PL98349B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych dwu-n-tlenkow 2-formylo-3-karbonamidochinoksaliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania nowych pochodnych dwu-N-tlenków 2- -formylo-3-karbonamidochinoskaliny.Wiadomo, ze szereg 1,4-dwu-N-tlenków chinaksa- liny mozna wytworzyc np. przez kondensacje zwia¬ zków dwuacetylowych z O-fenylanodwuaminami i nastepne utlenianie nadkwasami (C. A. Silk, J.Chem. Soc., 2058/1966/).Zwiazki o wzorze 1 nie daja sie otrzymac zna¬ nymi sposobami. Mozna je natomiast otrzymac spo¬ sobem wedlug wynalazku.Wedlug wynalazku nowe pochodne dwu-N-tlen¬ ków 2-formylo-3-karbonamidochinoksaliny o wzo¬ rze 1, w którym R1 i Rf moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub ewentualnie podstawione grupa hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, rodniki alifatyczne o 1—6 atomach wegla albo cykloalifatyczne o 5—7 ato¬ mach wegla lub R1 i R* razem z atomem azotu grupy amidowej tworza 5—7 czlonowy pierscien ewentualnie zawierajacy atom tlenu jako dodatko¬ wy heteroatom, a Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym V oznacza atom tlenu lub siarki, a R8 oznacza grupe o wzorze 5, w którym R5 i R8 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodo¬ ru, lub R* i R* razem z atomem azotu grupy ami¬ nowej tworza 5—7 czlonowy pierscien ewentualnie zawierajacy atom tlenu jako dodatkowy heteroatom, lub grupe o wzorze —OR4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla ewentualnie 23 podstawiony przez grupe hydroksylowa lub alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, lub Rs oznacza rodnik pirydylowy, otrzymuje sie przez reakcje dwu-N-tlenków' 2-bis-chlorowcometylo-3-karbona- midochinoksaliny o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bro¬ mu, a R1 i RB maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Y i R8 maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku rozcienczalnika, w obecnosci pierwszorzedowej lub drugorzedowej ami¬ ny, w temperaturze okolo 0—50°C.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku dzialaja silnie przeciw mikrobom oraz mozna je stosowac jako dodatki do pasz.Powstawanie zwiazków o wzorze 1 w wyniku opisanej reakcji jest calkowicie niespodziewane, po¬ niewaz wedlug stanu techniki zwiazki o wzorze 2 powinny reagowac z pierwszorzedowymi lub drugo- rzedowymi aminami do aminali. Ponadto stwierdzo¬ no niespodziewanie, ze zwiazki o wzorze 2 reaguja ze zwiazkiem o wzorze 3, do zwiazków o wzorze 1 tylko w obecnosci pierwszorzedowej do drugorzedo¬ wej aminy i wody.W srodowisku nie zawierajacym pierwszorzedo- wych lub drugorzedowych amin i wody w poda¬ nych warunkach nie zachodzi reakcja pomiedzy zwiazkiem o wzorze 2 i zwiazkiem o wzorze 3.Stosujac sposób wedlug wynalazku mozna otrzy¬ mac zwiazki o wzorze 1 latwo, z dobra wydajno- 983493 98 349 4 scia i o dobrej czystosci. Przebieg reakcji przykla¬ dowo przedstawia podany na rysunku schemat.We wzorze 2 ewentualnie podstawione rodniki alifatyczne R1 i R2 stanowia korzystnie rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym za¬ wierajace 1—4 atomów wegla, na przyklad rodniki metylowe, etylowe, n-i izopropylowe, n-izo- i III- -rzed.-butylowe, n-i izopentylowe i n-i izoheksylo- we. Ewentualnie podstawione rodniki cykloalifatycz- ne R1, R2 stanowia korzystnie rodniki cykloalifa- tyczne, zawierajace 5, 6 lub 7 atomów wegla, np. cyklopentylowe, cykloheksylowe i cykloheptylowe.Rodniki alifatyczne lub cykloalifatyczne stanowiace znaczenia R1, R2 moga zawierac jeden lub kilka korzystnie 1 lub 2 podstawniki, zwlaszcza grupy hydroksylowe lub grupy alkoksylowe, o 1—4 zwlasz¬ cza 1—2 atomach wegla.Uklady heterocykliczne utworzone przez R1, R2, R5 i R6 razem z atomem azotu grupy aminowej lub amidowej sa 5, 6 lub 7-czlonowe. Pierscienie moga zawierac oprócz atomu azotu, grupy aminowej lub amidowej atom tlenu, przy czym w pierscieniu 6- -czlonowym atom tlenu znajduje sie w polozeniu para w stosunku do atomu azotu grupy aminowej lub amidowej. Takimi pierscieniami sa np. pier¬ scien pirolidyny, piperydyny i morfoliny.Ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy R4 za¬ wiera korzystnie 1—2 atomy wegla, przy czym moze on zawierac jeden lub kilka, zwlaszcza 1—2 podstawniki, korzystnie grupy hydroksylowe lub grupy alkoksylowe o 1—4, korzystnie 1—2 atomach wegla.Rodnik pirydylowy R3 moze byc zwiazany w po¬ lozeniu 2, 3 lub 4 w stosunku do atomu azotu rod¬ nika pirydylowego.Szczególnie korzystnie wprowadza sie do reakcji zwiazki o wzorze 2, w którym R1 i R2, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilo¬ we o 1—3 atomach wegla ewentualnie podstawione grupami OH lub —OCH3 lub rodniki cykloheksy¬ lowe, lub R1 i R2 razem z atomem azotu grupy amidowej tworza pierscien pirolidyny, piperydyny lub morfoliny i zwiazki o wzorze 3, w którym symbol Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R3 oznacza grupe NH2 lub grupe o wzorze OR4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—2 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiony grupa OH lub rodnik pirydylowy lub morfolinylowy, lub hy- droksyloamine.Dwu-N-tlenki 2-bis-chlorowcometylo-3-karbona- midochinoksaliny o wzorze 2 stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa znane lub mozna je wytworzyc przez chlorowcowanie w znany sposób dwu-N-tlenków- 2-metylo-3-karbonamidochinoksaliny. Na przyklad dwu-N-tlenki bis-chlorometylo-3-karbonamidochino- ksalin mozna wytworzyc przez chlorowanie dwu-N- -tlenków 2-metylo-3-karbonamidochinoksaliny w kwasie octowym w temperaturze okolo 80—85°C (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 557 109).W tablicy 1 podaje sie przyklady zwiazków o wzo¬ rze 2 stosowanych w sposobie wedlug wynalazku.Zwiazki te przedstawione sa wzorem 6, w którym R1 i R2 oraz grupa o wzorze 7 maja znaczenie po¬ dane w tablicy I.Tablica 1 R1 CH3 C*H5 —QgH7 izo-03H7 C2H4OH H H H H H 1 H R2 CH3 C2H5 CaH7 izo-C3H7 C2H4OH CH3 CfcH5 C3H7 izo-C3H7 C2H4OH C^OCH, grupy o wzo¬ rze 7 wzór 8 wteór 9 wzór 10 wzór 11 Jako rozcienczalnik stosuje sie wszystkie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie po¬ larne rozpuszczalniki organiczne, na przyklad niz¬ sze alkohole alifatyczne, korzystnie o 1—4 atomach wegla, np. metanol, etanol, nizsze nitryle alifatycz¬ ne, np. acetonitryl, dwumetyloformamid oraz ich mieszaniny z woda.Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0— 50°C, korzystnie 10—20°C. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym lub podwyzszonym, jednak na ogól pod cisnieniem normalnym. Do reakcji wprowadza sie na 1 mol zwiazku dwuchlorowcome- tylowego o wzorze 2 korzystnie okolo 1—2 moli zwiazku o wzorze 3 i korzystnie okolo 2 mole do¬ wolnej pierwszorzedowej lub drugorzedowej, aminy.Ilosc wprowadzonej aminy moze wahac sie w sze¬ rokich granicach, a rodzaj pierwszorzedowej lub drugorzedowej aminy nie ma decydujacego znacze¬ nia. Mozna stosowac alifatyczne, arylo- alifatyczne i aromatyczne aminy pierwszorzedowe lub drugo- rzedowe.Korzystnie stosuje sie nizsze alifatycznie pierw¬ szorzedowe lub drugorzedowe aminy, np. metylo- amine, etyloamine, propyloamine, dwumetyloamine, metyloetyloamine, etylopropyloamine i dwuetylo- amine. Aminy mozna wprowadzac do roztworu re¬ akcyjnego w postaci gazowej lub w postaci roz¬ tworów wodnych.Reakcja zachodzi korzystnie w obecnosci wody wprowadzonej korzystnie w ilosci 0,1—50, zwlaszcza 1—20% wagowych w stosunku do wagi rozpuszczal¬ nika. Korzystny wplyw na reakcje wywieraja juz katalityczne ilosci wody. Proces wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w sposób nizej opisany.Zwiazek o wzorze ogólnym 2 dysperguje sie w jednym z wyzej wymienionych rozcienczalników, wprowadza zwiazek o wzorze 3 i wode i do tego wkrapla sie, ewentualnie chlodzac, wyliczone w przyblizeniu ilosc pierwszorzedowej lub drugorze¬ dowej aminy. Tak otrzymane zwiazki wydziela sie w znany sposób.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja silne wlasciwosci chemoterapeutyczne, zwlaszcza antybakteryjne. Dzialaja one skutecznie na bakterie gramdodatnie i gramujemne nalezace do rodzin, gatunków i rodzajów bakterii, takich jak Enterobacteriaceae, np. Escherichiae, zwlaszcza Escherichia coli, Proteae, np. Proteus vulgaris. 40 45 50 55 605 98349 6 Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Klebsiella, np. Klebsiellae pneumonise, Salmonel- leae, Pseudomonadaceae np. Pseudomonas aerugi- nosa, Aeromonas, jak Aeromonas liauafaciens, Clo- stridia, jak Clostridium botulinum, Clostridium te- tani,.koki, np. stafylokoki, np. Staphylococcus aure- us, streptokoki, np. Streptococcus Pyogenes, entero- koki, np. Streptococcus fascalis, mykoplazmy, np.Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, My- cobacteriae, Pasteurellae, np. Pasteurella multocida, Bordetella np. Bordetella bronchisepticae.Nowe zwiazki mozna wiec stosowac w medycy¬ nie i weterynarii np. w postaci srodków do de¬ zynfekcji przewodu pokarmowego. Mozna je prze¬ prowadzac w preparaty w zwykly sposób.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie same lub w po¬ laczeniu z obojetnymi, nietoksycznymi, dopuszczal¬ nymi w farmacji, stalymi, pólstalymi lub cieklymi mocznikami. Mozna je podawac w postaciach ta¬ kich, jak tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, gra¬ nulaty, czopki, wodne roztwory, zawiesiny i emul¬ sje, nie wodne emulsje, zawiesiny i roztwory, syro¬ py, pasty, mascie, kremy, plyny, pudry itp. Jako nosniki stosuje sie stale, pólstale i ciekle rozcien¬ czalniki, wypelniacze i srodki pomocnicze.Zwiazki terapeutyczne czynne winny stanowic okolo 0,1—99,5%, korzystnie okolo 0,5—90% wago¬ wych calosci mieszaniny. Jako stale, pólstale lub ciekle nosniki stosuje sie na przyklad wode, nie¬ toksyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak pa¬ rafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy i sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy i gliceryny, glikole, np. glikol propylenowy, glikol polietylenowy: naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk i krede, syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o wyso¬ kim stopniu rozdrobnienia i krzemiany, cukry, np. cukier surowy, cukier mleczny i gronowy: emulga¬ tory, np. emulgatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany: dyspergatory, np. lignine, lugi posiarczynowe, metyloceluloze, skrobie i poliwinylopirolidon i substancje zwiekszajace po¬ slizg, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearyno¬ wy i laurylosiarczan sodowy.Przy otrzymywaniu preparatów wymienione sub¬ stancje stosuje sie pojedynczo lub jako zestawy.W przypadku stosowania doustnego tabletki, dra¬ zetki, kapsulki, granulaty, roztwory itp. moga oczy¬ wiscie zawierac oprócz wymienionych nosników równiez dodatki takie, jak cytrynian sodu i fosforu dwuwapniowy, substancje slodzace, barwniki i/lub substancje poprawiajace smak. w Preparaty farmaceutyczne zwiazków otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku zawieraja jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 przy czym substancja czynna wystepuje w dawkach jednostkowych. Ozna¬ cza to, ze preparat sklada sie z poszczególnych jednostek zawierajacych kazda 2, 3 lub 4 jednostki dawkowania lub 1hi Vs lub XU jednostki dawkowa¬ nia. W miare potrzeby preparaty moga sie skladac z wielokrotnosci lub ulamków dawki jednostkowej i zawierac inne wielokrotnosci lub ulamki dawki jednostkowej.Preparaty nowych zwiazków moga zawierac do¬ datkowo inne znane substancje czynne. Nowe sub¬ stancje czynne stosuje sie w znany sposób, korzy¬ stnie doustnie lub pozajelitowe Przy infekcjach ogólnych dla uzyskania dobrych wyników przewaznie stosuje sie dawki wynoszace okolo 1—100, korzystnie 10—80 mg/kg wagi ciala na 24 godziny. W miare potrzeby odstepuje sie od podanej wysokosci dawkowania, gdyz uzalezniona jest ona od rodzaju i wagi ciala leczonego obiektu, rodzaju i ciezkosci schorzenia, rodzaju preparatu, sposobu podawania leku, czasu i odstepów podawa¬ nia.W niektórych przypadkach stosuje sie mniejsze od wymienionej najnizszej dawki, a w innych przy¬ padkach trzeba przekroczyc podana górna dawke.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku o duzej skutecznosci antybakteryjnej mozna stoso^ wac równiez j.ako dodatki do paszy dla przyspiesze¬ nia wzrostu i przyrostu wagi zwierzat i poprawy przyswajalnosci paszy. Dodaje sie je zwierzetom w dowolnej paszy i/lub wodzie pitnej lub w koncen¬ tratach paszowych, lub w preparatach zawieraja¬ cych witaminy i/lub sole mineralne.Nowe zwiazki o wzorze 1 wprowadza sie do pa¬ szy, preparatów paszowych lub wody pitnej w ste¬ zeniu okolo 1—200 ppm, korzystnie 10—50 ppm.Stezenie substancji czynnej mozna zwiekszac lub zmniejszac w zaleznosci od gatunku zwierzecia, je¬ go wieku oraz ogólnych warunków hodowli. Szcze¬ gólnie dobre wyniki przyspieszania wzrostu i wy¬ korzystania paszy uzyskuje sie w hodowli mlodych zwierzat np. cielat, prosiat oraz drobiu, np. kurczat.Silne dzialanie antybakteryjne zwiazków o wzo¬ rze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku potwierdzaja wyniki prób in vitro. Próby in vitro.W tablicy 2, 2a, 2b podaje sie minimalne stezenia hamujace (MHK) poszczególnych charakterystycz¬ nych zwiazków o wzorze 1 w stosunku do róznych bakterii.Jako pozywki stosuje sie brain heart infusion: pozywke kompletna, pozywke odporna na sulfo¬ namidy, pozywke PPLO, pozywke Tb i pozywke Lówensteina-Jensena.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej po¬ dane przyklady.Przyklad I. Dwu-N-tlenek-2-formylo-karbo- metoksy-hydrazonu 3-metyloaminokarbonylo-chino- ksaliny-1,4.Do zawiesiny 30,2 g (0,1 mola) dwu-N-tlenku-2- dwuchlorometylo-3-metyloaminokarbonylo-chinoksa- liny-1,4 i 10 g (0,11 mola) estru monometylowego kwasu hydrazynoweglowego w 120 ml alkoholu i 10 ml wody wkrapla sie powoli, mieszajac 20 g (0,2 mola) 45% wodnego roztworu dwumetyloaminy.Po uplywie 5 godzin odsacza sie i otrzymuje 25 g (78,6% wydajnosci teoretycznej) dwu-N-tlenku 2-formylo-karbometoksyhydrazyno-3-metyloamino- karbonylo-chinoksaliny-1,4 w postaci zóltych kry¬ sztalów, które po rozpuszczeniu i wytraceniu z kwa¬ su octowego topia sie w temperaturze 228°C z roz¬ kladem.Analiza: wzór sumaryczny: C13H13N505 (319): Obliczono: 49,10% C, 4,0% H, 21,9% N: otrzymano: 48,8% C, 4,0% H, 21,9% N, 40 45 50 55 6098349 7 8 Tablica 2 Minimalne stezenie hamujace in vitro 2 ,ug/ml pozywki Zwiazek z przykladu nr IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII Klebsiella 63 8085 100 100 100 100 100 100 r 100 10 — 100 100 100 — 100 100 10 100 10 100 10 — 100 Stephylococcus aureus 133 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Streptococcus pyogenes 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Escherichia coli W 165 A 261 100 — 100 100 100 100 100 100 100 100 100 — Proteus vulgaris species 100 100 Tablica 2 a Zwiazek z przykladu nr IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII Pseudomonas aeruginosa species 100 Clostridium tetani botulinum 10 10 10 100 100 100 100 . 100 100 100 100 100 100 100 100 100 1 100 1 100 1 100 100 100 100 100 100 MS 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Mycoplasma S8 gran * 10 10 10 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 1 0,1 100 1 100 0,1 100 100 100 100 100 100 Pasteurella multocida ATCC 1 1 1 100 .100. 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Tablica 2b Minimalne stezenie hamujace in vitro w jUg/ml pozywki 1 Zwiazek z przykladu nr IX X XI - XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII Alcaligenes faecalis ATCC 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Bordetella bronchiseptica 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Aeromonas liauefaciens 100 100 100 1J)0 100 100 100 100 100 1 100 100 100 100 100 Mycobacterium species 100 100 100 100 — 100 — 100 100 100 — — — — 40 |9 98349 Stosowany jako zwiazek wyjsciowy dwu-N-tlenek 2-dwuchloroetylo-3-metyloaminokarbonylo-chino- ksaliny o wzorze 12 mozna wytworzyc w sposób nizej podany. Do roztworu 466 g (2 mole) dwu-N- -tlenku 2-metylo-3-metyloaminokarbonylo-chinoksa- liny w kwasie octowym wprowadza sie powoli 340 g chloru w temperaturze 80—85°C. Nastepnie chlodzi sie do temperatury 15°C i odsacza wytraco¬ ny osad. Otrzymuje sie 480 g (80% wydajnosci teo¬ retycznej) dwu-N-tlenku-2-dwuchlorometylo-3-me- tyloaminokarbonylo-chinoksaliny w postaci zóltych krysztalów, które po przekrystalizowaniu z etanolu topia sie w temperaturze 185°C.Analiza: wzór sumaryczny: CnHgClaNgO, (302): Obliczono: 43,7% C, 2,98% H, 23,6% Cl: otrzymano: 43,2% C, 3,1% H, 23,1% Cl.Analogicznie jak zwiazek wyjsciowy o wzorze 12 otrzymuje sie pozostale zwiazki dwuchlorowe o wzo¬ rze 2 stosowane jako zwiazki wyjsciowe.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 zestawione w ta¬ blicy 3. razem z atomem azotu grupy aminowej moga tworzyc —7 czlonowy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy atom tlenu jako dodatkowy heteroatom, lub R3 oznacza grupe o wzorze OR\ w którym R4 oznacza ewentualnie podstawiony przez grupe hy- drokyslowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub R3 oznacza rodnik pirydylowy, znamienny tym, ze dwu-N-tlenki 2-bis-chlorowcometylo-3-karbonami- do-chinoksaliny o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca, a R1 i R! maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym Y i R3 maja wyzej podane zna- czenie, w srodowisku rozcienczalnika, w obecnosci pierwszorzedowej lub drugorzedowej aminy, w tem¬ peraturze okolo 0—50°C.98 349 O l L^co - n; R1 2 W^CH = Z R O WZÓR 1 ¦A V O WZÓR 2 Y Y II 3 II 3 HN-NH-C-FT =N-NH-C-R WZÓR 3 WZÓR U98 349 N Wzór 5 t CO —N l CHCl2 Wzór 6 -n: O Wzór 7 Wzór 8 c N 0 Wzór 9 Wzór 10 N S Wzór 11 ^ yC0—NHCH3 CHCU Wzór 1298 349 N' CH, CH, N' AH5 C2H5 Wzór 13 Wzór 14 NH -® W-CH /«, CH, Wzór 17 Wzór 18 N— NH—CO isf xO Wzór 15 N-NH-C-0-CH2-CH2—OH O Wzór 19 N—NH—CO f~\ N—NH —C —OC-H. ii fc 5 Wzór 16 Wzór 20 O t CONHCH, + H2N —NHCOOCH, 2(CH3)2NH J_H2°) -2(CH3)2NH-HCl Y CONHCH, j CH-N-NH—COOCH, O Schemat [ \ PZG Bydg., zam. 1532/78, nakl. 105 + 20 j.. Cena 45 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- -N-tlenków 2-formylo-3-karbonamido-chinoksaliny o wzorze 1, w którym R1 i R2, jednakowe lub rózne, Tablica 3 Przyklad nr II III IV V VI VII 1 VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII xxiv - xxv XXVI Grupa o wzorze 7 wzór 13 wzór 13 wzór 13 wzór 13 wzór 13 wzór 13 wzór 13 wzór 8 Wzór 14 wzór 9 NHCH3 NH—CH?—CHj—CH NH—C3H7 wzór 17 wzór 18 NH—C2H5 wzór 10 NHCH3 NHCH, NH—CHsCHj—OH NH—CHjCH*—OH NH—CHaCHj,—CH NH—CHjCH2—OCH, NH—CHaCH*—OCH3 NH—CI^CHs—OCH, Z N—NH—CO—COCH, N—NH—CO—O^CH2CH2—OH N—NH—CO—O—CjH5 N—NH—CO—NH2 wzór 15 wzór 16 N—NH—CS—NHf N—NH—CO-^OCH, N—NH—CO—OCH, N—NH—CO-^OCH, N—NH—CCMOCH, N—NH—CO—OCH, N—NH—CO—OCH, N—NH—CO—OCH, N—NH—CO—OCH, N—NH—CO—OCH, N—NH—CO—OCH, wzór 19 wzór 20 wzór 20 wzór 19 wzór 15 N—NH—CO—OCH, wzór 20 wzór 19 Temperatura top¬ nienia °C 203—204 185—188 174—T6° 217—218 180° 206° 230° 222—223 221—222 / 203—206 228 . 220 216 223 226 227 236—238 219 219—220 203—204 214—215 190—193 229 219 218 | oznaczaja atomy wodoru lub ewentualnie podsta¬ wione grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, rodniki alifatyczne o 1—6 atomach wegla albo cykloalifatyczne o 5—7 atomach weglaf, 5 lub R1 i R1 razem z atomem azotu grupy amidowej moga tworzyc 5—7 czlonowy pierscien, ewentualnie zawierajacy atom tlenu jako dodatkowy hetero¬ atom, Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R3 oznacza grupe io o wzorze 5, w którym R5 i R* sa jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub R5 i R* PL