PL98633B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fenoksy-3-aminopropanolu-2 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, czynnych, farmakologicznie pochod¬ nych l-fenoksy-3-aminopropanolu-2 o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 25 lub 26, a pierscien fenylowy I moze byc podsta¬ wiony pojedynczo, podwójnie lub potrójnie alki- lem, alkenylem, alkinylem, cykloalkilem, cykloal- kenylem, grupa alkoksy, alkonyloksy, alkinyloksy, benzyloksy, fenylem, chlorowcem albo rodnikiem -NRjRg, w którym Rt oznacza alkil albo acyl, a R2 oznacza wodór lub alkil, oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami.

Podstawniki pierscienia fenylowego I moga byc takie same lub rózne.

Najkorzystniejsze sa zwiazki w których X ozna¬ cza grupe o wzorze 26.

W ramach niniejszego wynalazku pod okresle¬ niem zwiazków o wzorze ogólnym 1 rozumie sie takze mozliwe izomery przestrzenne i zwiazki op¬ tycznie czynne oraz ich mieszaniny, a zwlaszcza racemat.

Podstawnikami pierscienia fenylowego I sa zwlaszcza nastepujace: alkil o 1—4 atomach wegla, np. metyl, etyl, pro¬ pyl, III-rzed.butyl; alkenyl, zawierajacy do 6 atomów wegla, korzyst¬ nie winyl, allil, metyloallil, krotyl; alkinyl, zawierajacy do 6 atomów wegla, np, pro- pargil; cykloalkil, zawierajacy w pierscieniu 5—8 atomów wegla, korzystnie cyklopentyl i cykloheksyl; cykloalkenyl, zawierajacy w pierscieniu 5—8 ato¬ mów wegla, korzystnie cyklopentenyl; grupa alkoksy, zawierajaca do 8 atomów wegla, alkenyloksy i alkinyloksy, kazdorazowo zawieraja¬ ce do 5 atomów wegla, korzystnie grupa metoksy, etoksy, n- i izopropoksy, butoksy, n-pentyloksy, n- -oktyloksy, alliloksy, metyloalliloksy, propargilo- ksy, benzyloksy; chlorowiec, korzystnie fluor, chlor lub brom.

Rodniki alkilowe Rt lub R2 posiadaja korzystnie 1—2 atomów wegla.

Jako rodnik acylowy Rt rozumie sie wywodzacy sie z aromatycznego lub alifatycznego kwasu kar- boksylowego, podstawiony arylem lub alkilem rod¬ nik karbonylowy, zawierajacy do 11 atomów we¬ gla, np. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, ben- zoil, naftoil, fenyloacetyl, kprzystnie jednak ace¬ tyl lub benzoil.

Do wytwarzania soli zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 nadaja sie kwasy nieorganiczne i organicz¬ ne. Przykladowo odpowiednimi kwasami sa: chlo- rowodór, bromowodór, kwas fosforowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, cytrynowy, adypinowy lub naftaleno- -1,3-dwusulfonowy. Najlepsze sa farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Pierscienie fenylowe I w przytoczonych wzorach 98 63398 633 strukturalnych moga byc podstawione tak, jak po¬ dano wyzej przy wzorze ogólnym 1.

Z polskiego opisu patentowego nr 93 792 oraz z polskich opisów patentowych nr 94 261, nr 94 712 i nr 94 243, znane sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 51 lub 52, przy czym pierscien fenylowy I moze zawierac dal¬ sze podstawniki. Te zwiazki dzialaja jak substan¬ cje P-blokujace zarówno na receptory-(31} jak i na receptory-02, wykazujac tym samym brak selek¬ tywnosci wiencowej. Powstala przeto potrzeba zna¬ lezienia czynnych substancji dzialajacych wienco¬ wo-selekt/wnie, to jest korzystnie blokujacych re- ceptory-fo. Nieoczekiwanie problem ten rozwiazu¬ ja nowe zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku. Wysoka selektywnosc wiencowa zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku wynika z rubryk 2, 4 i 6 podanej nizej tablicy, zawierajacej porównanie wlasciwos¬ ci farmaceutycznych nowych zwiazków ze zwiaz¬ kiem znanym, najblizszym strukturalnie i wyka¬ zujacym jednakowy kierunek dzialania.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje l-fenoksy-3-aminopro- panolu-2 o wzorze ogólnym 3 ze zwiazkiem o wzo- rze ogólnym 4 przy odszczepieniu sie zwiazku HY wedlug schematu 1. W podanych wzorach X ma w7yzej podane znaczenie, a Y oznacza chlorowiec, zwlaszcza chlor lub brom, i jezeli X oznacza gru¬ pe o wzorze 25, to Y oznacza takze -OH, -OK lub ONa.

Reakcje prowadzi sie zwykle w odpowiednim rozpuszczalniku lub srodku dyspergujacym, w któ¬ rym rozpuszcza sie wzglednie zawiesza skladniki reakcji. Takimi rozpuszczalnikami lub srodkami dyspergujacymi sa np.' aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony np. ace¬ ton, metyloatyloketon; chlorowcowane weglowodo¬ ry jak np. chloroform, czterochlorek wegla, chlo- robenzen, chlorek metylenu; etery jak np. cztero- wodorofuran i dioksan; sulfotlenki, jak np. sulfo- tlenek metylu; trzeciorzedowe amidy kwasowe, jak np. dwumetyloformamid i N-metylopirolidon. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza rozpuszczal¬ niki polarne, takie jak np. alkohole. Odpowiednimi alkoholami sa np. metanol, etanol, izopropanol, Illrz.butanoritd.

Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od °C do temperatury wrzenia zastosowanego roz¬ puszczalnika lub srodka dyspergujacego. Czesto re¬ akcja przebiega juz w temperaturze pokojowej. Je¬ zeli X oznacza grupe o wzorze 25, to reakcje przy¬ spiesza sie przez dodanie kwasu, korzystnie chlo¬ rowodoru. Przykladem innych odpowiednich kwa¬ sów sa kwasy karboksylowe, takie jak np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy; kwasy sulfonowe, jak np. kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy; kwasy mineralne takie jak np. kwas siarkowy i kwas fosforowy. Jezeli wprowa¬ dza sie zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Y=ONa lub OK, wówczas dodaje sie okolo 1 mo¬ la kwasu. Zamiast dodawania kwasu mozna w ce¬ lu przyspieszenia reakcji wprowadzic takze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 3 w postaci soli, np. chlo- rowcowodorku. v W sposobie wedlug wynalazku moga powstac so¬ le addycyjne z kwasami zwiazku o wzorze 1 lub przy dodatku srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan potasowy lub weglan sodowy, wolne ami¬ ny.

Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4, zaleznie od znaczenia X, stanowia pochodne 1- -/2,4-dwumetylo-5-pirymidylo/-buten-2-ónu-l o wzorze ogólnym 5 lub pochodne l-/2,4-dwumetylo- -5-pirymidylo/-butanolu-l o wzorze ogólnym 6. Y ma tutaj wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, zwlaszcza chlor lub brom.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 5 mozna otrzymac przez reakcje 2,4-dwumetylopirymidy- no/5/-karboksylanu, zwlaszcza metylowego lub ety¬ lowego, z acetonem w warunkach alkalicznej /kon¬ densacji estrowej, albo w analogicznych warun¬ kach przez reakcje octanu metylowego lub etylo¬ wego z 2,4-dwumetylo-5-acetylopirymidyna. Otrzy¬ muje sie w ten sposób sól sodowa o wzorze 7 lub sól potasowa o wzorze 8. Z tych soli przez hydro¬ lize otrzymuje sie wolny alkohol 2-/dwumetylopi- rymidoilo/-l-metylowinylowy o wzorze 9, który jest tautomerem dwumetylopirymidoiloacetomi o wzorze 10, jak przedstawiono w schemacie 2.

Przez reakcje zwiazku o wzorze 9 wzglednie 10 z odpowiednimi srodkami chlorowcujacymi, takimi jak chlorek tionylu lub trójbromek fosforu otrzy¬ muje sie odpowiedni 3-chlorowco-l-[2,4-dwumety- lopirymidylo/5/]-buten-2-on-l o wzorze ogólnym 11, w którym Hal oznacza chlorowiec zwlaszcza chlor lub brom. Zwiazki o wzorze ogólnym 6 mozna otrzymac z odpowiednich zwiazków o wzo¬ rze 11 przez uwodornienie, celowo za pomoca kom¬ pleksowych wodorków takich jak np. wodorek li- towoglinowy, borowodorek sodu lub tym podob¬ ne.

Zwiazki o wzorze ogólnym 3, stosowane jako zwiazki wyjsciowe mozna wytworzyc przez podda¬ nie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 12 lub 13, w którym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu,-'-'albo mieszaniny zwiazku o wzo¬ rze -12 i zwiazku o wzorze 13 o jednakowo podsta¬ wionych pierscieniach fenylowych, z amoniakiem lub ze zwiazkami odszczepiajacymi amoniak. Re¬ akcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym albo pod cisnieniem podwyzszonym w temperaturze otoczenia i mozna przyspieszyc ja albo zakonczyc przez doprowadzenie ciepla, np. o- grzanie do temperatury 70°C.

Zwiazki o wzorach ogólnych 12 i 13 mozna wy¬ tworzyc przez poddanie reakcji fenolu o wzorze ogólnym 14 z epichlorowcohydryna, celowo z epi- chlorohydryna lub epibromohydryna. Zaleznie od warunków reakcji i powstaje przy tym zwiazek o wzorze 12 lub 13, albo mieszanina zwiazków o wzorach ogólnych 12 i 13. Powstaly produkt re¬ akcji mozna wyodrebnic przez jego dalsza reakcje z amoniakiem, lub mozna takze bez wydzielenia, bezposrednio poddac go dalszej reakcji.

Nadto wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 15 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 16 wedlug schematu 3. We wzorach tych X ma wyzej podane znaczenie, a Z 40 45 50 55 0098 633 oznacza grupe o wzorze 27 lub 28, w których Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu.

Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w odpowiednim rozpuszczalniku lub srodku 'dyspergujacym, w któ¬ rym rozpuszcza sie lub zawiesza skladniki reakcji.

Takimi rozpuszczalnikami lub srodkami dyspergu¬ jacymi sa np. aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony jak np. aceton, me- tyloatyloketon; chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen, chlorek metylenu; etery jak np. czterowodorofu- ran i dioksan; sulfotlenki jak np. sulfotlenek me¬ tylu; trzeciorzedowe amidy kwasowe, jak np. dwu- metyloformamid i N-metylopirolidon. Jako roz¬ puszczalniki stosuje sie zwlaszcza rozpuszczalniki polarne jak np. alkohole. Odpowiednimi alkohola¬ mi sa np. metanol, etanol, izopropanol, III-rzed.bu- tanol itd. "^ .

Reakcje prowadzi ^e w zakresie temperatur od °C do temperatury wrzenia zastosowanego roz¬ puszczalnika lub srodka dyspergujacego. Reakcja przebiega czesto w temperaturze Ab-SOPC.

Celowym moze byc wprowadzenie wyjsciowego zwiazku 0 wzorze ogólnym 16 w nadmiarze w ilos¬ ci do 10-krotnie molowej i/lub dodawanie skladni¬ ka reakcji o wzorze ogólnym 15 w postaci rozpusz¬ czonej wzglednie zawieszonej, do rozpuszczonego wzglednie zawieszonego skladnika reakcji o wzo¬ rze ogólnym 16. Stosunek molowy zwiazków o wzorze ogólnym 15 i 16 moze wynosic od 1 :1 do 1:10 i ewentualnie jeszcze wiecej. .

Podczas prowadzenia reakcji mozna jako zwia¬ zek o wzorze ogólnym 15 stosowac zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 12 lub o wzorze ogólnym 13, albo mie¬ szanine tych dwóch zwiazków.

W przypadku stosowania zwiazku o wzorze o- gólnym 13 mozna reakcje prowadzic takze w obec¬ nosci srodków wiazacych kwas, takich jak weglan potasowy, weglan sodowy itp. Bez srodków wia¬ zacych kwas otrzymuje sie potem zazwyczaj chlo- rowcowodorki zwiazków o wzorze ogólnym 1.

Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 16 opisano w przykladach.

Poza tym sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze fenol o wzorze ogólnym 14 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 17 wedlug sche¬ matu 4. We wzorach tych X ma wyzej podane zna¬ czenie, a Z oznacza grupe o wzorze 27 lub 26, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chlo¬ ru lub bromu.

Równiez reakcje te prowadzi sie zazwyczaj w odpowiednim rozpuszczalniku lub srodku dysper¬ gujacym, w którym rozpuszcza sie wzglednie zaj- wiesza skladniki -reakcji. Takimi rozpuszczalnika¬ mi lub srodkami dyspergujacymi sa np. aromaL tyczne weglowodory, takie jak benzen, toluen, ksy¬ len; ketony np. aceton, metyloetyloketon; chloro¬ wcowane weglowodory jak np. chloroform, cztero¬ chlorek wegla, chjorobenzen, chlorek [metylenu; e-. tery jak np. czterowodojrofuren i dioksan; sulfoi- tlenki, jak np. sulfotlenek metylu; trzeciorzedowe amidy kwasowe, jak np. dwumetyloformamid i N-metylopirolidon. Jako rozpuszczalniki stosuje sie 6 zwlaszcza rozpuszczalniki polarne, takie jak alko¬ hole.

Odpowiednimi alkoholami sa np. metanol, etanol, izopropanol, Illrz.butanol itd. Jezeli Z oznacza -gru- pe o wzorze 28, to reakcje prowadzi sie najczes¬ ciej w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak np. weglan potasowy, weglan sodowy, wodo¬ roweglan sodowy. Mozna reakcje prowadzic tak- • ze w wodnych roztworach wodorotlenków metali 0 alkalicznych, np. w rozcienczonym lugu sodowym lub potasowym. Temperatura reakcji wynosi od °C do temperatury wrzenia zastosowanego roz¬ puszczalnika lub srodka dyspergujacego.

Celowym moze byc wprowadzenie zwiazku wyj- sciowego o wzorze ogólnym 17 w nadmiarze wy¬ noszacym do 10-krotnej ilosci molowej i/lub doda¬ wanie skladnika o wzorze ogólnym^ 14 w postaci rozpuszczonej lub zawieszonej do rozpuszczonego wzglednie zawieszonego skladnika reakcji o wzo- 0 rze ogólnym 17. Stosunek molowy zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 14 i 17 moze wynosic od 1 : 1 do 1 : 10 i ewentualnie jeszcze wiecei.

W prowadzeniu reakcji jako zwiazek o, wzorze ogólnym 17 mozna zastosowac zwiazek o wzorze ' ogólnym 18 lub. o wzorze ogólnym 19, albo miesza¬ nine tych dwóch zwiazków. Zwiazek o wzorze o- gólnym 18 i 19 mozna wytworzyc przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 16 z epichlo- rowcohydryna, celowo z epichlorohydryna lub epi- j bromohydryna. Zaleznie od warunków reakcji po¬ wstaje przy tym zwiazek.o wzorze ogólnym 18 lub 19 albo mieszanina zwiazków o wzorach ogólnych 18 i 19.

Powstaly produkt .reakcji mozna dla przeprowa- dzenia dalszej reakcji wyodrebnic, lub mozna tak¬ ze bez wydzielenia poddac bezposrednio dalszej re¬ akcji.

Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze * ogólnym 1 mozna wytworzyc ze skladników zna- ^ nym sposobem. Korzystnie stosuje sie tutaj roz¬ cienczalnik, przy czym przy uzyciu nadmiaru kwa¬ su otrzymuje sie na ogól dwusole zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1. Sole addycyjne jednokwasowe o- trzymuje sie przez odmierzone dodanie tylko 1 ¦ mola kwasu lub przez czesciowa hydrolize, dwu- kwasowych soli addycyjnych.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja cenne wlasnosci farmaceutyczne. I tak na przy- } klad nadaja sie one do leczenia lub zapobiegania chlorobom sercowym. Poza tym posiadaja czescio¬ wo wyrazne wlasciwosci blokowania ^-receptorów adrenergicznych lub regulowania zaburzen rytmu serca. _^__ Zwiazki te- mozna zatem stosowac same jako ta¬ kie lub zmieszane z soba, albo w mieszaninie Z; farmaceutycznie nienagannymi rozcienczalnikami lub nosnikami, w postaci preparatów farmaceutycz-1 nych. Preparaty,farmaceutyczne moga mjec po¬ stac tabletek, kapsulek/ wodnych lub oleistych roztworów albo zawiesin emulsji, nadajacych /sie do watrzykiwan wodnych lub oleistych roztworów albo zawiesin, proszków dajacych sie zdyspergowac lub mieszanek aerozolowych.

} Preparaty farmaceutyczne moga oprócz zwiaz-7 98 633 8 ków o wzorze ogólnym 1 zawierac jeszcze jedna lub kilka innych substancji o dzialaniu farmaceu¬ tycznym, na przyklad srodek uspokajajacy taki jak np. luminal, meprobamat i chloropromazyna; leki rozszerzajace naczynia krwionosne takie jak np. trójazotan gliceryny i Carbochroman, leki moczo¬ pedne, takie jak np. chlorotiazyd; srodki o dziala¬ niu tonizujacym serce takie jak np. preparaty o naparstnicy: srodki o dzialaniu hipotensyjnym, ta¬ kie jak np. alkaloidy z Rauwolfia; leki rozszerza¬ jace oskrzela i srodki pobudzajace uklad wspól- czulny, jak np. izoprenalina i efedryna.

Sposród wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 specjalnie korzystne sa te, w których X oznacza grupe o wzorze 26.

Dzialanie zwiazków wedlug'wynalazku blokuja¬ ce 0-1-receptory serca i p-2-receptory ukladu na¬ czyniowego bada sie w sposób nastepujacy: U psów mieszanców obojga plci w stanie narko¬ zy pod dzialaniem chloralu, uretanu i morfiny zmierzono cisnienie krwi w lewej komorze mózgu i za pomoca licznika analogowejgo /BRUSH Instru¬ ments, Cleveland /Ohio/ rózniczkowano nieprzer¬ wanie sygnal cisnienia i rejestrowano miedzy in¬ nymi szybkosc podnoszenia sie cisnienia /Dp/dt/.

Nastepnie mierzono przeplyw krwi w tetnicy udo¬ wej za pomoca elektromagnetycznego przeplywo¬ mierza /Fmy Statham Modeli M4000/ i rejestrowa¬ no przeplyw krwi ml/min.

Zmiany w szybkosci maksymalnej podnoszenia sie cisnienia /Dp/dt/ ma y /w porównaniu z war¬ toscia zerowa wywoluje sie przez dozylne poda¬ nie izoproterenolu /0,5 gamma/kg/, znanego leku pobudzajacego uklad wspólczulny /reakcja pi/, podczas gdy zmiany w obwodowym przeplywie krwi w porównaniu z wartoscia zerowa wzbudza sie przez dotetnicze podanie izoproterenolu /0,05 gamma/kg/ /reakcja 02'/ [D. DUNLOP i R. G.

Shanks: Selective blokade of adrenoceptive beta- -receptora in the heart. Brit. J. Pharmac. Chemo- thcr. /1938/ 32 201—218].

Substancje badane na ich dzialanie blokujace (3-receptory aplikowane dozylnie zwierzetom uspio¬ nym narkotykiem i pobudzonym izoproterenolem, w zwiekszajacych sie dawkach i oznaczono ilosc substancji, przy której nastapilo 50°/o-owe zahamo¬ wanie obydwóch reakcji wywolanych izoprotereno¬ lem /ED 50/. W przytoczonej tablicy podano war¬ tosci ED 50 zahamowania pi-receptorów /mg/kg i.v./ i wartosci ED 50 zahamowania p2-receptorów /mg/kg i.v./. Nadto w obydwóch przypadkach obli¬ czono wzgledne wartosci ED 50, biorac za pod¬ stawe jako substancje porównawcza 4-/2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropoksy/-acetanilid, którego wartosc ED 50 przyrównano do 100.

Z ilorazu utworzonego z ED 50 zahamowania p2-receptorów i ED 50 zahamowania pi-receptorów otrzymuje sie miare kardioselektywnego dzialania substancji badanych. Im wiekszy jest iloraz, tym lepsze jest dzialanie kardioselektywne. Jezeli ilo¬ raz substancji porównawczej 4-/2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy/-acetamilidu przyrówna sie do 1, to wspólczynnik wzgledny poda o ile lepsze jest dzialanie kardioselektywne zwiazku wedlug wy¬ nalazku od dzialania substancji porównawczej.

Nadto wzgledne wartosci ED 50 dla zahamowa¬ nia pi-receptorów /kolumna 2 przytoczonej tabli¬ cy/ stanowia miare skutecznosci badanych substan¬ cji. Im mniejsza jest wartosc, tym skuteczniejsze sa substancje, tj. tym mniejsza ilosc potrzebna jest do wywolania efektu leczniczego. 4-/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy/-aceta- nilid wprowadzony jako substancja porównawcza stanowi jako srodek blokujacy P-receptory, prepa¬ rat znajdujacy sie w handlu o nazwie miedzyna¬ rodowej „Practolol".

Tablica Substancja badana 1 1 1-/2,4-dwumetyló-5-pirymidy- lo/-3-/l-tp-n-propoksyfeno- ksy]-2-hydroksypropylo/3/- -amino/-butanol-l l-/294-dwumetylo-5.-pirymidy- lo/-3-/l-[p-acetaminofenoksy]- 1 -2-hydroksypropylo/3/-ami- no/-butanol-l ecep- u 1 • CO.

OJ lO > wan ED g i.v Hamo torów /mg/k 2 0,0036 0,015 . o) 9^g * £ 5 "SS wan epto a po 00/ Hamo pl-rec stancj cza=l 3 1,5 6,3 ecep- u 0 0 10 > £ G 3 > ^ W) Hamo torów /mg/k 4 0,48 4,23 •Si . * * * .fiSS' wan epto a po 00/ Hamo P2-rec stancj cza=l 1,8 ,9 hamowa- 0 Q £ ptoró ¦rece •1 nie lowa- ^ 0 Q iloraz: £ ptoró rece ro* 6 133 2817 O cd T3 fl 1 ¦§ 0 1 iT a Iloraz wzg substancji czej = 100 7 | 1,2 2,598 633 Tablica /ciag dalszy/ 1 1 l-/2,4-dwumetylo-5-pirymidy- lo/-3-/l-[p-n-butoksyfenoksy]- -2-hydroksypropylo/3/-ami- no/-butanol-l l-/2,4-dwumetylo-5-pirymidy- /-3-/1H[p-n-pentyloksyfeno- ksy] -2-hydroksypropylo/3/- -amino/-butanol-l Substancja porównawcza 4-/2-hydroksy-3-izopropylo- | -aminopropoksy/-acetanilid 2 0,075 0,020 0,238 3 31,5 8,4 100 4 9,53 4,53 26,505 ,9 17 100 6 127 225 110 7 1,14, 2,02 1 ¦ Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 wyjasniono blizej w przytoczonych przy¬ kladach.

Zwiazki stanowia czesto oleje nie dajace sie de¬ stylowac, tak, ze w niektórych przypadkach nie podano temperatury topnienia. Jednakze we wszy¬ stkich przypadkach podana budowa zostala usta¬ lona za pomoca analizy molekularnej i/lub widma w podczerwieni weglednie widma jadrowego rezo¬ nansu. W przykladach podano temperature w stop¬ niach Celsjusza.

Przyklad I. 9,6 g 2,4-dwumetylo-5-pirymidy- lokarbonyloacetonu o wzorze 10, 10,6 g racemicz¬ nego l-/o-etoksyfenoksy/-3-amino-propanolu-2 o wzorze 29 i 100 ml etanolu miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 20 godzin. Po przefiltro- waniu pod próznia oziebionego lodem roztworu u- zyskuje sie 12,3 g racemicznego l-/2,4-dwumetylo- -3-pirymidylo/-3-/l-[o-etoksyfenoksy]-2-hydroksy- propylo-3-amino/-buten-2-onu-l o wzorze 30. Tem¬ peratura topnienia 105—106°. Z przesaczu mozna uzyskac dalsze 5,6 g substancji.

Wydajnosc: 93% wydajnosci teoretycznej.

Analiza: /C^H^NfiJ: obliczono: C 65,4% H 7,1% N 10,9% O 16,6% znaleziono: C 65,3% H 7,1% N 10,8% O 16,7%. 2.4-dwumetylo-5-pirymidylokarbonyloaceton za¬ stosowany jako substancja wyjsciowa mozna otrzy¬ mac jak nastepuje: 222,7 g 5-acetylo-2,4-dwumetylopirymidyny, 5 1 bezwodnego toluenu, 245 g octanu metylu i 405 g IIIrz.butenolanu potasowego ogrzewa sie w atmo¬ sferze azotu do temperatury 60° w ciagu 4 godzin.

Nastepnie wlewa sie do 2 litrów wody z lodem i 205 ml kwasu octowego, oddziela i przez prze¬ robienie roztworu toluenowego i otrzymuje sie 252,3 g 2,4-dwumetylo-5-pirymidylokarbonyloaceto- nu o temperaturze wrzenia 112—118°/0,2 tor. Tem¬ peratura topnienia 65—66° /z ligroiny/.

Analiza: /C10H12N2O2/: obliczono: C 62,5% H 6,3% N 14,6% O 16,6% znaleziono: C 62,3% H 6,3% N 14,6% O 16,7%.

Przyklad II. Zamiast racemicznego l-/o-eto- ksyfenoksy/-3-aminopropanolu-2 obrabia sie w spo¬ sób, podany w przykladzie I, jego lewoskretny izo¬ mer o wzorze 31 i otrzymuje sie lewoskretny /-/-l- -/2,4-dwumetylo-5-pirymidylo/-3-/l-[o-etoksyfeno- ksy]-2-hydroksypropylo-3-amino/-buten-2-on-l o wzorze 32. Temperatura topnienia: 103—105p [a]D,5*a °.

Analiza: /C21H27N304/: obliczono: C 65,4% H 7,1% N 10,9% O 16,6% znaleziono: C 65,6% H 7,0% N 11,0% O 16,5%.

Stosowany jako substancja wyjsciowa lewoskret¬ ny /-/-l-/o-etoksyfenoksy/-3-aminopropanol-2 moz¬ na otrzymac z racematu w sposób nastepujacy: g /o-etoksyfenoksy/-3-aminopropanolu-2 /ra- cemat/ rozpuszcza sie w 295 rril izopropanolu i do- daje sie do tego roztwór 7,1 g kwasu L/-h/-wino- wego w lOtf ml izopropanolu, przy czym wytraca sie bialy osad o znacznej objetosci. Bialy produkt odfiltrowuje sie pod próznia, przemywa dobrze izo- propanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymuje sie w ten sposób 26,7 g /95% teorii/ wi¬ nianu l-/o-etoksyfenoksy/-3-aminopropanolu-2 o skrecalnosci optycznej wynoszacej +12°.

Te 26,7 g przekrystalizowuje sie trzykrotnie z mieszaniny skladajacej sie z 40 czesci dwumetylo- 40 formamidu i 10 czesci wody. W ten sposób otrzy¬ muje sie ostatecznie winian /-/-l-/o-etoksyfenoksy/- -3-aminopropanolu-2 /2 mole aminy na 1 mol kwasu winowego/ o skrecalnosci optycznej—1° /temperatura topnienia: 201°C/. 45 4 g tej drobno sproszkowanej soli zawiesza sie w 60 ml dioksanu i w temperaturze pokojowej /cieplo reakcji odprowadza sie przez ochladzanie/ przepuszcza sie w ciagu 1/2 godziny gazowy amo¬ niak. Odfiltrowuje sie winian amonowy, a przesacz 50 dioksanowy zageszcza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Stala, biala pozostalosc przekrystalizowu¬ je sie z ligroiny. Otrzymuje sie w ten sposób le¬ woskretny /-/-l-/o-etoksyfenoksy/-3-aminopropanol- -2 o temperaturze topnienia 87°C. 55 Wydajnosc: 2,6 g=88% teorii /w przeliczeniu na winian o skrecalnosci= —1°/; optyczna skrecal- nosc = -5°.

Przyklad III. Roztwór 5,8 g 2,4-dwumetylo- -5-pirymidylokarbonyloacetonu o wzorze 10 i 7,5 g oo l-/p-n-butoksyfenoksy/-3-aminopropanolu-2 o wzo¬ rze 35 w 50 ml bezwodnego etanolu pozostawia sie na okres 30 godzin w temperaturze pokojowej.

Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc przekrystalizowuje sie z tolu- 65 enu i otrzymuje sie 7,6 g l-/2,4-dwumetylo-5-piry-11 98 633 12 midylo/-3-l-i[p-n-butoksy]-2-hydroksypropylo-3-ami- no/-buten-2-onu-l o wzorze 36, o temperaturze top¬ nienia 81—83°. Z przesaczu uzyskuje sie dalsze 3,3 g substancji.

- Analiza: /C^H^NgO^: obliczono: C 66,8% H 7,6%- N 10,1% O 15,5% znaleziono: C 66,6% H 7,7% N 10,3% O 15,6%.

Redukujac te substancje borowodorkiem sodu, o- trzymuje sie l-/2,4-dwumetylo-5-pirymidylo/-3-/l- ^[p-n-butoksyfenoksy]-2-hydroksypropylo-3-amino/- -butanol-1 o wzorze 37 w postaci lepkiego oleju.

Roztwór tej substancji w 5 objetosciach octanu etylowego miesza sie z wodnym roztworem ilosci równowaznikowej kwasu naftaleno-l,5-dwusulfono- wego. Czysty wodny roztwór /pH=4/ odparowuje sie, a pozostalosc miesza sie z bezwodnym eterem.

Otrzymuje sie z 89%-owa wydajnoscia obojetny naftaleno-l,5-dwusulfonian l-/2,4-dwumetylo-5-pi- rymidylo/-3-/l-;[p-n-butoksyfenoksy]-2-hydroksypro- pylo-3-amino/-butanolu-l o wzorze 38 w postaci lekko zóltawych krysztalów, o temperaturze top¬ nienia 163—167° /rozkl./.

Analiza: jCisHs^O-jS/: obliczono: C 59,8% H 7,0% N 7,5% znaleziono: C 59,7% H 7,0% N 7,3% Przyklad IV. 5,6 g l-/4-acetaminofenoksy/-3- -aminopropanolu-2 o wzorze 39, 5,3 g 2,4-dwume- tylo-5-pirymidylokarbonyloacetonu o wzorze 10 i 50 ml bezwodnego etanolu ogrzewa sie w ciagu godzin do temperatury 40°. Do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie porcjami w temperaturze 70° 3,0 g borowodorku sodu i ogrzewa sie do tempe¬ ratury 70° przez dalsze 7 godzin. Nastepnie odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo- O 19,9% S 5,7% O 20,2% S 5,8%. stalosc rozpuszcza w wodzie i n-pentenolu. Roz¬ twór pentanolowy miesza sie z woda i przez do¬ danie rozcienczonego kwasu siarkowego ustala sie wartosc pH=6,5. Rozdziela sie i przezroczysty wod¬ ny roztwór o wartosci pH=9,5 ponownie miesza sie z n-pentanolem. Po odparowaniu tego xoztwo- ru pentanolowego otrzymuje sie 4,5 g tylko tro¬ che zanieczyszczonego l-/2,4-dwumetylo-5-pirymi- dylo/-3-/l-[p-acetominofenoksy]-2-hydroksypropylo- -3-amino/-butanolu-l o wzorze 40 w postaci lep¬ kiego oleju, który mozna jeszcze dalej oczyscic w kolumnie chromatograficznej.

Analiza: /CgiHsoN^/: obliczono: C 62,7% H 7,5% N 13,9% O 15,9% znaleziono: C 62,4% H 7,5% N 13,7% O 16,2%.

Do roztworu zasady w etanolu dodaje sie 0,48 równowaznika molowego kwasu I-/+/-winowego, mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc miesza kilkakrot¬ nie z czystym octanem etylowym. Otrzymuje sie biale, higroskopijne krysztaly obojetne winianu 1- -/2,4-dwumetylo-5-pir3Tnidylo/-3-/l-[p-acetaminofe- noksy]-2-hydroksypropylo-3-amino/-butanolu-l o wzorze 41. Temperatura topnienia 83—87° /rozkl./.

Analiza: /C^H^N^ • 2H20/: obliczono: C 53,8% H 7,3%, N 10,9% O 28,0% znaleziono: C 53,6% H 7,4% N 10,8% O 28,3%, Przyklad V. W podobny sposób, jak poda¬ no w przykladach I—III wytwarza sie nastepujace substancje o wzorze 42, w którym R i A maja znaczenie, podane nizej w zestawieniu, przy czym w zestawieniu wlasciwosci tych zwiazków skrót t.t. oznacza temperature topnienia, a liczby oddzielo¬ ne skosnymi kreskami oznaczaja charakterystycz¬ ne dla substancji sygnaly magnetycznego rezonan¬ su jadrowego /rezonansu protonowego/: R ^^^~~ • *~ 2-C1 • " 2-C1 4-C1 4-C1 . 4-OCK3 4-OCH3 \n H 4-OC3H7/n/ 4-OC3H7/n/ 4-OC3H7/i/ 4-OC3H7/i/ 2-OCH8 2-OCH3 3-OC4H9/n/ 3-OC4H9/n/ 2-F 2-F 4-OC8H17/n/ , 4-OC8H17/n/ 4-C/CIV5 4-C/CIW3 1 3_C1 A ' 2 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 44 wzór 43 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 " * ' t.t. 118—119°C olej 4,0/1,2/1,^/5,0 t.t. 103—105°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 tA. 113—115°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 olej 3,8/2,1/5,7 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 88—90°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,6 t.t. 80—82°C | olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,7 t.t. 118—119°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 olej 3,8/2,1/5,7 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 63—65°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 68—69°C olej 4,0/5,0/2,6 t.t. 119—120°C olej 4,0/5,0/2,6 t.t. 121—123°C98 633 13 14 1 1 3-C1 3-OCHg 3-OCHg 4-OC5Hu/n/ 4-OC5Hu/n/ 3-CH3 3-CH3 4-C2H5 4-C2H5 2-CH3, 4-CH3 1 2-CH3, 4-CHg 2-CH3, 4-Cl 2-CH3, 4-C1 2-CH2-CH= CH2 2 CH2 CH—CH2 2-CH2-CH= CH-CH3 2-CH2-CH= CH-CH3 4-0-CH2-CH=CHB 4-0-CH2-CH=CH2 2-wzór 2 2-wzór 2 4-wzór 20 4-wzór 20 2-wzór 21 2-wzór 21 | 2-wzór 22 1 2-wzór 22 2-wzór 23 2-wzór 23 2-wzór 24 2-wzór 24 2-OCH3, 4-wzór 33 2-OCH3, 4-wzór 33 2-Cl, 4-wzór 34 2—Cl, 4-wzór 34 2-wzór 34, 4-C1, 5-OCH3 2-wzór 34, 4-C1, 5-OCH, 3-NH-CO-C7H15 3-NH-CO-C7H15 4-Br 4-Br 4-OC2H5 4-OC2H5 4-wzór 47 4-wzór 47 2-wzór 47 2-wzór 47 4-wzór 21 4-wzór 21 4-CH-C=CH 4-CH-C=CH 4-wzór 23 4-wzór 23 4-NH-COCAs 4-NH-COCH3 I 2-0-CH2-CH=CH2 | 2-0-CH2-CH=CH2 1 2-0-CH2-CH=CH2, 4-wzór 24 2-0-CH2-CH=CH2, 4-wzór 24 2-wzór 20 1 2-wzór 20 | 1 2 i wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór*44 wzór 43 1 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wrzór 43 wzór 44 | wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 | wzór 43 i wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 1 3 ' i olej 4,0/1,2/1,6/5,0 olej 3,8/2,1/5,7 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 86—87°C olej, naftalenodwusulfonian-1,5 /zgodnie z przykladem III/: t.t. 202—204°C /rozkl./ t.t. 87°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 96°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 101°C olej 4,0/1,1/1,6/5,0 t.t. 89°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 90°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 111°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,7 t.t. 99°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,7 t.t. 93°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 115°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 92°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 102°C 1 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 87°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 119°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 121°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 108°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 122°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 98°C olej 4,0/1,2/5,0 t.t. 65—66°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 113—115°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,6 t.t. 86—98°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,7 t.t. 100°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 91°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 105°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 102°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 Olej 3,8/2,1/5,7/2,7 olej 4,0/1,2/1,6/2,7 t.t. 87°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 102°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 olej 3,8/2,1/5,7 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 |98 633 16 1 1 3-0-CH2-CH=CH-CH3 3-0-CH2-CH=CH-CH3 3-NH-CO-CHg 3-NH-CO-CH3 2-CHa, 4-C1, 5-OCH8 2-CH3, 4-Cl, 5-OCH3 2-C1, 4-wzór 34, 6-C1 2-Cl, 4-wzór 34, 6-Cl 2-0-CH2-CH=CH-CH3, 6-CH3 2-0-CH2-CH=CH-CH3, 6-CH3 4-NH-COC4H9 4-NH-COC4H9 2-C1, 4-C1, 5-OC8H17 2-C1, 4-C1, 5-OC8H17 3-OCH3; 5-C4H9 3 OCH3, 5 C4H9 2-OCH3, 4-OCH3, 6-OC8H17 2-OCH3, 4-OCH3, 6-OC8H17 2-OCI^, 4-OCH3, 6-C4H9 2-OCH3, 4-OCH3, 6-C4H9 2-0-CH2-CH=CH2, 4-OCH3, 6-OCH3 2-0-CH2-CH=CH2, 4-OCH3, 6-OCtL, 2-NH-COC7H15, 4-OCH3, 6-OCH8 2-NH-COC7H15, 4-OCH3, 6-OCHg 2-OC2H5 4-0-C4H9/n/ 4-NH-CO-CH3 [ 2-OC8H17 2-OC8H17 4-NH-COC7H15 4-NH-COC7H15 3-0-C8H17 3-0-C8H17 4-0-CH-CH=CH-CH3 4-0-CH-CH=CH-CHa 2-NH-COCH3, 4-NH-CO-CH3 2-NH-COCH3, 4-NH-CO-CHa 1 2 ^ wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 waór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 44 wzór 44 wTzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 wzór 43 wzór 44 3 t.t. 109°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 olej 3,8/2,1/5,7 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 63°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 olej 3,8/2,1/5,7 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 117°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 olej 3,8/2,1/5,7 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 102—105°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,7 t.t. 95—97°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 87—90°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 90°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,6 olej 3,8/2,1/5,7 olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 96°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,7 o1ej 4,0/1,2/1,6/5,0 sól addycyjna z V* mola kwasu naftale- nodwusulfonowego-1,5 0 t.t. 163—167°C /z rozkladem/ 1 sól addycyjna z 1/2 mola kwasu L/+/- -winowego 0 t.t. 83—87°C /z rozkladem/ t.t. 98—103°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,7 t.t. 96°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0/2,7 t.t. 84°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 91°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 t.t. 103°C olej 4,0/1,2/1,6/5,0 l-aryloksy-3-aminopropanole-2 o wzorze 45, sto¬ nowane jako substancje wyjsciowe, mozna wytwo¬ rzyc zwyklymi metodami, na przyklad przez re¬ akcje amoniaku z l-aryloksy-2,3-epoksypropanami 0 wzorze 46. Te ostatnie otrzymuje sie w znany sposób z odpowiednich fenoli i epichlorohydryny.

Otrzymuje sie w ten sposób np.: l-/4-n-propoksyfenoksy/-2,3-epoksypropan, tempe¬ ratura topnienia 43—45° l-/4-n-propoksyfenoksy/-3-aminopropanol-2, tempe¬ ratura topnienia 99—101° l-/4-i-propoksyfenoksy/-2,3-epoksypropan, olej, tem¬ peratura wrzenia 112—115a/0,2 tor 1 -/4-i-propoksyfenoksy/-3-aminopropanol-2, tempe¬ ratura topnienia 76—78° l-/3-n-butoksyfenoksy/-2,3-epoksypropan, olej, tem¬ peratura wrzenia 133—137°/0,1 tor i-/3-n-butoksyfenoksy/-3-aminopropanol-2, tempe¬ ratura topnienia 59—60° l-/2-fluorofenoksy/-2,3-epoksypropan, olej, tempe¬ ratura wrzenia 90—92°/0,I tor 45 50 55 60 65 l-/2-fluorofenoksy/-3-aminopropanol-2, temperatu¬ ra topnienia 64—66° l-/4-n-oktyloksyfenoksy/-2,3-epoksypropan, tempe¬ ratura topnienia 46—48° l-/4-n-oktyloksyfenoksy/-3-aminopropanol-2, tem¬ peratura topnienia 106—107° l-/4-benzyloksyfenoksy/-2,3-epoksypropan, tempera¬ tura topnienia 55° 1-/4-benzyloksyfenoksy/-3-aminopropanol-2, tempe¬ ratura topnienia 143—145° l-/4-III-rz.butylofenoksy/-2,3-epoksypropan, olej, temperatura wrzenia 110—112°/0,2 tor 1-/4-III-rz.butylofenoksy/-3-aminopropanol-2, tem¬ peratura topnienia 106—108° 1-/4-n-pentyloksyfenoksy/-2,3-epoksypropan, tem¬ peratura topnienia 37—38° l-/4-n-pentyloksyfenoksy/-3-aminopropanol-2, tem¬ peratura topnienia 101—103°.

Przyklad VI. 5,0 g l-/2,4-dwumetylo-5-piry- midylo/-3-amino-n-butanolu, 50 ml etanolu /96,2/ i 9,1 g l-/4-n-amyloksyfenoksy/-2,3-epoksypropanu98 633 17 miesza sie w temperaturze pokojowej, w ciagu godzin, po czym ogrzewa w ciagu 3 godzin do temperatury 40°C.

Przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 13,5 g su¬ rowego l-/2,4-dwumetylo-5-pirymidylo/-3-/l-[p-n- -amyloksyfenoksy]-2-hydroksypropylo-/3/-amino/- -butanolu-1 o wzorze 48 w postaci oleju, który o- czyszcza sie dalej droga chromatografii na zelu krzemionkowym.

Analiza: /C^H^NaO^: obliczono: C 66,8% H 8,6% N 9,7% O 14,8% znaleziono: C 66,6% H 8,6% N 9,6% 0 15,0%. l-/2,4-dwumetylo-3-pirymidylo/-3-amino-n-buta- nol wprowadzony powyzej jako substancja wyjscio¬ wa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 19,6 g /2,4-dwumetylo-5-pirymidylokarbonylo/- -acetonu, 200 ml etanolu i 0,3 g bramku amonowe¬ go nasyca sie amoniakiem w temperaturze 50°C i przy dalszym wprowadzeniu amoniaku ogrzewa sie w ciagu 20 godzin do temperatury 50°C.

Do otrzymanego w ten sposób roztworu 1-/2,4- -dwumetylo-5-pirymidylo/-3-aminobufen-2-onu-l o wzorze 49 /temperatura topnienia 93-M)4°, przekry- stalizowany z toluenu /ligroiny/ wprowadza sie fircjami w ciagu 1 godziny 8,0 g borowodorku sodu i mieszanine miesza w ciagu 7 godzin w tem¬ peraturze 70°C. Nastepnie odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc roztwarza sie w wodnym roztworze weglanu pota¬ sowego /20%/ i pentanolu-1. Po przeróbce zwyk¬ lym sposobem otrzymuje sie z roztworu pentano- lowego 18,5 g surowego l-/2,4-dwumetylo-5-piry- midylo/-3-amino-n-butanolu o wzorze 50, w posta¬ ci oleju, który mozna dalej oczyscic droga chro¬ matografii kolumnowej.

Analiza: /C10H17N4O/: obliczono: C 61,5% H 8,8% N 21,5% O 8,2% znaleziono: C 61,4% H 8,8% N 21,3% O 8,4%.

Przyklad VII. Do zawiesiny 8,0 g l-/4-n-pen- tyloksyfenoksy/-3-aminopropanolu-2 /wytworzone¬ go z p-n-pentoksyfenolu i epichlorohydryny i prze- Teagowania produktu reakcji z amoniakiem/ i 16,0 g bezwodnego weglanu potasowego w 100 ml bez¬ wodnego toluenu wprowadza sie malymi porcjami 8,9 g chlorowodorku l-/2,4-dwumetylo-5-pirymidy- lo/-3-chlorobutanolu-l.. Mieszanine miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie 5 godzin na lazni wodnej. Po ochlodzeniu odfiltrowuje sie sól pod próznia, a przesacz miesza z woda i taka iloscia kwasu sol¬ nego, aby wartosc pH wodnej fazy wynosila 3.

Kwasny roztwór oddziela sie od toluenu i prze¬ mywa octanem etylowym. Nastepnie alkalizuje sie go weglanem potasowym i kilkakrotnie ekstrahu¬ je chloroformem. Przez wysuszenie i odparowanie roztworu chloroformowego otrzymuje sie 9,3 g su¬ rowego 1-/2,4-dwumetylo-5-pirymidylo/-3-/l-[p-n- -pentyloksyfenoksy]-2-hydroksypropylo/3/-amino/- -butanolu-1 o wzorze 48 w postaci oleju, który nastepnie oczyszcza sie droga chromatografii ko¬ lumnowej.

Analiza: /C^H^N^O*/: obliczono: C 66,8% H 8,6% N 9,7% O 14,8% znaleziono: C 66,7% H 8,6% N 9,6% O 14,9%. 18 Chlorowodorek l-/2,4-dwumetylo-5-pirymidylo/- -3-chlorobutanolu-l stosowany jako substancja wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób: Zawiesine soli sodowej /2,4-dwumetylo-5-pirymi- i dylokarbonylo/-acetonu w bezwodnym toluenie na¬ syca sie chlorowodorem, po czym w znany sposób poddaje reakcji z chlorkiem tionylu. Z produktu reakcji otrzymuje sie przez redukcje chlorowodo¬ rek l-/2,4-dwumetylo-5-pirymidylo/-3-chlorobuta- io nolu-1, który stosuje sie bez dalszego oczyszcza¬ nia.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe 15 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenoksy-3-aminopropanolu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 25 lub 26, a pierscien fenylowy I moze byc podstawiony poje¬ dynczo, podwójnie lub potrójnie alkilem, alkeny- 20 lem, alkinylem, cykloalkilem, cykloalkenylem, gru¬ pa alkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, benzyloksy, fenylem, chlorowcem albo rodnikiem -NR^, w którym Bi oznacza alkil lub acyl, zas R^ oznacza wodór lub alkil, oraz ich soli addycyjnych z kwa- 25 sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza grupe o wzorze 25 lub 26, a Y oznacza chlorowiec, i jezeli X oznacza grupe o wzorze 25L to Y oznacza takze grupe -OH, -OK,

1. M im-ONa, a otrzymany zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- noksy-3-aminópropanolu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 25 lub 36, a 35 pierscien fenylowy I moze byc podstawiony poje¬ dynczo, podwójnie lub potrójnie alkilem, alkeny- lem, alkinylem, cykloalkilem, cykloalkenylem, gru¬ pa alkoksy,? alkenyloksy, alkinyloksy, benzyloksy, fenylem, chlorowcem .albo rodnikiem -NI^Rg, w 40 którym Rt oznacza alkil lub acyl, zas R2 oznacza wodór lub alkil, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 15 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 16, w którym X oznacza grupe o wzorze 25 45 lub 26, zas Z oznacza grupe o wzorze 27 lub 28, a Hal oznacza atom chlorowca, a otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- 50 noksy-3-aminopropanolu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 25 lub 26, a pierscien fenylowy I moze byc podstawiony poje¬ dynczo, podwójnie lub potrójnie alkilem, alkeny- lem, alkinylem, cykloalkilem, cykloalkenylem, *gru- 55 pa alkoksy, alkanyloksy, alkinyloksy, benzyloksy, fenylem, chlorowcem albo rodnikiem -NRjRj, w którym Rt oznacza alkil, lub acyl, zas R, oznacza wodór lub alkil, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze fenol o wzorze ogólnym oo 14 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze o- gólnym 17, w którym X oznacza grupe o wzorze 25 lub 26, Z oznacza grupe o wzorze 27 lub 28, a Hal oznacza atom chlorowca i otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyj- 05 na z kwasem.98 633 T) O CH? Ch ¦ CH2 NH • X - CH2 - C =- CH i" 0 CH, CH CH2 NH2 ¦ Y X w- ' l> 0 CH2 CH CH2NH X OH 12 ^M ^| l2 I N, l2 ' '* Ily OH Wzo* ' Schemat 1 CH3 Y-C-CH-C-rAl CH, 0 Vxh. 3 Wzór 5 CH3 Hal-CH-CHrCH-i^ CH3 OH Wl3 Wzór 6 CH3 NaO-C=CH-C-r^N CH3 0 V^CH3 Wiór 7 CH3 K0-C = CH-C CH3 fi V^CH. W3 CH3 H0-C =CH-C-r^N CHrC-CH,-C V"N- • CH3 b Wh3 fi 2fi S^CH, WzOr9 Wiór fO Schemat 2 ch3 Hal-C-CH-CO-A' CH3 kN^CH3 • V H^O'11 Wiar j298 633 OyO-CH^-CH-CH^Hal ^ OH Wzór 13 ¦/TVo-CH,-Z + H,N-X ¦ Wzór 15 Wzór 16 Schemat 3 /? A r^OH Wzór 14 -ayCHrCH-CH2-NH-X OH Wzor 1 Wzor 14 '2 Wzor '7 lV0-CHfCH-CH2-NH-X OH Wzor '> d Che mat 4 CH2-CH-CH2-NH-X 0 Wzor W Hal-CH2-CH-CH2-NH-X OH -0-CH2-OCH _/h) mor 20 W*ór 2\ Rfcór22 Wmr 2h Wzór 24 /98 633 CH, -C=CH-C 1 Jl CH, O Wzor 25 ¦CH, CH, -CH-OL-CH l L i ^ CH, OH WlLOr 26 -CH-CH, Wzor 27 -CH-CH2-Hal OH Wzor 28 kA OH lo I NI Jo 0-C2H5 Weor3) iTXH ^yO-CH2-CH-CH2-NH-C- CH7CO 0-C2H5 OH CK ^/0-CH2-^H-CHrNH2 UJk OH 0-C2H? Wzór 29 0-CH,-CH-CH,-NH-C=CH-CQ-r^ ÓH CH. 0-C2H5 CH3N CH, WzOr 30 W*ór 32 -OU-CH CH, Vl2or 33 /CH3 -CH XCH3 Wzór 34 s CH5 n-C4Hi-OHT>0-CHrCH-CHfNH OH Wzor 35 n-C4H9-0-^0-CH2-CH-CH2-NH-C=CH-C0Yl CH3 CH?1 CH: OH Wzor 36 n -C.H.-O^O-CH.-CH-CH.-NH-CH-CH.-^H-^ OH M/zor 37 CH, 0H CH? CH,98 633 503H n-C4H9-CK >0-CH2-CH-CH2-NH-CH-CH2-CH^N . y OH CH, * ÓH/V> ^^^ Wzór 38 CH, OH/ in Cu CH2 3 S03H CH3-CO- NH ^(^0-CH2- CH-CH^NH, OH iYzOr 39 CH3CO-NH- 0-CH2CH-CHrNH-CH-CH2-CH rf^H OH CH, OH^nA Wzor 40