PL99360B1

PL99360B1 - Sposob wytwarzania nowych,arylowych pochodnych acetylenu

Info

Publication number: PL99360B1
Application number: PL1974176735A
Authority: PL
Priority date: 1973-12-26
Filing date: 1974-12-21
Publication date: 1978-07-31
Also published as: HU169307B; CS178940B2; FR2255892B1; ATA1021474A; DE2459452A1; JPS5096547A; FR2255892A1; BE823810A; ZA748000B; CH614919A5; SU543339A3; AR203222A1; NL7416851A; DD117442A5; ES433293A1; SE7415848L; CA1158677A; BG25982A3; DK664974A; US3991212A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych arylowych pochodnych acetylenu o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wo¬ doru, chloru lub fluoru, grupe metylowa lub me- toksylowa, zas R oznacza grupe cykloalkilowa o —7 atomach wegla, grupe fenylowa lub podsta¬ wiona grupe fenylowa o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atomy wo¬ doru, chloru lub fluoru, lub grupe metylowa z tym, ze co najmniej jeden z podstawników Rx ma zna¬ czenie inne niz atom wodoru, odznaczajacych sie dzialaniem przeciwzapalnym, przeciwgoraozkowym, przeciwbólowym i przeciwiskrzepowym.Niepodstawiony 4-dwufenyloacetylen jest znany od roku 1939 [patrz Beilstein (5) G, 1334, 1336]. Pod¬ stawione i niepodstawione 3-dwufenyloacetyleny opisano w kanadyjskim opisie patentowym nr 0833046. W literaturze brak jednak jakichkolwiek wskazówek, dotyczacych przeciwzapalnego, prze- ciwgoraczkowego, przeciwbólowego lub przeciw- skrzepowego dzialania takich znanych zwiazków dwufenyloacetylenowych.Podstawione 4-dwufenyloacetyleny nie byly do¬ tychczas opisane w literaturze.Sposobem wedlug wynalazku nowe arylowe po¬ chodne acetylenu o wzorze ogólnym 1, w którym R i R"! maja poprzednio podane znaczenie, wy¬ twarza sie, poddajac pochodna acetofenonu o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R i Rx maja poprzednio podane znaczenie, reakcji chlorowcowania, zazwy- czaj chlorowania lub bromowania, z wytworzeniem pochodnej a-chlorowcostyrenu o wzorze ogólnym 4, w którym R i Rx maja poprzednio podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca, która nastep¬ nie na drodze odszczepienia chlorowcowodoru prze¬ prowadza sie w pozadany produkt.Chlorowcowania zwiazków karbonylowych do¬ konuje sie zazwyczaj na drodze reakcji z piecio- chlorkiem fosforu lub pieciobromkiem fosforu.Równie dobre rezultaty otrzymuje sie, gdy chlo¬ rowcowanie prowadzi sie za pomoca mieszaniny pieciochlorku i tlenochlorku fosforu. Nieistotne sa stosowane ilosci poszczególnych skladników mie¬ szaniny, jednakze, korzystnie, reakcje te prowadzi sie wobec nadmiaru tlenochlorku fosforu, stano¬ wiacego jednoczesnie srodowisko reakcji. Reakcje mozna równiez prowadzic w srodowisku obojet¬ nych rozpuszczalników organicznych takich, jak na przyklad benzen lub toluen. Reakcja przebiega ko¬ rzystnie w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza 40—200°C. Wydzielanie i, jesli trzeba, oczyszczanie otrzymanego zwiazku prowadzi sie w znany spo¬ sób.Otrzymana w wyniku reakcji chlorowcowania pochodna a-chlorowcostyrenu poddaje sie nastep¬ nie reakcji odszczepienia chlorowcowodoru. Dobre rezultaty otrzymuje sie stosujac silne zasady ta¬ kie, jak amidek sodowy, amidek litowy lub ami- dek potasowy w postaci roztworu w cieklym amo¬ niaku, lub III. rz. butylan potasowy w postaci roz- 99 36099 360 tworu w dwumetylosulfotlenku (DMSO). Korzyst¬ nie reakcje te prowadzi sie w temperaturze —30° do 0°C. Produkty rozdziela sie i ewentualnie oczyszcza w znany sposób.Wyjsciowe pochodne acetofenonu o wzorze 3 wy¬ twarza sie jak przedstawiono na schemacie, na którym dla uproszczenia symbol Ar* oznacza ro¬ dnik fenylowy podstawiony podstawnikiem R i Rx ó poprzednio podanym znaczeniu, przy czym pod¬ stawnik R znajduje sie w pozycji para, a symbol THF oznacza czterowodorofuran.Ar-H A1Cl3 -» Ar - CO- CH3 CS2 Ar-Br^-CH3C°C1^L THF Ar-MgBr AraCd CH3COCI ? Ar-CO—CH3 Ar-Br M^THF Ar-CH(OH)-CH.-ggL CH3CHO Ar-CO-CH8 Schemat Jak wspomniano poprzednio, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, wy¬ kazujace dzialanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe.Do korzystnych zwiazków, wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku, zwlaszcza pod wzgledem zastosowan farmakologicznych, naleza: 4-(2-fluorofe- nylo)-fenyloacetylen o temperaturze topnienia £8,5—31,0°C, 4-(2,5-dwufluorofenylo)-fenyloacetylen o temperaturze wrzenia 100—102°C/0,2 mm Hg, 4-(2,4-dwufluorofenylo)-fenyloacetylen o tempera¬ turze wrzenia 95—101°C (0,1 mm Hg, 4-(2-chloro- fenylo)-fenyloacetylen o temperaturze wrzenia 101—106°C (0,1 mm Hg, 3-chloro-4-cykloheksylofe- nyloacetylen o temperaturze wrzenia 108—112°C/ /0,4 mm Hg, 4-(o-tolilo)fenyloacetylen o temperatu¬ rze topnienia 29—30°C, 3-chloro-4-fenylofenyloace- tylen o temperaturze wrzenia 97—100°C/0,09 mm Hg i 3-metylo-4-fenylpfenyloacetylen o temperatu¬ rze topnienia 57—59°C.Podajac jeden lub kilka sposród tych zwiazków zwierzeciu cieplokrwistemu, u którego wystepuja objawy chorobowe, osiaga sie zanikniecie stanów zapalnych, goraczki lub bólu. Istnieje szereg czyn¬ ników wywolujacych takie objawy. Zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa szcze¬ gólnie skuteczne do leczenia pierwotnie postepuja¬ cego goscca stawowego, jednakze latwo stwierdzic, ze sa one równiez skuteczne do zwalczania szere¬ gu innych chorób, objawiajacych sie stanami za¬ palnymi, goraczka lub bólami takich, jak goscco¬ we zapalenie kregów, zwyrodniajaca choroba sta¬ wów oraz drobne stany zapalne badz niska goracz¬ ka lub ból nieznanego pochodzenia.Dawka stosowanego zwiazku lub zwiazków nie jest scisle okreslona z tym, ze musi byc ona wy¬ starczajaca do spowodowania zanikniecia objawów chorobowych. Ogólnie aktywnosc przeciwzapalna obserwuje sie po zastosowaniu dawki co najmniej 0,01—50 mg/kg masy ciala, przeciwgoraczkowa przy dawce 10—100 mg/kg masy ciala, zas przeciwbólo¬ wa* pnzy dawce 1—100 mg/kg masy ciala. Zwiazkr wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac równiez w terapiach ciaglych przy prze¬ wleklych stanach chorobowych.Korzystne jest stosowanie preparatów zawiera¬ jacych obok zwiazku aktywnego, jedna lub kilka substancji pomocniczych, charakterystycznych dla wybranego sposobu podawania srodka. Srodki do¬ ustne moga miec. postac stala, na przyklad kapsu- lek, tabletek, pigulek, pudrów, lub ciekla, na przy¬ klad emulsji, roztworów, zawiesin, syropów czy eliksirów. Gdy zwiazek aktywny jest ciecza, ko¬ rzystne jest stosowanie srodków doustnych w for¬ mie miekkich, elastycznych kapsulek zelatynowych.. !5 Niezaleznie od postaci proponowanych preparatów,, substancja aktywna moze byc mieszana z rozma¬ itymi, powszechnie stosowanymi w farmakologii rozcienczalnikami, którymi sa zazwyczaj, w przy¬ padku srodków stalych, takie obojetne substancje jak laktoza, cukier trzcinowy lub skrobia, zas w . przypadku preparatów cieklych woda lub oleje mineralne. Zarówno stale, jak i ciekle preparaty moga zawierac substancje zwilzajace, emulgatory, srodki smarujace, dyspergujace, substancje zapa- chowe i smakowe, na przyklad osladzajace.Srodki podawane doodbytniczo maja zazwyczaj forme czopków na bazie tluszczu, na przyklad ma¬ sla kakaowego. Preparaty takie moga dodatkowo zawierac srodki utwardzajace i regulujace tempe- rature topnienia mieszaniny. Srodki podawane po¬ zajelitowe maja zazwyczaj postac cieczy na bazie sterylnych plynów, nadajacych sie do wstrzykiwa¬ nia. Preparaty do stosowania zewnetrznego maja zazwyczaj postac kremów, masci, plynów do prze- cierania lub aerozoli, zawierajacych oprócz sub¬ stancji aktywnych powszechnie stosowane nosniki i rozcienczalniki.Na ogól zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w formie preparatów do- 40 ustnych. W zwiazku z tym, korzystnie produkuje sie preparaty farmaceutyczne w postaci dostoso¬ wanej do sposobu podawania, w jednostkach, któ¬ re zawieraja substancje aktywna w ilosci zapew¬ niajacej skutecznosc przeciwzapalna, przeciwgo- 45 raczkowa lub przeciwbólowa, a równoczesnie nie¬ toksyczna, na ogól 1—1000 mg zyiazku lub zwiaz¬ ków o wzorze 1. W wielu przypadkach wskazane jest podawanie mniejszych dawek, dlatego stosuje sie preparaty zawierajace 5—500 mg substancji 50 aktywnej, czesto 25—125 mg/jednostke.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku poddano badaniom na skutecznosc przeciwzapalna.Skutecznosc te oceniano na podstawie wyników testu hamowania rozwoju rumienia wywolanego 55 naswietlaniem promieniowaniem nadfioletowym.Postepowanie testowe bylo modyfikacja metody Windera (Winder, CV, Wax, J., Burr, V., Been, M., Posiere, C.E., „A Study of Pharmacological In- fluences on Ultraviolet Krythema in Guinea Pigs". 60 Arch. Int. Pharmacodyn. 116: 261,1958.). Badania przeprowadzono na bialych swinkach morskich plci meskiej, o wadze 240—300 g. Na 15—18 godzin przed kazdym doswiadczeniem zwierzetom usuwa¬ no siersc na grzbietach przez obciecie i chemiczne- £5 wypalenie, na okolo 12 godzin przed doswiadcze-5 99 360 6 Ocena 1 Ogólna czalnych Tiiem podawano im ostatnie pozywienie, a w dniu doswiadczenia wybierano w sposób losowy zwie¬ rzeta doswiadczalne i kontrolne. Umieszczano je w przezroczystych plastikowych pojemnikach z prze¬ grodami o wymiarach 10X20 cm dlugosci i szero- 5 kosci i 15 cm wysokosci.Badane zwiazki rozpraszano w l°/o metylocelu- lozie w wodzie, stosujac hemogenizator. Zawiesine podawano doustnie zwierzetom doswiadczalnym w ilosci 2,0 ml/kg masy ciala. Zwierzeta kontrolne 10 otrzymywaly równowazna ilosc zarobki.Zródlem swiatla nadfioletowego byla lampa He- novia (Kromayer-Model 10). Na soczewce lampy umieszczono nieprzepuszczalna oslone swiatla w ksztalcie pierscienia w ceru umozliwienia obserwa- 15 cji kontrastu miedzy naswietlonym i nienaswietlo- nym obszarem skóry, co bylo konieczne do porów¬ nawczej oceny skutków naswietlania. Nastepnie soczewke lampy umieszczano bezposrednio na skó¬ rze, ha grzbiecie swinki morskiej. Czas naswietla¬ nia wynosil 4 sekundy. W godzine po naswietlaniu rozpoczeto obserwacje zwierzat i prowadzono ja co pól godziny w ciagu nastepnej 1,5 godziny. Okreslo¬ no stopien zaawansowania rumienia stosujac wlas¬ ny system oceny oparty o obserwowany stopien Ikontrastu i zaczerwienienia naswietlonej powierzchni skóry zwierzecia. Srodki przeciwzapalne, otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku, opóznialy rozwój choroby i dzialaly najsilniej w poczatkowych sta¬ diach rozwoju rumienia. Dlatego oceny stanu zwie- 30 rzecia dodatkowo obciazano wspólczynnikami 4, 3, 2, 1, odpowiednio w 1, 1,5, 2,0, 2,5 godziny od .naswietlania. Stosowano nastepujacy system oceny: System oceny zaawansowania rozwoju rumienia 35 Wyglad naswietlonej powierzchni skó¬ ry zwierzecia brak zaczerwienienia i kontrastu po¬ miedzy naswietlonym i nienaswietlo- nym obszarem 40 lekkie zarózowienie i slabo widoczna granica kontrastu lekkie do umiarkowanego zaczerwie¬ nienie i wyrazna granica kontrastu , wyrazne zaczerwienienie naswietlonej 45 powierzchni i wyraznie widoczna gra¬ nica kontrastu, ocene kazdej grupy czterech doswiad- swinek morskich porównywano z wyni¬ kiem otrzymanym dla grupy kontrolnej. Procent 50 zahamowania choroby (skutecznosc) okreslano we¬ dlug nastepujacego wzoru: wynik grupy kontrolnej wynik grupy doswiad¬ czalnej % zahamowania = 100X wynik grupy kontrolnej Ze zwiazkami powodujacymi zahamowanie roz¬ woju choroby prowadzono dalsze próby, majace na celu ustalenie wartosci ED50, to jest dawki, za¬ pewniajacej 50% zahamowania choroby. Naswiet¬ laniom poddawano zwierzeta, którym podano róz¬ ne dawki zwiazku aktywnego. Wartosc ED50 obli¬ czano standartowa metoda liniowej regresji lub okreslano szacunkowo na podstawie wykresu za¬ leznosci, uzyskanego efektu hamowania od war¬ tosci podanej dawki substancji aktywnej, sporza¬ dzonego na podstawie 3 lub wiekszej ilosci punk¬ tów doswiadczalnych.Wartosc ED50 okreslono dla nastepujacych zwiaz¬ ków: Zwiazek 4-(2-fluorofenylo)-fenyloacetylen 4-(3-fluorofenylo)-fenyloacetylen 4-(2-chlorofenylo)-fenyloacetylen 4-(2,4-dwufluorofenylo)-fenyloace- tylen 4-(2,5-dwufluorofenylo)-fenyloace- tylen 2-metoksy-4-fenylofenyloacetylen 3-chloro-4-cykloheksylofenyloace- tylen 4-(o-tolilo)-fenyloacetylen 4-(2,6-dwufluorofenylo)-fenyloace- tylen 2-metylo-4-fenylofenyloacetylen 3-chloro-4-fenylofenyloacetylen 3-fluoro-4-fenylofenyloacetylen 3-metylo-4-fenylofenyloacetylen 3-metoksy-4-fenyloacetylen ED50 w mg/kg 0,05 3,0 0,8 4,0 4,4 39,0 1,0 0,9 12,0 ,0 0,033 0,5 0,09 0,6 4-(2-fluorofenylo)-fenyloacetylen poddano rów¬ niez testom skutecznosci przeciwzapalnej w wa¬ runkach stosowania zewnetrznego.Stosowano te sama technike badan, jak opisano poprzednio, z ta róznica jedynie, ze zwiazek aktyw¬ ny stosowano zewnetrznie w postaci roztworu al¬ koholowego bezposrednio po naswietlaniu, nie wprowadzano wazenia ocen i rejestrowano wyniki prób jedynie jako °/o zahamowania.Otrzymano nastepujace wyniki: Tablica I Wyniki hamowania rozwoju rumienia ¦ Podana dawka substancji aktywnej I grupa kontrolna (roz¬ twór alkoholowy) 100 fig * 10 \ig 1 1 Hg Czas po naswietlaniu promieniowaniem nadfioletowym 1 godzina 17 0 6 1,5 godziny 1 13 2,0 godziny 4 14 18 2,5 godziny 21 8 17 19 Ogólny wynik 78 13 46 56 % 1 zahamowa¬ nia — | 83 41 287 99 3G0 8 4-(2-fluorofenylo)-fenyloacetylen poddano po¬ nownie badaniom wedlug testów opisanych po¬ przednio, z ta jednakze róznica, ze substancje ak¬ tywna podawano zwierzetom doswiadczalnym na 8 lub 22 godziny przed poddawaniem naswietlaniu.Podawano stala dawke 0,5 mg/kg. Obserwacji do¬ konywano w odstepach pólgodzinnych, zaczynajac w pól godziny po naswietlaniu, przez trzy godziny.Nie wprowadzano wazenia rezultatów obserwacji i rejestrowano jedynie % zahamowania choroby.Otrzymane rezultaty przedstawiono w tablicy II. ciwzapalna w dzialaniu na szczury wedlug próby zwalczania zapalenia stawów wywolanego lekami pomocniczymi.Zastosowano metode Wintera et al., 9 Arthriti? and Rheumatism 394, (1966). Próby przeprowadza¬ no na bialych niezakazonych szczurach plci mes¬ kiej, o wadze okolo 200 g. Czynnik wywolujacy zapalenie stawów wprowadzano do organizmów przez wstrzykniecie 0,05 ml subtelnej zawiesiny martwych bakterii Nycobacterium tuberculosum w oleju mineralnym (stezenie 5 mg/ml), za pomoca.Sposób zapobiegania Grupa kontrolna dawka 0,5 mg/kg 4-(2-fluoro- | fenylo)-fenyloacetylenu na 8 godzin przed naswietlaniem Grupa, kontrolna 0,5 mg/kg 4-(2-fluorofenylo)- -fenyloacetylenu na 22 go¬ dziny przed naswietlaniem 0,5 godz. 8 0 7 3 Tablica II Wyniki testu hamowania w podanym czasie po naswietlaniu 1,0 godz. 16 0 18 4 promieniowaniem nadfioletowym 1,5 godz. 18 3 19 8 2,0 godz. 6 21 14 2,5 godz. 21 6 21 17 3,0 godz. 21 21 17 Ogólny wynik 104 107 63 % zaha¬ mowania rozwoju rumienia 71 - 41 Badano równiez mozliwosc stosowania 4-(2-fluo- rofenylo)fenyloacetylenu jako srodka do zwalcza¬ nia stanów zapalnych u psów. Stosowano te sa¬ ma metode, która szczególowo opisano poprzednio, z ta róznica, ze zwierzeta poddawano 10-sekun- dowym naswietlaniom, naswietlano niepigmento- wana skóre na podbrzuszu, obserwacji dokonywa¬ no co pól godziny przez okres trzech godzin i nie wprowadzano wazenia ocen. Obserwacji kontrol¬ nych dokonywano na tych samych zwierzetach jeden dzien wczesniej, po podaniu równowaznej ilosci placebo (substancji nieaktywnej). Otrzymano nastepujace wyniki: Tablica III Numer kolejny psa 05 05 04 04.. 05 05 Dawka substancja nie¬ aktywna mg/kg substancja nie¬ aktywna mg/kg substancja nie¬ aktywna 1 mg/kg Ogólna ocena zaawan-' sowania rumienia 14 0 0 14 4 % zaha¬ mowania rumienia — 100 71 40 45 50 — 55 60 Odpowiednie zwiazki, otrzymane sposobem we- djug._w_ynalazku,... przebadano na skutecznosc prze ¦ 65 igly, pod powierzchnie stopy prawej tylnej nogi.Bakterie gruzelkowate otrzymano z ludzkich szcze¬ pów PH, DT i C, które hodowano przez osiem ty¬ godni, zabito para i suszono w suszarce próznio¬ wej.Dzien przed wstrzyknieciem bakterii, a nastep¬ nie codziennie przez trzynascie dni zakazonym zwierzetom podawano doustnie dawki zawiesiny ba¬ danych zwiazków w 1% roztworze soli sodowej karboksymetylocelulozy w wodzie. U zwierzat kontrolnych wywolano obrzek lap, który osiagal najwieksze rozmiary pomiedzy 7 a 10 dniem.Pomiarów obrzeku dokonywano przez zanurzenie obrzeklej stopy w naczyniu napelnionym rtecia; powodowalo to wypieranie pewnej ilosci rteci z naczynia. Cisnienie wywierane przez rtec trans¬ formowano na impuls elektryczny, za pomoca Di ¦ gital Volumetric Measurement System z przetwor¬ nikiem. Objetosc lapy mierzono w dniu zastrzyk- niecia zawiesiny, zawierajacej bakterie, to jest w drugim dniu próby i ponownie siódmego i czter¬ nastego dnia cyklu. Odejmujac od wartosci obje¬ tosci lapy siódmego i czternastego dnia objetosc w drugim cyklu obliczano przyrost objetosci, który przeliczano na procentowy wzrost objetosci lapy.Procent zahamowania obliczano, porównujac pro¬ centowy wzrost objetosci lap zwierzat doswiadczal¬ nych i kontrolnych. We wszystkich odczytach uw¬ zgledniono slepa próbe. Aktywnosc badanych zwiazków podana metoda podano ponizej. ~ 4-(2-fluorofenylo)-fenyloacetylen badano kilka¬ krotnie dla ocenienia' jego skutecznosci przeciwza¬ palnej w próbie zwalczania zapalenia stawów wy¬ wolanego lekami pomocniczymi, sposobem opisa—99 9 Tablica IV Zwiazek 2-(2,5-dwufluorofe- nylo)-fenyloacetylen 3-chloro-4-fenylo- fenyloacetylen 1 \ Dawka 3 1 0,3 0,1 Procent zahamo¬ wania wzrostu objetosci lap 7-go dnia 38 34 56 21 14-go dnia 45 41 50 36 nym poprzednio. W dwóch równoleglych próbach uzyskano nastepujace wyniki, przedstawione w ta¬ blicy V.Tablica V Dawka 3 1 3 1 Procent zahamowania wzrostu obrzeku lap i 7-go dnia 27 23 29 22 14-go dnia 1 5 ' 21 14 0 0 0 Badano aktywnosc przeciwzapalna reprezenta¬ tywnych zwiazków, otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku w sposób opisany przez CA. Win¬ tera w 111 Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 544 (1962).W metodzie tej stan zapalny u szczurów wywoly¬ wano przez wstrzykniecie karageniny do tylnych lap szczurów. Zwiazki badane podawano przed wstrzyk¬ nieciem, azeby oznaczyc procent zahamowania, w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi. Wyniki badan podano w tablicy VI.Tablica VP Zwiazek 1 4-(3-fluorofenylo)-fe- nyloacetylen 4-(2,4-dwufluorofeny- lo)-fenyloacetylen 4-(2,5-dwufluorofeny- lo)-fenyloacetylen 2-metoksy-4-fenylofe- nyloacetylen 4-(2-fluorofenylo)-fe- nyloacetylen Dawka w mg/kg 2 50 1 % zaha¬ mowania 3 17 31 43 51 7 . 65 360 1 4-(2-fluorofenylo)-fe- nyloacetylen 4-(2-fluorofenylo)-fe- nyloacetylen 4-(2-chlorofenylo)-fe- nyloacetylen 3-chloro-4-feny- lofenyloacetylen i 3-metylo-4-fenylofe- nyloacetylen 4-(o-tolilo)-f enyloace¬ tylen 4-(2,6-dwufluorofeny- lo)-fenyloacetylen 4j (2,6-dwufluorofeny- lo)-fenyloacetylen 3-fluoro-4-fenylofeny- loacetylen 2 2,5 1 3 1 0,3 50 3 1 1,5 0,5 1 3 1 1 0,5 50 3 0,3 50 3 50 3 50 3 50 50 3 51 29 57 31 21 . 57 56 43 52 43 36 29 6 32 0 29 6 52 62 41 23 66 56 56 37 48 53 6 16 49 37 34 7 • 54 77 4-(2-fluorofenylo)-fenyloacetylen ponownie bada¬ no w sposób, opisany poprzednio w próbie kara- 55 geninowej, z ta róznica, ze zwiazki aktywne poda¬ wano zwierzetom doswiadczalnym na okolo 20 go¬ dzin przed rozpoczeciem prób. Otrzymano nastepu¬ jace rezultaty, przedstawione w tablicy VII.Tablica VII Zwiazek 4-<2-fluorofenylo)-fe- nyloacetylen Dawka % zahamowania 42 6011 99 360 12 Badano równiez skutecznosc 4-(2-fluorofenylo)- -fenyloacetylenu jako srodka do zwalczania go¬ raczki. Badania prowadzono na szczurach.Goraczke wywolywano przez podskórne wstrzyk¬ niecie drozdzy w sposób opisany w J.Pharm.Exp.Ther. 54, 346, (1935). Do badan uzyto 24 szczury i podzielono je na szesc grup: jedna grupa byla normalna grupa kontrolna, której nie wstrzyknieto drozdzy; druga grupa otrzymala zastrzyki drozdzy, lecz nie podawano jej zwiazku badanego, byla to równiez grupa kontrolna; pozostalym grupom po¬ dano badany zwiazek w ponizszy sposób: — + zwiazek badany w ilosci 100 mg/kg masy ciala drozdze + zwiazek w ilosci 100 mg/kg masy ciala drozdze + zwiazek w ilosci 50 mg/kg masy ciala drozdze + zwiazek w ilosci 10 mg/kg masy ciala.Postepowano w ten sposób, ze drozdze wstrzyk¬ nieto wszystkim zwierzetom jednoczesnie, a tempe¬ rature mierzono po dwóch godzinach; po dwóch godzinach od zastrzyków podawano równiez bada¬ ny zwiazek wszystkim grupom wybranym w ilos¬ ciach podanych wyzej. Pomiarów temperatury wszystkich zwierzat- dokonywano po 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, i po 3,0 godzinach od chwili podania badanego zwiazku.Otrzymane wyrMki analizowano statystycznie. Sa one nastepujace: — wszystkie szczury, którym wstrzyknieto droz¬ dze mialy srednio wyzsza temperature niz szczury, którym drozdzy nie wstrzyknieto, przy czym róznica srednich temperatur byla statystycznie istotna. Potwierdza to skutecz¬ nosc sposobu wywolywania'goraczki, — u szczurów, którym nie wstrzyknieto drozdzy, obserwowano obnizenie temperatury po po¬ daniu 4-(2-fluorofenylo)-fenyloacetylenu, jed¬ nakze zmiana temperatury byla statystycznie nieistotna w porównaniu z róznicami tempe¬ ratury w obu kontrolnych grupach: normalnej i „drozdzowej", — temperatura wszystkich szczurów, którym wstrzyknieto drozdze i którym podano 4-(2- -fluorofenylo)-fenyloacety-en, ulegla obnizeniu po podaniu badanego zwiazku i byla obnizo¬ na w stosunku do temperatury grupy kontrol¬ nej „drozdzowej" przy wszystkich dawkach zwiazku badanego i wszystkich pomiarach.W czasie pomiaru temperatury w 1,5 godziny po podaniu badanego zwiazku, dla dawek 50 mg/kg i 100 mg/kg oraz w czasie pomiaru w 1,0 godziny po podaniu izwiazku badanego, dla wszystkich dawek zaobserwowane obnizenie temperatury bylo statystycznie nieistotne.Przy wszystkich innych pomiarach róznice byly statystycznie istotne, co wskazuje, ze 4- -(2-fluorofenylo)-fenyloacetylen jest skutecz¬ nym zwiazkiem przeciwgoraczkowym.Wybrane, reprezentatywne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku poddano równiez ba¬ daniom skutecznosci przeciwbólowej. Badaniom poddawano myszy; zwalczanym rodzajem bólu by¬ ly drgawki spowodowane kwasem octowym. Kli¬ nicznie skuteczne sa te srodki przeciwbólowe, które, spelniaja wymaganie testu Kestera (Koster et al.„Acotic Aci for Analgesic screening", Fed.Proc. 18, 412(1959)). W podobny sposób prowadzono badania zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku. Testom poddawano standardowe biale myszki, rodzaju meskiego, o wadze 20—22 g, po 12-godzin- nym poscie. Baclane zwiazki lub równowazna ilosc zarobki podawano za pomoca sady zoladkowej.Zwiazki badane podawano w postaci wodnej za¬ wiesiny w 1% roztworze wodnym metylocelulozy.Grupa kontrolna otrzymala równowazna ilosc czy¬ stej zarobki. W 30, 90 i 180 minut po podaniu ba¬ danych zwiazków wzbudzano drgawki u zwierzat przez dootrzewnowe wstrzykniecie 55 mg/kg kwa¬ su octowego (0,55%). Kazda grupa testowa skladala sie z 5 myszek i kazdej grupie zwierzat wstrzyk¬ nieto kwas octowy tylko jeden raz. Obliczano ogól¬ na ilosc drgniec kazdej grupy doswiadczalnej, w okresie 10 minut, rozpoczynajacym sie w 5 minut po wstrzyknieciu srodka wywolujacego drgawki.Wynik ten porównywano z ogólnym wynikiem ob¬ serwowanym dla grupy kontrolnej i procent zaha¬ mowan obliczano w nastepujacy sposób: wynik dla grupy OB n/ , doswiadczalnej v , % zahamowania =100 — X 100 wynik dla grupy kontrolnej Jezeli zwiazek hamowal drgawki przy dawce 100 mg/kg, badano zazwyczaj skutecznosc mniej- szych dawek. Wielkosc ED50, oznaczajaca dawke powodujaca 50% zmniejszenie czestotliwosci drgnien, okreslano szacunkowo na podstawie wykresu zalez¬ nosci obserwowanego skutku od wielkosci dawki wykreslonego w oparciu o co najmniej trzy punk- ty doswiadczalne.Tablica VIII Zwiazek 4-(o-tolilo)-fenyloacetylen 1 2-metylo-4-fenylofenyloacetyler, 3-metylo-4-fenylofenyloacetylen 1 4-(2-chlorofenylo)-fenyloacety- len 3-chloro-4-fenylofenyloacetylen 3-chloro-4-cykloheksylofenylo- acetylen 4-(2-fluorofenylo)-fenyloacetylen 4-(3-fluorofenylo)-fenyloacetylen 4-(2,4-dwufluorofenylo)-fenylo- -acetylen 4-(2,5-dwufluorofenylo)-fenylo- -acetylen 4-(2,6-dwufluorofenylo)-fenylo- aicetylen 3-fluoro-4-fenylofenyloacetylen Szacunkowa wartosc ED50, mg/kg 60 50 -100 <100 4 <100 60 Przedzial wartosci podano w przypadkach, gdy dysponowano jedynie dwoma wynikami doswiad¬ czalnymi, przy czym wartosc ED50 byla zawarta miedzy nimi. W przypadkach, gdy dysponowano 85 jedynie danymi dotyczacymi dawek 100 mG/kg,I 13 99 360 14 T a b 1 i c a IX Procent zahamowania tworzenia sie agregatów plytek krwi pod wplywem kolagenu, u swinek morskich, po doustnym podaniu 2'-fluoro-4-dwufenyloacetylenu w ilosci 25 mg/kg masy ciala Próbki krwi kontrolna 90 minut po podaniu zwiazku aktyw¬ nego 3 godziny po podaniu zwiazku aktyw¬ nego 6 godzin po podaniu zwiazku aktywnego godzin po podaniu zwiazku aktyw¬ nego Liczba 18 3 6 6 3 1 1 1:4 0 13 44b 16 18 Rozcienczenie roztworu kolagenu i: 16 0 * 69* 42* 62* 1 : 32 0 81* 86^ 49* 95* krzepowe w ogóle, polega w znacznej mierze na dzialaniu zapobiegawczym. Profilaktyka polega na podawaniu srodków przeciwzakrzepowych w daw¬ kach dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjenta. Ogólnie, potrzeba przeciwdzialania istnie¬ je w dwóch przypadkach: gdy wystepowaly juz objawy chorób zakrzepowo-zatorowych, lub gdy istnialo realne zagrozenie wystapienia choroby za- krzepowo-zatorowej, chociaz do tego Czasu nie wystepowaly zadne zewnetrzne objawy. W obu przypadkach profilaktyka miala na celu zabezpie¬ czenie przed wystapieniem choroby lub zlagodze¬ nie jej przebiegu. Dlatego przedluzone dzialanie srodka przeciwzakrzepowego jest jego pozadana cecha.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych acetylenu wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 4-(2-fluorofenylo)- -fenyloacetylenu.Mieszanine 86,5 g 4'-(2-fluorofenylo)acetofenonu, 94,0 g pieciochlorku fosforu i 225 ml tlenochlorku fosforu ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu godzin. Po ochlodzeniu, mieszanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc, za¬ wierajaca 4-(2-fluorofenylo)-a-chlorostyren, podda¬ no czterokrotnie destylacji azeotropowej z bezwod¬ nym benzenem. Pozostalosc rozpuszczono w cztero- wodorofuranie i kroplami dodano do roztworu amidku sodowego, przygotowanego przez zmiesza¬ nie 46,0 g metalicznego sodu z 1500 ml cieklego amoniaku, zawierajacego kilka miligramów chlorka zelazowego. Nastepnie do roztworu dodano 750 ml bezwodnego eteru etylowego i tak otrzymana mie¬ szanine mieszano przez okolo 12 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna zadano nastepnie 150 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku amonowego i 100 ml wody, po czym gwaltownie ochlodzono, wylewajac na )lic a IX ek krwi pod wplywem kolagenu, u swinek morskich, po w ilosci 25 mg/kg masy ciala :zba 18 3 6 6 3 1 | Rozcienczenie roztworu kolagenu 1 1:4 0 13 44b 16 18 i: 16 0 * 69* 42* 62* 1 : 32 ] 0 81* 86^ 49* 95* szacunkowa wartosc ED50 podano w postaci: mniej niz 100 «100).Otrzymano nastepujace wyniki, przedstawione w tablicy VIII.Nastepujace badania ilustruja skutecznosc prze- ciwzakrzepowa aryloacetylenów ptrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, podawanych doust¬ nie.Wplyw 2'-fluoro-4-dwufenyloacetylenu na two¬ rzace sie pod wplywem kolagenu zlepki plytek krwi badano metoda Hermana, et. al., Proc.Soc.Exp. Biol. Med., 139, (1972). Badaniom poddawano swinki morskie o wadze 300—400 g. W okreslonych przedzialach czasowych po podaniu zwiazku bada¬ nego, pobierano próbki krwi w celu oznaczenia funkcji plytek krwi. Kolagen stosowany do wy¬ wolywania tworzenia sie agregatów plytek krwi przygotowywano w roztworze wzorcowego, otrzymy¬ wanego przez rozpuszczenie w kwasie octowym, wolowego sciegna Achillesa Sigma. "Taki roztwór wzorcowy zawieral 0,5% kolagenu, a jego wartosc pH wynosila 2,8; roztwór przechowywano w lo¬ dówce. Kazdego dnia przygotowywano nowy roz¬ twór roboczy przez zobojetnienie 1,0 ml tego roz¬ tworu wzorcowego 0,4 ml wodnego 1 M roztworu wodorotlenku sodowego i rozcienczenie odpowied¬ nia iloscia roztworu chlorku sodu.Badany zwiazek 2'-fluoro-4-dwufenyloacetylen, po¬ dawano doustnie. Doswiadczenia wykazaly, ze zwiazek ten przeciwdziala tworzeniu sie agregatów plytek krwi, wywolanemu przez kolagen. Otrzy¬ mane wyniki zebrano w tablicy IX.Najlagodniejsze dzialanie kolagenu bylo hamowa¬ ne przez badany zwiazek, co wykazaly analizy, we wszystkich przedzialach czasowych. Skutki dziala¬ nia najsilniejszych dawek kolagenu byly hamowa¬ ne jedynie w trzy godziny po podaniu zwiazku ak¬ tywnego. Obserwowano aktywnosc przeciwzakrze- a) istotne przy P= 0,05 b) istotne przy P= 0,01 powa po 20 godzinach od chwili podania badanego zwiazku, co wskazuje na dlugie dzialanie podanego preparatu.Leczenie zakrzepów w naczyniach wloskowa- tych, za pomoca zwiazków otrzymywanych sposo¬ bem wedlug wynalazku i przez srodki przeciwza- lód. Warstwe organiczna oddzielono, zas warstwe wodna ekstrahowano eterem etylowym i octanem etylu. Polaczone ekstrakty przemyto woda, 5% kwasem solnym i ponownie woda, po czym osu¬ szono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki organiczne odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem a ciekla pozostalosc rozfrakcjonowano na drodze destylacji, otrzymujac 30,7 g 4-(2-fluorofe- nylo)-fenyloacetonu o temperaturze wrzenia 94— ) 1 i c i ek ki w ilo :zba erzat .8 6515 99 360 16 97°C) 0,2 mm Hg, n" =1,6185. Zwiazek zestalal sie po pewnym czasie; temperatura topnienia wy¬ nosila 28,5—31,0°C.Analiza dla C14H9F obliczono: C 85,69%, H 4,62%, F 9,68°/o. znaleziono: C 85,46%r H 4,45%, F 9,39% Przyklady II—XIII. Postepujac w sposób o- pisany w przykladzie I, stosujac odpowiednie ilosci pieciochlorku fosforu, tlenochlorku fosforu, amid- ku sodowego i amoniaku, wychodzac z podanych keto-zwiazków, otrzymano nastepujace pochodne acetylenu: z 3'-metoksy-4'-fenyloacetofenonu wytwarza sie 3-metoksy-4-fenylofenyloacetylen o temperaturze wrzenia 133—134°C/0,2 mm Hg. Wyniki analizy dla C15H120: obliczono: C — 86,51; H — 5,81 znaleziono: C — 86,26; H — 5,94.Z 3'-chloro-4'-cyfcloheksyloacetofenonu wytwarza sie 3-chloro-4-cykloheksylofenyloacetylen o tempe¬ raturze wrzenia 108—112° C/0,4 mm Hg, n 2£ = = 1,5698. Wyniki analizy dla C14H15C1: obliczono: C — 76,88%; H — 6,91% znaleziono: C — 76,73%; H — 6,84%.Z 4'-(2-chlorofenylo)acetofenonu wytwarza sie 4- -(2-chlorofenylo)fenyloacetylen o temperaturze wrze¬ nia 101—106°C/0,1 mm Hg. Wyniki analizy dla C14H9CI: obliczono: C — 79,06%; H — 4,27%; Cl — 16,67% znaleziono: C — 78,92%; H — 4,55%; Cl — 16,41%, Z 2'-metoksy-4,-fenyloacetofenonu wytwarza sie 2-metoksy-4-fenylofenyloacetylen o temperaturze topnienia 5j3—55°C. Wyniki analizy dla C15H120: obliczono: C — 86,51%; H — 5,81%; O — 7,68% znaleziono: C — 86,43%; H — 6,07%; O — 7,68%.Z 4'-(3-£luorofenyloacetofenonu wytwarza sie 4-(2- -fluorofenylo)fenyloacetylen o temperaturze wrze¬ nia 87—89°C/0,07 mm Hg, n g =1,6229. Wyniki a- nalizy dla C14H9F: obliczono: C — 85,69%; H -- 4,62%; F — 9,68% znaleziono: C — 85,48%; H — 4,87%; F — 9,40% Z 4'-(2,4-dwufluorofenylo)-acetofenonu wytwarza sie 4-(2,4-dwufluorofenylo)-fenyloacetylen o tempe¬ raturze wrzenia 95—101°C/0,1 mm Hg. Wyniki analizy dla C14H8F2: obliczono: C — 78,50% H — 3,76% znaleziono: C — 78,48%; H — 4,01%.Z 4'-(2,5-dwuflurofenylo)-acetofenonu wytwarza sie 4-(2,5-dwufluorofenylo)-fenyloacetylen o tempera: turze wrzenia 100—102°C/0,2 mm Hg. Wyniki ana¬ lizy dla C14H8F2: , obliczono: C — 78,59%, H — 3,70% '• znaleziono: C — 78,71%, H — 4,03% Z 4'-(2,6-dwufluorofenylo)-acetofenonu wytwarza sie 4-(2,6-dwufluorofenylo)-fenyloacetylen o tempe¬ raturze topnienia 81—85°C. Wyniki analizy dla C14H8F2: obliczono: C — 78,50%, H — 3,76%, F — 17,74% znaleziono: C — 78,27%, H — 3,99%, F — 17,96% Z 4'-(o-tolilo)-acetofenonu wytwarza sie 4-(o-toli- lo)-fenyloacetylen o temperaturze topnienia 29— °C. Wyniki analizy dla C15H12 obliczono: C — 93,71%, H — 6.29% znaleziono: C — 93,50%, H — 6,38% Z 3'-metylo-4'-fenyloacetofenonu wytwarza sie 3- metylo-4-fenylofenyloacetylen o temperaturze top¬ nienia 57—59°C. Wyniki analizy dla C15H12: obliczono: C — 93,71%, H — 6,29% znaleziono: C — 91,63%, H — 6,24% Z 3'-chloro-4'-fenyloacetofenonu wytwarza sie 3- -chloro-4-fenylofenyloacetylen o temperaturze wrze¬ nia 97—100°C/0,09 mm Hg. Wyniki analizy dla C14HgCl: obliczono: C — 79.06%, H — 4,27% znaleziono: C — 78,81%, H — 4,07% Z 3'-fluoro-4'-fenyloacetofenonu wytwarza sie 3r -fluoro-4-fenylofenyloacetylen o temperaturze wrze¬ nia 103°C/0,6 mm Hg. Wyniki analizy dla C14H9F: !5 obliczono: C — 85,69%, H — 4,62%, F — 9,68% znaleziono: C — 85,48%, H — 4,66%. F — 9,42%.Zwiazki wyjsciowe do syntez pochodnych acety¬ lenu przygotowywano w sposób nastepujacy: Roztwór 200 g 2-fluorodwufenylu w 1500 ml CS2 oziebiono do temperatury 0^5°C i nadano 200 g chlorku glinowego w ciagu 140 minut, a nastepnie 113 g chlorku acetylu w ciagu 165 minut. Miesza¬ nine ogrzewano do temperatury okolo 20°C i mie¬ szano przez okolo 12 godzin, a nastepnie ostroznie wylano do mieszaniny kwasu solnego z lodem.Zwiazki organiczne wyekstrahowano mieszanina eteru etylowego i octanu etylu. Ekstrakty pola¬ czono, przemyto woda, 10% roztworem wodorotlen¬ ku sodowego i ponownie woda, po czym osuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem, a stala pozo stalosc rekrystalizowano z heksanu otrzymujac 4- -(2-fluorofenylo)acetofenon. Zwiazek ten poddano ponownej krystalizacji i otrzymano dwie porcje 85 produktu: a) 173 g zwiazku o temperaturze topnienia 84,5— 86,5°C.Analiza dla C14HuFOl obliczono: C — 78,49%, H — 5,18%, F — 8,87% w znaleziono: C — 77,23%, H — 4,75%, F — 10,00% b) 51,1 g zwiazku o temperaturze topnienia 85- 87°G Analiza dla C14HnFO obliczono: C — 78,49%, H — 5,18%, F — 8,87% 45 znaleziono: C — 78,40%, H — 5,35%, F — 8,89%.W innym przypadku przyrzadzono zwiazek me¬ taloorganiczny, Gringarda, na drodze reakcji 5,3 g magnezu z 54,0 g 2-fluoro-4-bromodwufenylu w srodowisku czterowodorofuranu. Roztwór 9,7 g al- so dehydu octowego w 100 ml czterowodorofuranu • dodano po kropli do oziebionego odczynnika Grin¬ garda, po czym rozcienczono mieszanine 125 ml czterowodorofuranu i mieszano w temperaturze otoczenia przez okolo 12 godzin. Nastepnie miesza- 55 nine oziebiono i zadano wprowadzanym po kropli nasyconym roztworem chlorku amonu w ilosci 165 ml i 100 ml wody, po czym ponownie dopro¬ wadzono do temperatury otoczenia i wylano na lód. Produkt wyekstrahowano eterem z fazy wod- 60 nej, ekstrakt trzykrotnie przemyto woda i suszono nad siarczanem sodowym. Eter odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a sucha pozostalosc stala przekrystalizowano z heksanu, otrzymujac 26,3 g alkoholu a-metylo-3-fluoro-4-fenylobenzylowego tf «5 temperaturze topnienia 84—86°C.17 Analiza dla C14H13FO: obliczono: C — 77,70%, H — 6,00% znaleziono: C — 77,52%, H — 6,33% Roztwór 12 g CrOs w 42 ml 38% kwasu siarko¬ wego wkroplono do intensywnie mieszanego, o- . chlodzonego roztworu 28,6 g alkoholu a-metylo-3- -chloro-4-fenylobenzylowego w 36 ml acetonu. Na¬ stepnie zadano mieszanine znacznym nadmiarem acetonu i oddzielono warstwe wodna, która na¬ stepnie przemyto acetonem. Z polaczonych roztwo¬ rów organicznych, osuszonych nad siarczanem so¬ dowym, usunieto aceton, a ciekla pozostalosc prze¬ destylowano otrzymujac 26,3 g 3'-chloro-4'-fenylo- acetofenonu o temperaturze wrzenia 132—141°C/0,09 mm Hg; Analiza dla C14HnC10: obliczono: C — 72,89%, H - 4,81% znaleziono: C — 72,63%, H — 4,85%. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych arylowych po¬ chodnych acetylenu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, chloru, lub fluoru, grupe metylowa, lub metoksylowa, zas R oznacza grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym kazdy z podstawników R2 oznacza niezaleznie od siebie atom wodoru, chloru lub fluoru, lub grupe metylowa, przy czym co najmniej jedna z grup Rx i R2 ma znaczenie inne niz atom wodoru, znamienny tym, ze pochodna aceitofenonu o wzorze ogólnym 3, w którym R i Ri maja poprzednio podane znaczenie, poddaje sie reakcji chlorowcowania, po czym wytworzona po¬ chodna a-chlorowcostyrenu o wzorze ogólnym 4, w którym R i Rx maja poprzednio podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie ja reakcji odszczepienia chlorowcowodoru.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku Wytwarzania 4-(2-fluorofenylo)-feny- loacetylenu 4'-(2-fluorofenylo)-acetofenon poddaje 1360 18 sie reakcji chlorowcowania, a nastepnie odszczepie¬ nia chlorowcowodoru.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-chloro-4-fenylofenylo- 5 acetylenu, 3'-chloro-4'-fenyloacetofenon poddaje sie reakcji chlorowcowania, a nastepnie odszczepie¬ nia chlorowcowodoru.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-metylo-4-fenylofenylo- !o acetylenu, 3'-metylo-4'-fenyloacetofenon poddaje . sie reakcji chlorowcowania, a nastepnie odszcze¬ pienia chlorowcowodoru.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-fluoro-4-fenylofeny- is loacetylenu, 3'-fluoro-4'-fenyloacetofenon poddaje sie reakcji chlorowcowania, a nastepnie odszcze¬ pienia chlorowcowodoru.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-(2,4-dwufluoro)-feny- 20 lofenyloacetylenu, 4'-(2,4-dwufluorofenylo)-acetofe- non poddaje sie reakcji chlorowcowania, a na¬ stepnie odszczepienia chlorowcowodoru.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-(2,5-dwufluorofeny- 25 lo)-fenyloacetylenu, 4'-(2,5-dwufluorofenylo)-aceto- fenon poddaje sie reakcji chlorowcowania, a na¬ stepnie odszczepienia chlorowcowodoru.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-(2-chlorofenylo)-feny- 30 loacetylenu, 4'-(2-chlorofenylo) acetofenon poddaje sie reakcji chlorowcowania, a nastepnie odszcze¬ pienia chlorowcowodoru.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-chloro-4-cykloheksy- 35 lofenylo)-acetylenu, 3'-chloro-4'-cykloheksyloaceto- fenon poddaje sie reakcji chlorowcowania, a na¬ stepnie odszczepienia chlorowcowodoru.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-(o^tolilo)-fenyloace- 40 tylenu, 4'-o-tolilo-acetofenon poddaje sie reakcji chlorowcowania, a nastepnie odszczepienia chlo¬ rowcowodoru. §99 360 r-^Qc-ch Wzór f R2^ R: 7D- Wzór Z Ri R^(Vc-CH5 Wzór 3 R Ra \\ // C-CH, Wzór 4 OZGraf. Lz. 1499 naklad 95 + 17 egz. Cena 45 zl PL