PL99317B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-karbaminianobenzimidazolu podstawionych w pozycji 5-lub 6-pierscienia benzenowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-karbaminianobenzimi¬ dazolu podstawionych w pozycji 5- lub 6- piers¬ cienia benzenowego, o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, R1 oznacza grupe o wzorze —M'(CH2)nMR3, w którym M oznacza atom tlenu, grupe —SO lub —S02, M' oznacza atom tlenu lub grupe —SOz, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy, a n oznacza liczbe calkowita 1—4, przy czym co najmniej jeden z podstawników M i M' oznacza grupe —SO lub —S02, a podstawnik R1 jest podstawiony w pozycji 5- lub 6- pierscie¬ nia benzenowego, wykazujacych aktywnosc prze- ciwrobacza.

Znane sa pochodne 2-karbaminianobenzimidazo¬ lu nie podstawione lub podstawione w pozycji 5- lub 6- pierscienia benzenowego, wykazujace dzia¬ lanie przeciwrobacze. Zwiazki te opisano w opi¬ sach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 480 642, 3 573 321, 3 574 845, 3 578 676 i 3 595 870. Podobne zwiazki o dzialaniu grzybobój¬ czym opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 938 504 i 3 010 968.

W zwiazkach o wzorze 1, wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku, atom wodoru zwiazany z atomem azotu w pozycji 1 moze byc zastapio¬ ny podstawnikiem, który nie dziala niekorzystnie na wlasciwosci przeciwrobacze i/lub przeciwgrzy- bowe wyjsciowego zwiazku. Do takich podstaw- ników naleza rodnik N-alkilokarbamylowy, N,N- -dwualkilokarbamylowy, N-alkoksykarbonylokar- bamylowy, cyjanowy, trójchlorometylotiolowy, alki- lotiolowy, fenylotiolowy, nitrofenylotiolowy, alkilo- sulfinylowy, fenylosulfinylowy, acylowy, alkoksykar- bonylowy, benzoilowy, alkoksykarbonyloalkilokarbo- nylowy, alkilowy, alkanowy, benzylowy, alkoksyalki- lowy, aiikoksykaribonyloalkiilowy, karboiksyaliki- lowy, hydroksylowy, powszechnie spotykane grupy estrowe, eterowe i inne.

Uzyte w opisie i w zastrzezeniach okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub roz¬ galeziony lancuch alkilowy o 1—4 albo 1—6 ato¬ mach wegla i dotyczy pierwszo-, drugo- i trze¬ ciorzedowych rodników alkilowych, takich jak ro¬ dnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, izobutylowy, III-rzed.butylowy, n-heksylowy i inne.

Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku oraz ich nietoksyczne sole z do¬ puszczalnymi w farmacji kwasami nieorganiczny¬ mi i organicznymi wykazuja szeroki zakres ak¬ tywnosci przeciwko pasozytom ssaków, zarówno przeciw dojrzalym jak tez niedojrzalym formom pasozytniczym, na przyklad z rodzaju Trichostron- glylas, Haemonohus, Ostertagia, Cooperia, Nema- toditus i Stronglycides a szczególnie na przyklad przeciwko Nematespiroides dubius, Symondepis Nana, Syphacia obvelata i/lub Aspiculuris tetrapte- ra. W szczególnosci zwiazki te wykazuja wysoka 993173 99317 4 aktywnosc w zwalczaniu zakazen robakami przewo¬ du jelitowego u majacych duze znaczenie gospo¬ darcze zwierzat, zwiazana z niska skladowa to¬ ksycznoscia na zwierze zywiciela.

^Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie równiez jako srodki przeciwgrzybo- w£, w szczególnosci * jako fungicydy skladowe do zwalczania schorzen wywolanych grzybami u roslin majacych znaczenie w gospodarce. Oprócz stwier¬ dzonych wlasciwosci' przeciwrobaczych i przeciw- grzybowych niektóre zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie jako produkty po¬ srednie przy otrzymywaniu dalszych zwiazków równiez wchodzacych w zakres niniejszego wyna¬ lazku. Na przyklad zwiazki podstawione w pozy¬ cji 5 lub 6 rodnikiem sulfinylowym sluza jako substancje wyjsciowe do otrzymywania odpowied¬ nich postawionych w pozycji 5 lub 6 zwiazków sulfonylowych.

Jesli zwiazek ma w swej strukturze grupe o charakterze zasadowym, stosowane okreslenie nie¬ toksyczne sole odnosi sie do dopuszczalnych w far¬ macji soli zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku, które nie dzialaja niekorzystnie ^ na wlasciwosci przeciwgrzybowe i przeciwrobacze zwiazku podstawowego, takich jak ogólnie stosowa¬ ne sole. Jako nietoksyczne sole stosuje sie na przy¬ klad sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwasy siarkowy, sulfonowy, sulfaminowy, azotowy, fosforowy, solny i tym podobne i sole z kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, cytrynowy, mlekowy, palmitynowy, winowy, bursztynowy, ma¬ leinowy, benzoesowy i podobnymi. Gdy zwiazek wykazuje charakter kwasowy stosuje sie nietoksy¬ czne sole w postaci soli z kationami, takie jak sól sodowa, potasowa, amonowa i podobne.

Ilosc podawanego zwiazku zalezy od rodzaju uzy¬ tego zwiazku oraz od wagi zwierzecia. Ogólnie sto¬ sowana, dzienna dawka wynosi zwykle od okolo mg/kg do 100 mg/kg wagi ciala zwierzecia. Skla¬ dnik aktywny przygotowuje sie do podawania zwie¬ rzeciu na drodze zmieszania z pokarmem zwierze¬ cia jak równiez mieszania z pasza lub nietoksycz¬ nym nosnikiem w celu uzyskania kompozycji prze¬ ciwrobaczej. Nosnik moze stanowic jadalne, poda¬ wane doustnie opakowanie aktywnego skladnika takie jak kapsulka zelatynowa lub moze byc zwy¬ kle stosowanym dodatkiem do leków o tej wlasci¬ wosci takim jak miedzy innymi maka kukury¬ dziana, glinka biala, laktoza, sacharoza, fosforan wapnia, zelatyna, kwas stearynowy, agar, pektyna i podobne. Jako odpowiednie ciekle nosniki moga sluzyc olej arachidowy, olej sezamowy i woda.

Szeroki wachlarz postaci farmaceutycznych sto¬ suje sie w tych przypadkach, gdy lek nie stanowi domieszki do paszy. Stosujac nosnik, staly zwiazek podaje sie w postaci tabletek lub kapsulek. W przypadku nosnika cieklego lek stosuje sie w miek¬ kich kapsulkach zelatynowych lub w postaci cieklej zawiesiny.

Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie - podstawniki maja poprzed¬ nio podane znaczenie, wytwarza sie, utleniajac zwiazek o wzorze 5, w którym R ma poprzednio podane znaczenie a R2 oznacza grupe o wzorze —Z1(CH2)nZR3, w którym R3 i n maja poprzednio podane znaczenie, a Z i Z1 oznaczaja atom tlenu, siarki, grupe —SO lub —SOs, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników Z i Z1 oznacza atom 6 siarki lub grupe —SO.

Utlenienie ugrupowania tiolowego w zwiazku o wzorze 5 do odpowiedniego ugrupowania sulfinylo- wego lub sulfonylowego oraz ugrupowania sulfi- nylowego w sulfonowe przeprowadza sie, dzialajac na zwiazek o wzorze 5 nadkwasami, takimi jak kwas nadoctowy, nadbenzoesowy, m-chloronadben- zoesowy lub nadftalowy, w obojetnym irozpusz- czalniku takim jak chlorek metylenu lub chloro¬ form. Jezeli zwiazek podstawny reakcji nie roz¬ puszcza sie w uzywanym rozpuszczalniku, stosuje sde dodatek innego rozpuszczalnika talkiego jak kwas octowy lub metanol w ilosci potrzebnej do rozpuszczenia tego zwiazku. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od —30°C do temperatury pokojowej w ciagu 0,5—6 godzin. Gdy chce sie przeprowadzic ugrupowanie tiolowe w odpowied¬ nie ugrupowanie sulfinylowe, stosuje sie równo- molowe ilosci reagentów i dobiera sie warunki procesu tak, aby reakcja nie zachodzila dalej, niz jest to pozadane.

Jezeli pozadane jest przeksztalcenie ugrupowania tiolowego> w odpowiednie ugrupowanie sulfonylowe, albo ugrupowania sulfinylowego w sulfonylowe, stosuje sie nadmiar nadkwasu, np. 2 mole nadkwa- su na 1 mol zwiazku podstawianego reakcji, a warunki reakcji nie musza byc tak starannie kon¬ trolowane. Utlenianie takie mozna równiez prze¬ prowadzic, stosujac nadjodan w roztworze' meta- nolowo-wodnym lub w wodnym roztworze aceto- nitrylu w temperaturze od —20 do 50°C, w ciagu 0,5—12 godzin.

Zwiazki wyjsciowe ó wzorze 5 wytwarza sie, sto¬ sujac jako substancje wyjsciowa pochodna benze¬ nu zawierajaca grupe nitrowa oraz sasiadujaca z nia grupe aminowa lub acyloaminowa (na przyklad w pozycjach 1 i 2 pierscienia benzenowego) oraz odpowiedni podstawnik, który na drodze reakcji przeprowadza sie w podstawnik R2, w pozycji 4 lub , to znaczy w pozycjach, które w uzyskanej na¬ stepnie pochodnej benzimidazolu stanowia pozycje - lub 6-. Rodnik nitrowy poddaje sie redukcji do rodnika (aminowego, uzyskujac pochodna benzenu zawierajaca w pozycjach 1 i 2 grupy aminowe.

Zwdajzek dwuaminowy poddaje sie reakcjo, z 1,3- -diwiu l(ailkoksykaTibonylo)-SHai^^ uzyskujac odpowiednia podstawiona w pozycji 5- lub 6- pochodna 2Hkanbamiiniianobenzimidazoilawa o wzorze 5.

Zwiazek wyjsciowy o wzorze 5, w którym Z lub Z1 oznacza grupe —SO lub —S02 otrzymuje sie, utleniajac odpowiednie zwiazki zawierajace ugru¬ powanie —S— lub —SO— jak opisano poprzednio.

Jako substancje wyjsciowa mozna stosowac po¬ chodna benzenowa, w której w pozycji 4 lub 5 znajduje sie grupa funkcyjna. np. w postaci rod¬ nika tiocyjanianowego, atomu chloru lub grupy wo¬ dorotlenowej, która moze byc w znany sposób przeksztalcona w rodnik R2. Takie substancje wyjs¬ ciowe byly poprzednio opisane w literaturze.

Przykladowy proces wytwarzania zwiazku o wzo- 16 40 45 50 55 6099317 6 rze 1 sposobem wedlug wynalazku, wychodzac z pochodnej benzenu zawierajacej w pozycji 4 grupe tiocyjanianowa przedstawiono na schemacie, na któ¬ rym Ac oznacza grupe acylowa a R, R1 i R2 maja poprzednio podane znaczenie.

Odpowiednia substancja wyjsciowa w sposobie przedstawionym na schemacie jest l-acetamido-2- -nitro-4-tiocyjanianobenzen o wzorze 2, który otrzy¬ muje sie metoda podana przez F. Chollengera i A. T. Petersa w J. Chem. Soc. 1864 (1928). Jako substancje wyjsciowe mozna równiez stosowac na przyklad l-amino-2-nitro-4-tiocyjaniano-benzen, 2- -amino-4-chloro-l-nitrobenzen, 2-acetamido-l-chlo- ro-1-nitro-benzen, l-acetamido-4-hydroksy-2-nitro- benzen i l-amino-4-hydroksy-2-nitrobenzen.

Przeksztalcenie grupy acyloaminowej, na przy¬ klad grupy acetamidowej w grupe aminowa jak to zostalo przedstawione na schemacie w etapie przeprowadzania zwiazku" o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 3, przeprowadza sie dzialajac na zwiazek zawierajacy grupe acyloaminowa mocnym kwasem takim jak kwas solny albo mocna zasada taka jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, weglan potasu lub weglan sodu w roztworze metanolowo- -wodnym w temperaturze od okolo 20°C do okolo 100°C w ciagu od okolo 0,25 godziny do okolo 24 godzin. Stosowanie mocnego kwasu czy mocnej za¬ sady jest uzaleznione od rodzaju podstawnika w pozycji 4 lub 5 pierscienia benzenowego. Na przy¬ klad jezeli w pierscieniu benzenowym jako pod¬ stawnik wystepuje rodnik tiocyjanianowy, nalezy uzyc mocnego kwasu jezeli chce sie aby ten pod¬ stawnik byl nienaruszony .Ogólnie, przy innych podstawnikach stosuje sie mocne zasady. Jednak¬ ze rodzaj srodka nalezy dobrac eksperymentalnie lub biorac pod uwage charakter i trwalosc chemi¬ czna poszczególnych zwiazków.

Zmiane grupy tiocyjanianowej na podstawnik R20, oznaczajacy grupe o wzorze —S(CH2)nZR3, w którym n, Z i R3 maja poprzednio podane znacze¬ nie, przeprowadza sie dzialajac na l-acetamido-2- -nitro-4-tiocyjanianobenzen w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 0,25—2 godzin borowodorkiem sodu, a nastepnie dzialajac siarczkiem chlorowcoalkiloal- kilowym, takim jak siarczek, chlorometylomety- lowy, eterem chlorowcoalkiloalkilowym takim jak eter chlorometylometylowy, siarczkiem chlorowcoal- kiloarylowym takim jak siarczek chlorometylo-p- -chlorofenylowy i innymi.

Redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej przedstawiono na schemacie w etapie przeprowa¬ dzania zwiazku o wzorze 3 w zwiazek o wzorze 4.

Redukcje mozna przeprowadzac róznymi metodami, na przyklad grupe nitrowa redukuje sie wodorem na katalizatorze palladowym osadzonym na weglu aktywnym. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol w temperatu¬ rze od okolo 0°C do okolo 35°-C, zwykle w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 2 godzin.

Stosuje sie równiez inne obojetne rozpuszczalniki takie jak octan etylu, kwas octowy i etanol.

Grupe 'nitirowa mozna równiez poddawac reduk¬ cji za pomoca pyiu zelazowego i soli zelazowych takich jak siarczan zelazowy ii chlorek zelazowy w roztworze wodinometanolowyim, prowadzac (reakcje w warunkach obojetnych w tempera/turze wrzenia pod chlodnica izwrotna iw oiagu od okolo 1 godziny do okolo 6 igodzin. Jako inine korzystne rozpusz¬ czalniki mozna stosowac (kwas octowy stezony (kwas solny, a jako linne metale na przytklad cynk.

W przypadku gdy zwiazki zawieraja rodnik tio¬ cyjanianowy, korzystnie jest prowadzic redukcje za pomoca chlorku cynawego w stezonym kwasie sol¬ nym w zakresie temperatur od okolo —20°C do okolo 100°C, zwykle w temperaturze pokojowej w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin. W reakcji tej stosuje sie nadmiar chlorku cynawego zwykle w ilosci 5 czesci wagowych chlorku cyna¬ wego na 1 czesc wagowa wyjsciowego zwiazku.

Redukcje mozna równiez prowadzic stosujac wo- dorosiarczyn sodowy w zasadowym roztworze wo¬ dno metanolowym w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu od 10 minut do 6 go¬ dzin.

Pochodne dwuaminowe, na przyklad o wzorze 4, przeksztalca sie w odpowiednie pochodne 2-karba- minianobenzimidazolowe w reakcji przedstawionej na schemacie w etapie przeksztalcania zwiazku o wzorze 4 w zwiazek o wzorze 5. Zwiazek dwuami- nowy poddaje sie w tym etapie reakcji z 1,3- -dwu(alkoksykarbonylo)-S-aikiloizotiomocznikiem, na przyklad z i,3-dwu(metoksykarbonylo)-S-mety- loizotiomocznikiem lub l,3-dwu(etoksy- karbonylo)-S-metyloizotiomocznikiem w roztworze alkoholowo-wodnym, na przyklad wodno-metano- lowym lub wodno-etanolowym, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia reagentów pod chlodnica zwrotna w ciagu od ~okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin. Korzystnie jest obnizyc pH roztworu do wartosci 4^—6 za po¬ moca dodatku (na przyklad 1—2 mole) kwasu oc¬ towego. Do reakcji uzywa sie okolo 1—2 mole, zwykle 1,1 mola izotiomocznika na mol zwiazku dwuaminowego.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5, w którym R2 oznacza podstawiony w pozycji 5 lub 6 rodnik —0(CH2)nZR3 wytwarza sie dzialajac na l-aceta- mido-4-hydroksy-2-nitrobenzen np. siarczkiem chlorowcoalkilowym, takim jak siarczek chlorome¬ tylometylowy i innymi, przeprowadzajac nastep¬ nie potrzebne do uzyskania pozadanego produktu inne etapy reakcji jak to zostalo opisane wyzej.

We wszystkich przedstawionych wyzej i w dal¬ szej czesci opisu etapach procesu, o ile nie po¬ dano inaczej, poszczególne produkty posrednie ko¬ rzystnie jest wydzielic z mieszaniny reakcyjnej i oczyscic przed uzyciem ich do dalszych etapów reakcji. Wydzielanie i oczyszczanie pólproduktów mozna przeprowadzac wieloma sposobami. Wydzie¬ lanie mozna zwykle prowadzic metoda odsaczania, ekstrakcji, odparowania. Oczyszczanie zwykle pro¬ wadzi sie metoda krystalizacji i metoda chroma¬ tografii albo cienkowarstwowej, albo kolumno¬ wej. Najkorzystniejszy sposób wydzielania i oczy¬ szczania dobiera sie dla kazdego etapu procesu na drodze doswiadczalnej, co jest rzecza znana dla wprowadzonych w zagadnienie.

Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja, nie ogra¬ niczajac jego zakresu nizej podane przyklady. ao 3° 40 45 50 55 607 99317 8 nad siarczanem sodu i odparowuje. Po przekry- stalizowaniu pozostalosci z metanolu otrzymuje sie (6)-metylosulfinylometoksy-2-karbometoksyamino- benzimidazol o temperaturze topnienia 208—210°C z rozkladem.

W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: (6)-metylosulfonyloetoksy-2-karbometoksyami- nobenzimidazol o temperaturze topnienia 225— 226°C z rozkladem, (6)-{2-(fenylosulfinylo)etoksy] -2-karbometoksy- aminobenzimidazol o temperaturze topnienia 230° z rozkladem.

Przyklad II. Wedlug sposobu opisanego w is przykladzie I poddaje sie utlenieniu 5(6)-i[2-(etylo- tio)-etoksy]-2-karbometoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 208°C (z rozkladem) i otrzymuje 5(6)-[2-(etylosulfinylo)-etoksy] -2-karbo- metoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnie- nia 212°C, z rozkladem.

Przyklad I. Mieszanine 6 g 4-hydroksy-6- -nitroacetanilidu, 25 g weglanu potasu, 5 g siarcz¬ ku chlorodwumetylowego w 200 ml acetonu ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin, w atmosferze azotu, w warunkach wrzenia' pod chlodnica zwrotna. Go¬ raca mieszanine rozciencza sie 300 ml goracego acetonu i saczy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany olej poddaje sie chromatografii na ze¬ lu krzemionkowym stosujac jako eluent chloro¬ form. Z wycieku uzyskuje sie czysty 2-nitro-4-me- tylotiometoksyacetanilid. ,7 g 2-nitro-4-metylotiometoksycetanilidu ogrzewa sie w 12 ml 5 n roztworu wodorotlenku sodu i 60 ml metanolu w ciagu 0,5 godziny. Na¬ stepnie roztwór chlodzi sie, rozciencza sie woda i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformo¬ wy suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje uzyskujac 2-nitro-4-metylotiometoksyaniline. 4,5 g 2-nitro-4-metylotiometoksyaniliny w 55 ml metanolu i 5 ml kwasu octowego ogrzewa sie * w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin z dodat¬ kiem 8 g pylu zelaza. Goraca mieszanine saczy sie i odparowuje, a pozostalosc traktuje sie goracym czterohydrofuranern. Roztwór saczy sie i odparo¬ wuje ^rozpuszczalnik uzyskujac 1,2-dwuamino-l- metylotiometoksybenzen.

Mieszanine 3,9 g l,2-dwuamino-4-metylotiome- toksybenzenu, 25 ml etanolu, 25 ml wody i 0,6 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 4 godzin z dodatkiem 5,0 g 1,3-dwu (metoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznika. Na¬ stepnie mieszanine chlodzi sie, saczy i produkt rekrystalizuje z czterohydrofuranem uzyskujac 5- lub 6-metylotiometoksy-2-karbometoksyaminoben- zimidazol o temperaturze topnienia 215—217°C z rozkladem.

Na roztwór 1,2 g 5(6)-metylotiometoksy-2-karbo- metoksyaminobenzimidazolu w 480 ml chlorofor¬ mu, 120 ml metanolu i 2 ml kwasu octowego dziala sie w temperaturze 0°C 85% kwasem m- -chloronadbenzoesowym w ilosci 0,75 g. Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie ekstra¬ huje nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda. Roztwór chloroformowy suszy sie " Wzór 4 R1 'C-NCOOR i/ N //«>/• / Schemat

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-kar- baminianobenzimidazolu podstawionych w pozycji 5- lub 6 -pierscienia benzenowego, o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza grupe o wzorze —M'(CH2)nMR3, w którym M oznacza atom tlenu, grupe —SO lub —S02, M' oznacza atom tlenu lub grupe S02, R3 otznaoza nizszy fenylowy, a n oznacza liczbe calkowita 1—4, przy czym co najmniej jeden z podstawników M i M' oznacza grupe —SO lub —S02, a podstawnik R1 jest podstawiony w pozycji 5- lub 6- pierscienia benzenowego, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym R ma poprzednio podane zna¬ czenie, a R2 oznacza grupe o wzorze —Z(CH2)nZ1R3, w którym R3 i n maja poprzednio podane zna¬ czenie, a Z i Z1 oznaczaja atom tlenu, siarki, gru¬ pe —SO lub —S02, przy czym co najmniej jeden z podstawników Z i Z1 oznacza atom siarki lub grupe —SO, utlenia sie do zwiazku o wzorze 1, który ewentualnie przeprowadza sie w sól. 10 15 20 25 30 3599317 NCSw^/NO* K NHAc NOt NH, Wzór 2 Vzór3 Ff C-NCOOR- R' NH2 NH2 /^zdr *