiofeno (2,25 g;

%) .

¹H-RMN (CDClg) S 9,10 (s, 1H) ; 8,53 (d, J = 6 Hz, 1H) ;

7,75 (d, J = 4 HZ, 1H); 7,26 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 4 Hz, 1H) ; 2,62 (s, 3H) .

B (d) Uma solução de 2-ciano-5-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)tiofeno (2,7 g; 11 mmol) e hidróxido de sódio (1,76 g; 44 mmol) numa mistura de etanol (23 mL) e água (5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. O pH foi ajustado para 6 com ácido clorídrico 2 N e a mistura de reacção foi diluída até 500 mL com água. A solução foi dividida em duas porções iguais e cada porção foi passada através de uma coluna de resina permutadora iónica XAD-2 (350 g) eluindo inicialmente com água e em seguida com metanol e água (1:1). As fracções que continham o produto foram combinadas e o solvente foi evaporado sob vácuo. O »

ξ * · · ’ - - 32 ·—.'•Χ , resíduo foi recebido em álcool isopropílico em ebulição, filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo; A mistura azeotrópica com tolueno produziu o composto mencionado em título (1,8 g; 63 %).

¹H-RMN (DMSO-dg) δ 8,91 (s, 1H); 8,36 (d, J = 5,5 Hz,

1H); 7,79 (d, J = 4,0 HZ, 1H) ; 7,47 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 6 HZ, 1H); 2,55 (S, 3H).

Claims

ia. Processo para a preparação de um composto que tem a fórmula:

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que:

X representa CH ou N;

Z representa CH=CH ou S;

A representa CH₂CH₂, CH=CH, CH(OH)CH₂ ou COCH₂;

B representa uma ligação directa ou -CH₂“, -CH(CH₃)-C(CH₃)₂“, ou quando Z representa CH=CH, B pode formar um ciclopentano condensado com o anel de benzeno ligado;

Y completa um anel condensado que é ou anel em que R representa H, halo ou alquilo C^-C^; n é 0, 1 ou 2; e m é 0 ou 1;

caracterizado por compreender a reacção de um derivado de piperidina de fórmula (II) com um ácido de fórmula (III) ou com um seu derivado activado: (II) (III) em que X, Y, Z, A, B e n são definidos como anteriormente e, se desejado, a oxidação até compostos em que m é 1 e, facultativamente, a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

22. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar Ν, Z representar CH=CH e Y completar um anel de benzeno condensado de fórmula:

33. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por B representar uma ligação directa ou -CH₂~.

43. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 0 e m ser 0.

53. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R representar Cl, B representar uma ligação directa e A representar CH₂CH₂·

63. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (I) ser 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-HH-benzo[5,6]-ciclo-hepta[1,2-b]piridin-ll-ilideno)-1-[4-(2-metilimidazo[4,5-c]pirid-l-il)benzoil]piperidina.

73. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser realizada num solvente orgânico à temperatura ambiente na presença de um reagente de acoplamento diimida.

83. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o reagente de acoplamento ser 3-(dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida ou Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida.