Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia amidów i peptydów o wzorze 1, w którym Ac jest acylem alifatycznym C1-C5, aromatycznym, ara- lifatycznym, a zwlaszcza acylem N-chronionego aminokwasu lub peptydu o asymetrycznym a-weglu, zas R — reszta aminy alicyklicznej, aromatycznej, aralifatycznej, a zwlaszcza reszta aminokwasu, estru aminokwasu lub pejptydu.W znanych dotychczas sposobach amidy i pepty- dy otrzymuje sie dzialajac na amine lub ester ami¬ nokwasu zwiazkami, w których acyl zwiazany jest estrowo, to jest estrami aktywnymi kwasu karbo- ksylowego lub estrami aktywnymi N-chronionego aminokwasu lulb peptydu, korzystnie w obecnosci katalizatora Inny znany sposób polega na wykorzystaniu zwia¬ zków, w (których acyl jest zwiazany amidowo, W tym przypadku na amine lub ester aminokwasu dziala sie amidem „aktywnym" kwasu karboksylo- wego lulb amidem „aktywnym" N-chronionego ami¬ nokwasu lulb peptydu.Niedogodnoscia opisanych sposobów jest koniecz¬ nosc stosowania duzego nadmiaru aminokwasu acy- lujacego, zwlaszcza podczas syntezy dluzszych lan¬ cuchów peptydowych, co uniemozliwia izolacje czy¬ stego produktu koncowego. Ponadto, wada drugiego sposobu jest bardzo niska wydajnosc oraz koniecz¬ nosc prowadzenia reakcji w podwyzszonej tempera¬ turze.Sposób otrzymywania amidów i peptydów o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ac oznacza acyl alifatycz¬ ny C1-C5, aromatyczny, aralifatyczny, zwlaszcza acyl N-chronionego aminokwasu lub peptydu o asy¬ metrycznym a-weglu, zas R jest reszta aminy alicy- klicznej, aromatycznej, aralifatycznej, zwlaszcza re¬ szta aminokwasu, estru aminokwasu lub peptydu, w reakcji aminolizy korzystnie w obecnosci katali¬ zatora, wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze N, O-dwuacylohydroksyloamine o wzorze ogól- io nytm 2, w którym Ac ma podane wyzej znaczenie, zas X oznacza reszte aktywujaca, jak grupa feny- lowa, mononitrofenylowa, 2,4-dwunitrofenylowa, gru¬ pa karboetoksy- i jej homologi, benzenosulfonylowa lub mezytylenosulfonylowa, poddaje sie reakcji ami- nolizy z aminami, estrami aminokwasów lub pep¬ tydów, wzglednie z aminokwasami w postaci soli z II- lulb Ill-rzedowa amina sterycznie przeszko- dzona, jak N-metylomorfolina, w obecnosci kwaso¬ wego katalizatora, jak kwas octowy, piwalilowy, p-Goluenosulfonowy, nadchlorowy lub siarkowy, a nastepnie uzyskany produkt wyodrebnia sie z mie¬ szaniny poreakcyjnej znanymi sposobami.Zalety sposobu wedlug wynalazku polegaja na otrzymaniu czystych amidów lub peptydów z dobry- M mi wydajnosciami, z zachowana konfiguracja op¬ tyczna aminokwasu acylujacego. Ponadto, sposób umozliwia przeprowadzenie kompletnej acylacji gru¬ py aminowej w bardzo lagodnych warunkach.Z uwagi na to, ze stosowane substraty posiadaja dwa identyczne acyle, zdolne do reakcji acylowania 98 34098 340 grupy aminowej, z których jeden posiada charakter amidowy, a drugi estrowy, sposób umozliwia wyeli¬ minowanie koniecznosci stosowania nadmiaru ami¬ nokwasu acylujacego, co jest powszechne w dotych¬ czasowych metodach syntez peptydów.Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane nizej przyklady.Przyklad I. Do roztworu 0,547 g (1 mM) N, O-dwuftaliloglicylo — N-benzenosulfohydroksyloa- miny w 5 ml osuszonego octanu etylu dodaje sie 0,236 g (2fi mM) benzyloaminy, a nastepnie 0,150 g (2,2 mM) lodowatego kwasu octowego. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej przez okres 4 godzm. Po tym czasie mieszanine reakcyjna prze¬ mywa sie woda, w nastepnej kolejnosci 0,5 N kwa¬ sem solnym, ponownie woda, 2% roztworem wodo¬ rotlenku sodowego, woda i suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 0,406 g <1,60 mAi) foenzyloamidu ftaliloglicyny o temperaturze topnienia 209—211°C, zgodnej z da¬ nymi literaturowymi Przyklad II. Do zawiesiny 0,308 g (2,2 mM) chlorowodorku estru etylowego glicyny w 5 ml octanu etylu dodaje sie 0,22 g (2,2 mM) trójetylo- aminy i miesza sie przez 15 minut. Po tym czasie dodaje sie 0,727 g (1 mM) N, O-dwuftalilo-a-fenylo- alanylo-NJbenzenosulfohydroksyloaniiny oraz 0,224 g (2,2 mM) kwasu piwalilowego. Mieszanie kontynu¬ uje sie przez okres 4 godzin w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie postepuje wedlug opisu poda¬ nego w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,67 g (1,76 mM) estru etylowego ftalilo-a-fenyloalanylo^licyny o temperaturze topnienia 153^154°C, zgodnej z da¬ nymi literaturowymi.Przyklad III. Do zawiesiny 0,852 g (2,2 mM) chlorowodorku estru t-butylowego a-fenyloalaniny w 5 ml octanu etylu dodaje sie 0,22 g. (2,2 mM) trójetyloaminy i miesza sie przez 15 minut. Po tym czasie dodaje sie 0,575 g (2 mM) N, O-dwuftalllo- ^-alanylo-HN-benzenosulfohydroksyloaminy oraz 0,1 grama (0,1 mM) kwasu nadchlorowego. Mieszanie kontynuuje sie przez okres 4 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, a nastepnie postepuje wedlug opisu podanego w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,762 g 1,81 mM) estru t-butylowego ftalilo-a-alanylofeny- loalaniny o temperaturze topnienia 144°C. Substan¬ cja ta nie daje depresji temperatury topnienia w mieszaninie z tym samym zwiazkiem na innej drodze.Przyklad IV. Do roztworu 0,362 g (1 mM) N, 0-dwUbenzoilo-N-(3-nitrofenylo)-hydroksyloa- miny w 5 ml octanu etylu dodaje sie 0,236 g (2,2 mM) benzyloaminy, a nastepnie 0,15 g (2,5 mM) lodowatego kwasu octowego. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej przez okres 4 godzin.Postepujac dalej wedlug opisu podanego w przy¬ kladzie I uzyskuje sie 0,316 g (1,49 mM) benzylo¬ amidu kwasu benzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 99—101°C, zgodnej z danymi literaturowymi.Przyklad V. Do roztworu 0,467 g (1 mM) N, 0-dwufenoksyacetylo-N-(2,4-dwunitrofenylo)- hydroksyloaminy w 5 ml octanu etylu dodaje sie 0,236 g (2,2 mM) benzyloaminy, a nastepnie 0,38 g (2,2 mM) kwasu p-toluenosulfonowego. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej przez okres 4 godzin.Postepujac dalej wedlug opisu podanego w przy¬ kladzie I uzyskuje sie 0,405 g (1,68 mM) benzylo- amidu kwasu fenoksyoctowego o temperaturze top¬ nienia zgodnej z danymi literaturowymi.Przyklad VI. Do zawiesiny 0,308 g (2,2 mM) chlorowodorku estru etylowego glicyny w 5 ml octa¬ nu etylu dodaje sie 0,22 g (2,2 mM) trójetyloaminy io i miesza sie przez 15 minut. Po tym czasie dodaje sie 0,583 g (1 mM) N, O^dwukarbobenzoksy-a-ala- nylo-N-benzenosulfohydroksyloaminy oraz 0,15 g (2,5 mM) lodowatego kwasu octowego. Mieszanie kontynuuje sie przez okres 4 godzin w temperatu- is rze pokojowej, a nastepnie wedlug opisu podanego w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,538 g (1,74 mM) estru etylowego karbobenzoksy-a-alanyloglicyny o temperaturze topnienia 96—97°C, zgodnej z da¬ nymi literaturowymi.Przyklad VII. Do roztworu 0,341 g (1 mM) N, O-dwupiwaloilo-N-benzenosulfonylohydroksy- loaminy w 5 ml osuszonego octanu etylu dodaje sie 0,2 ml (2,2 mM) aniliny oraz 0,25 ml (4,4 mM) lodo¬ watego kwasu octowego. Po 3 godzinach reakcji 29 w temperaturze pokojowej z mieszanina reakcyjna postepuje sie jak w przykladzie I, uzyskujac 0,304 g (1,72 mM) trójmetyloacetyloanilidu o temperaturze topnienia 130—131°C.Przyklad VIII. Do roztworu 0,257 g (1 mM) N, 0«Krwuacetylo-N-.benzenosulfonylohydroksylo- aminy w 5 ml osuszonego octanu etylu dodaje sie 0,27 ml (2^ mM) cykloheksyloaminy oraz 0,25 ml (4,4 mM) lodowatego kwasu octowego. Po godzinie m reakcji w temperaturze pokojowej, postepujac jak w przykladzie I uzyskuje sie 0,271 g (1,92 mM) N- cykloheksylo-acetamidu o temperaturze topnienia 102-J103°C.Przyklad IX. Do* roztworu 0,409 g (1 mM) M N, O-dwufenyloacetylo-N-benzenosulfonylohydro- ksyloaminy w 5 ml osuszonego octanu etylu dodaje sie 0,27 ml (2,2 mM) cykloheksyloaminy oraz 0,25 ml (4,4 mM) lodowatego kwasu octowego. Po 2 godzi-" nach reakcji w temperaturze pokojowej, postepujac 45 jak w przykladzie I otrzymuje sie 0,386 g (1,78 mM) N-cykloheksylofenyloacetamidu o temperatu¬ rze topnienia 69—70°C Przyklad X. Do roztworu 0,697 g (1 mM) N, O-dwukarbObenzoksyglicyloalanylo-N-benzeno- 6t sulfonylohydrdksyloaminy w 5 ml osuszonego octa¬ nu etylu dodaje sie 0,630 g (2 mM) chlorowodorku estru t-(butylowego fenyloalanyloglicyny oraz 0,28 ml (2 mM) trójetyloaminy. Po 3 godzinach reakcji w temperaturze pokojowej, postepujac jak w przy- 68 kladzie I, uzyskuje sie 918 mg (1,70 mM) estru t- butylowego N-karbobenzoksyglicyloalanylofenyloala- nyloglicyny o temperaturze topnienia 175—177°C. PL