Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu [l-keto-/2-fenylo-, chlorowcofenylo lub tienylo-/2-metylo-6,7 dwuchloroindenyloksy-5]- -octowego.Badania farmaceutyczne wykazaly, ze wyzej wy¬ mienione produkty sa efektywnymi srodkami mo¬ czopednymi i saluretycznymi, które mozna stosowac do leczenia w zwiazku z zatrzymywaniem elektroli¬ tów i cieczy.Wymienione zwiazki stosuje sie takze do leczenia nadcisnienia. Zwiazki te moga ponadto utrzymywac stezenie kwasu moczowego w organizmie na takim poziomie, jak przed leczeniem, a nawet moga po¬ wodowac zmniejszenie stezenia kwasu moczowego.Przy podawaniu w ilosciach leczniczych, w zwy¬ klych nosnikach, zwiazki te zmniejszaja w efektyw¬ ny sposób ilosc jonów sodowych i chlorkowych w organizmie, niebezpieczna zbyt wysoka zawartosc cieczy do zawartosci dopuszczalnej i w ogóle lago¬ dzace stany zwiazane zazwyczaj z obrzekiem.Zwiazki te umozliwiaja ponadto przezwyciezenie podstawowej trudnosci zwiazanej z wieloma sposród dostepnych obecnie srodków moczopednych i salu- retycznych.Wiele sposród dostepnych obecnie srodków mo¬ czopednych i saluretycznych po ich podaniu wy¬ kazuje na przyklad tendencje do wywolywania hi- peruricemii, która moze powodowac powstawanie w organizmie osadu kwasu moczowego lub jego soli sodowej lub obydwu tych zwiazków, co z kolei 2 moze wywolywac lagodne az do ciezkich przypad¬ ki goscca.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia efektywny srodek do leczenia takich pa- 3 cjentów — zarówno ludzi i zwierzat — którzy wy¬ magaja leczenia srodkami moczopednymi i salure¬ tycznymi bez wywolania niebezpieczenstwa wysta¬ pienia goscca.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wysoko- i? wydajny, sposób wytwarzania nowego kwasu [t-ke- to-/2-fenylo, chlorowcofenylo lub tienylo/-2rmetylo- -6,7-dwuchloro-indenyloksy-5]-octowego i jego nie¬ toksycznych, dopuszczalnych pod wzgledem farma¬ ceutycznym soli, pochodnych estrowych i amido- wych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 5, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze ogólnym —CHjCOOR", R' oznacza grupe fenylowa, chlorow- cofenylowa lub tienylowa, a R" oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 11, o wzorze /CHj/2—CXCOX lub o wzorze ogólnym 12, w których to wzorach X oznacza atom chlorowca, w warunkach reakcji Priedel-Craftsa. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 9, w którym R ma wyzej podane znaczenie, zwiazek ten z kolei poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo- 9829198291 rze YX, w którym Y oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, tienylowa, dwufenylojodo, dwu- chlorowcofenylojodo lub dwufenylojodo, a X ma wyzej podane znaczenie.Inny wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 10, w którym X oznacza atom chlorowca, a R i R' maja wyzej po¬ dane znaczenie, w warunkach reakcji Friedel- -Craftsa.Jeszcze inny wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R ma podane wyzej znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 14, 15 albo 10, w których to wzorach X oznacza atom chlorowca, a R' ma wyzej podane znaczenie, w wa¬ runkach reakcji Friedel-Craftsa, po czym wytwo¬ rzony zwiazek o wzorze 17, w którym R i R1 maja wyzej" podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze CH3X, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Reakcje Friedel-Graftsa prowadzi sie w dwóch pierwszych wariantach sposobu przy uzyciu obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego oraz kwasu Lewisa jako katalizatora.Zasadnicza idea syntezy wedlug wynalazku przed¬ stawiona jest w sposób bardziej ogólny na schema¬ cie podanym na rysunku, w którym R oznacza niz¬ sza grupe alkilowa zawierajaca do 5 atomów wegla, najkorzystniej grupe metylowa, atom wodoru lub grupe o wzorze ogólnym CHfCOOR", w której R oznacza nizsza grupe alkilowa lub atom wodoru; X oznacza atom chlorowca, bromu lub jodu; R° oznacza grupe fenylowa, metylowa chlorowcofenyr Iowa, najkorzystniej p-chlorofenylowa lub p-fluoro- fenylowa i grupe tienylowa, najkorzystniej 2-tieny- lowa; R' oznacza grupe fenylowa, chlorowcofeny¬ lowa, najkorzystniej p-chlorofenylowa lub p-fluoro- fenylowa, i grupe tienylowa, najkorzystniej 2-tie- nylowa; R" oznacza nizsza grupe alkilowa lub atom wodoru; Z oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, ale nie oznacza grupy metylowej. Jezeli R* oznacza grupe metylowa, to znaczy ze Z i R° nie moga równoczesnie oznaczac grupy metylowej; Y oznacza grupe fenylowa, chlorowcometylowa, tie¬ nylowa, dwufenylojodoniowa, dwuchlorowcofenylo- jodoniowa, dwutienylojodoniowa.Rozpatrujac to bardziej szczególowo, nalezy po¬ dac, ze etap A niniejszego wynalazku obejmuje reakcje 2,3-dwuchloroanizolu lub jego eteru z niz¬ sza grupa alkilowa albo kwasu 2,3-dwuchlorofeno- ksyoctowego lub jego estru z nizsza grupa alkilowa z odpowiednim podstawionym lub nie podstawio¬ nym halogenkiem acylowym, o wzorach przedsta¬ wionych na schemacie. Zwiazki te poddaje sie reak¬ cji w warunkach reakcji Friedel-Craftsa z odpo¬ wiednim katalizatorem, wytwarzajac zwiazek przej¬ sciowy — 2-podstawiony indenon o wzorze ogól¬ nym 3.Jezeli jako zwiazek o wzorze ogólnym 2c stosuje sie «, a-dwupodstawiony halogenek acylowy, taki jak np. chlorek d-metylo-d-fenylo-^-bromopropio- nylu, a R oznacza grupe CHfCOOH, to zadany in- danon o wzorze ogólnym 5 powstaje bezposrednio.Reakcja przebiega poprzez odchlorowcowodo- rowanie z wprowadzeniem lancucha bocznego, a na¬ stepnie z zamknieciem pierscienia i utworzeniem zwiazku posredniego o wzorze ogólnym 3.Typowymi podstawionymi lub nienasyconymi ha¬ logenkami acylowymi sa chlorek akryloilu, chlorek a-halogenoizobutyrylu lub chlorek /Mialogenoizobu- tyrylu.Warunki reakcji Friedel-Craftsa, w których prze¬ prowadza sie etap A reakcji, polegaja na zastoso¬ waniu katalizatora, takiego jak kwas Lewisa, zwla¬ szcza chlorku glinu lub czterochlorku cyny i na za¬ stosowaniu rozpuszczalnika, w szczególnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego, który nie rea¬ guje w widoczny sposób z reagentami.Typowymi obojetnymi rozpuszczalnikami* tego ro¬ dzaju sa chlorek metylenu, czterochloroetan, hek¬ san, dwusiarczek wegla lub nitrobenzen. Etap A tej reakcji przeprowadza sie w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, ale najkorzystniejszy jest zakres 20—50°C ze wzgledu na okres czasu po¬ trzebny w zasadzie do zakonczenia reakcji, który wynosi na ogól okolo 4 do 6 godzin w temperaturze okolo 40°C.Halogenek a, a-dwupodstawionego-/?-chlorowco- propionylu o wzorze ogólnym 2c mozna wytwarzac wedlug ogólnego sposobu Nicolausa, Maraniego i Testy: „A new general synthesis of — substituted propionic acid and its derivatives", Bruno J. R. Ni- colaus, Dzigi Mariani i Emilio Tests (Lepetit S.p.A., Mediolan), Chemical Abstrects 55, 27 271d (1961).Etap B omawianego sposobu obejmuje alkilowa¬ nie pólproduktu -2-metyloindanonu o wzorze ogól¬ nym 3, jezeli reagent wyjsciowy o wzorze ogól¬ nym 2 nie jest halogenkiem a, a-dwupodstawionego propionylu, przy uzyciu srodka alkilujacego o wzo¬ rze ogólnym YX, w którym Y i X maja podane powyzej znaczenia, zwlaszcza przy uzyciu halo¬ genku dwuarylojodoniowego lub halogenku metylu, w celu uzyskania pólproduktu — indanonu o wzo¬ rze ogólnym 5.Reakcje alkilowania przeprowadza sie w obecno¬ sci odpowiedniego katalizatora zasadowego, jak trzec, butoksysód, wodorek sodu, amidek sodu, me- toksysód lub tym podobne, w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, jak jakikolwiek obojetny niewodny roz¬ puszczalnik organiczny, zwlaszcza benzen lub to¬ luen. Reakcje alkilowania przeprowadza sie w ciagu okresu czasu, jaki jest potrzebny do zakon¬ czenia reakcji, najkorzystniej w temperaturze od zblizonej do pokojowej do temperatury wrzenia konkretnie uzytego rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Jezeli w utworzonym zwiazku o wzorze ogólnym R' oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa lub tienylowa, a R oznacza grupe CH2COOH, to zadany indanon juz powstal. Mozna go wydzielic z mieszaniny reakcyjnej znanymi skadinad sposo¬ bami, jak ekstrahowanie zadanego zwiazku z mie¬ szaniny reakcyjnej rozpuszczalnikiem, odparowanie tego rozpuszczalnika przy wrzeniu i nastepnie prze- krystalizowanie zadanego indanonu z acetonu lub innego odpowiedniego rozpuszczalnika. 13 40 43 90 39Miii Jezeli w zwiazku o wzorze ogólnym 5 R oznacza nizsza grupe alkilowa, to zwiazek ten trzeba na¬ stepnie poddac rozszczepieniu wiazania eterowego, polegajacemu na dzialaniu na zwiazek o wzorze ogólnym 5 reagentem rozszczepiajacym wiazanie eterowe 1 nastepnie na dzialaniu na utworzona po¬ chodna 5-hydroksylowa o wzorze ogólnym 6 kwa¬ sem chlorowcooctowym lub kwasem pseudochlorow- cooctowym albo jego estrem o wzorze ogólnym 13, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub Jodu, grupe mezylowa lub tozylowa, a R" oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa.W koncu — jezeli R" w estrze kwasu chlorowco- octowego oznacza nizsza grupe alkilowa, to utwo¬ rzony produkt o wzorze ogólnym 7 trzeba nastep¬ nie poddac hydrolizie w celu utworzenia zadanego indanonu o wzorze 8. Jezeli jako reagent stosuje sie kwas chlorowcooetowy, to zwiazek o wzorze ogól¬ nym 7 jest zadanym indanonem.Etap C schematu reakcji, a mianowicie rozszcze¬ pienie wiazania eterowego, przeprowadza sie za pomoca reagentów rozszczepiajacych wiazania ete¬ rowe, jak chlorek glinu, chlorowodorek pirydyny, bromowodór, sód w cieklym amoniaku i tym po¬ dobne. Jezeli stosuje sie chlorek glinu, to jako roz¬ puszczalnika mozna uzyc heptanu, dwusiarczku we¬ gla, chlorku metylenu i tym podobnych, jezeli zas stosuje sie chlorowodorek pirydyny, to uzycie roz¬ puszczalnika nie jest konieczne.Ogólnie biorac, to rozszczepienie wiazania etero¬ wego przeprowadza sie w temperaturze od pokojo¬ wej do temperatury wrzenia jakiegokolwiek uzyte¬ go rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, w ciagu okresu czasu wystarczajacego w zasadzie do zakon¬ czenia tworzenia sie pólproduktu o wzorze ogól¬ nym 6.Reakcje, w której produkt o wzorze ogólnym 6 poddaje sie reakcji z kwasem chlorowcooctowym lub jego estrem, prowadzi sie na ogól w obecnosci zasady, jak weglan, wodorotlenek lub alkoholan metalu alkalicznego, taki jak weglan potasu, wodo¬ rotlenek potasu, wodorotlenek sodu, etoksysód i tym podobne. Mozna stosowac jakikolwiek rozpuszczal¬ nik, który jest obojetny lub w zasadzie obojetny w stosunku do reagentów i w którym reagenty te sa w rozsadnym stopniu rozpuszczalne.Stwierdzono, ze szczególnie korzystnymi rozpu¬ szczalnikami sa np. etanol, dwumetyloformamid, benzen i toluen. Reakcje mozna przeprowadzac w zakresie temperatury od okolo 25°C do temperatury wrzenia konkretnie uzytego rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Reakcja z kwasem chlorowco¬ octowym, lub jego estrem zostaje na ogól zakon¬ czona w ciagu okolo 10 do 60 minut Jezeli stosuje sie ester kwasu chlorowcooctowego, to uzyskany ester mozna zhydrolizowac do wolnego kwasu spo¬ sobami dobrze znanymi fachowcom.Niniejszy wynalazek mozna zilustrowac poniz¬ szymi przykladami.Przyklad I. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanon-1.Etap A. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. 2,3-Dwuchloroanizol (177 g, 1,0 mol), bez¬ wodny chlorek glinu (280 g, 2,10 mola) i 545 cm* dwusiarczku wegla miesza sie w atmosferze azotu.Mieszanine te miesza sie w temperaturze 25—30°C, dodajac 110 cm* bromku x-bromo-2-metylopropio- nylu (209 g, 0,91 mola) w ciagu Vi godziny. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze 25—30°C przez 1 godzine, a nastepnie w tempera¬ turze 43—45°C przez 4 godziny. Miesza sie w kon¬ cu przez noc w temperaturze 25°C, po czym szarze wlewa sie ostroznie do mieszaniny lodu i wody o objetosci 2720 cm*. Temperatura wzrasta do 28°C, w której to temperaturze utrzymuje sie mieszanine w ciagu 10 minut. Rozdziela sie warstwy i war¬ stwe wodna ekstrahuje sie dwiema porcjami to¬ luenu po 550 cm*. Polaczone fazy organiczne prze¬ mywa sie za pomoca 275 cm8 10-procentowego roz- tworu kwasnego weglanu sodu, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje do sucha pod próznia, uzyskujac 207 g (93%) 2-metylo-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanonu-1.Etap B. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanon-1. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchlo- roindanon-1 (245 g, 1,0 mola), 2190 cm* trzec, bu¬ tanolu, wysuszonego nad sitami molekularnymi i 1740 cm* benzenu, wysuszonego azeotropowo mie¬ sza sie w atmosferze azotu i ogrzewa do tempera- *5 tury 50°. Dodaje sie naraz roztwór trzec butoksy- potasu (190 g, 1,7 mola) w 1740 cm* trzec, buta¬ nolu, wysuszonego nad sitami molekularnymi. Mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia (78°) pod chlodnica zwrotna przez 30 minut. Chlodzi sie do temperatury *o 30° i dodaje sie bromobenzen (372,5 g, 2,5 mola) w ciagu 15 minut (poczatkowy wzrost temperatury).Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia (71°) pod chlod¬ nica zwrotna przez 10 minut i znowu chlojfef do temperatury 30°. Dodaje sie stopniowo wodfc (903 cm*) i mieszanine odparowuje sie pod próznia do objetosci 387 cm*. Substancje stala oddziela sie przez filtracje, a nastepnie przemywa trzema por¬ cjami wody po 300 cm* i suszy pod próznia w temperaturze 45°, uzyskujac surowy produkt w ilo- *o scii 200 g (60%) 2-metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7- dwuchloroindanonu-1.Surowy produkt przekrystalizowuje sie z 1370 cm* wrzacego etanolu, chlodzi do temperatury 0,5° i fil¬ truje. Substancje stala przemywa sie zimnym eta- «5 nolem i suszy pod próznia w temperaturze 45°, uzyskujac 100 g (50%) 2-metylo-2-fenylo-5-metoksy* -6,7-dwuchloroindanonu-l.Wedlug powyzszego sposobu, lecz stosujac p-chlo- robromobenzen lub bromek 2-tienylu zamiast bro- M mobenzenu w etapie B, wytwarza sie równowazna ilosc Z-metylo-2-(p-chloro)-5-metoksy-6,7-dwuchlo- roindanonu-1 i 2-metylo-2-(2-tienylo)-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanonu-1.Przyklad II. 2-Metylo-2-fenylo-5-metokBy-6,7- 55 -dwuchloroindanon-1. 2,3-Dwuchloroanizol (177 g, 1,0 mola), bezwod¬ ny chlorek glinu (280 g, 2,10 mola) i 545 cm* dwu¬ siarczku wegla miesza sie w atmosferze azotu. Mie¬ szanine te miesza sie w temperaturze 25—30°, do- eo dajac 261,5 g (1 mol) chlorku a-metylo^a-fenylo-^- -bromopropionylu w ciagu 17* godziny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze 25—30° przez 1 godzine, a nastepnie w temperaturze 43—45° przez 4 godziny. Miesza sie w koncu przez noc w «5 temperaturze 25°, po czym szarze wlewa sie ostroz-? ma * nie do mieszaniny lodu i wody ó objetosci 2730 cm*.Temperatura wzrasta do 28°, w której to tempera- turze utrzymuje sie mieszanine w ciagu 10 minut.Rozdziela sie warstwy i warstwe wodna ekstrahuje sie dwiema porcjami toluenu po 550 cm*. Pola¬ czone fazy organiczne przemywa sie za pomoca 275 cm8 10-procentowego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje dó sucha pod próznia, uzyskujac 207 g (93%) 2-metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchlóroindano- nu-1.Wedlug powyzszego sposobu, lecz stosujac chlo¬ rek a-metyló-a-(p-chlorofenylo)-^-bromopropionylu lub chlorek 2-tienylo-a-bromopropionylu zamiast chlorku a-metylo-a-fenylo-j£-brómoprópiónylu, wy¬ twarza sie odpowiednio równowazna ilosc 2-metylo- -2-(p-chlorofenylo)-5-metoksy-6,7-dwuchioroindano- nu-1 i 2-metylo-2-(2-tienylo)-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanonu-i.Przyklad III. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy- -6,7-dwuchloroindanon-l.Etap A. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I z tym wyjatkiem, ze chlorek x — chloro-2-metylopropionylu stosuje sie zamiast jego analogu dwubromowego.Etap B. Metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloro- indanon-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug spo¬ sobu identycznego jak w przykladzie I.Przyklad IV. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanon-1.Etap A. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie Iz tym wyjat¬ kiem, ze zamiast bromku — x-bromo-2-metylopro- pionylu stosuje sie chlorek B-chloro-2-metylopro- pionylu.Etap B. 2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloróinda- non-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I.Przyklad V. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoHsy-6,7- -dwuchloroindanon-1.Etap A. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I.Etap B. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanon-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I z tym wyjatkiem, ze zamiast bromobenzenu stosuje sie chlorobenzen jako srodek alkilujacy.Przyklad VI. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanon-1.Etap A. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I, etap A.Etap B. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanon-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I, etap B, z tym wyjatkiem, ze zamiast 372,5 g bromoben¬ zenu stosuje sie 317 g chlorku dwufenylojodonio- wego.Przyklad VII. 2-Metylo-2-(p-chlorofenylo)-5- -metoksy-6,7-dwuchloroindanon-l.Etap A. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I, etap A.Etap B. 2-Metylo-2-(p-chlorofenylo)-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanon-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I, etap B, z tym wyjatkiem, ze zamiast 327,5 g bro¬ mobenzenu stosuje sie 387 g chlorku dwu-(p-chlóro- fenylo)-jodoniowego. io Przyklad VIII. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy- -6,7-dwuchloroindanon-l.Etap A. 2-Fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I, z tym wyjatkiem, ze zamiast bromku l-bromo-2-metylopropionylu sto¬ suje sie 266 g (0,91 mola) bromku a-bromo-2-fenylo- propionylu, wydajnosc surowego produktu wynosi 285 g (93%) (2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- nonu-1. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny ben- zenu 1 cykloheksanonu (1:1) temperatura topnienia wynosi 193—195°C.Identyczny produkt otrzymuje sie, stosujac za¬ miast bromku a-bromo-2-fenylopropioriylu, bromek /y-bromo-2-fenylopropionylu lub bromek 2-fenylo- akryloilu.Etap B. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanon-1. 2-Fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchlo- roindanon-1 (50,84 g) rozpuszcza sie w suchym dwu- metyloformamidzie (700 cm3)- i suchym benzenie 3o (700 cm8) w kolbie o pojemnosci 3000 cm8, wypo¬ sazonej w rurke doprowadzajaca azot, chlodnice po¬ wietrzna i dozownik metoksysodu. Do roztworu do¬ daje sie jodek metylu (103 cm3) pod azotem, chlo¬ dzac w lazni z woda i lodem i dodaje sie porcjami metoksysód (13,5 g) z dozownika przez rurke Goo- cha w ciagu Vi godziny. Podczas dodawania mie¬ szanina reakcyjna przybiera barwe jaskrawoczer- wona, która nastepnie znika i tworzy sie staly osad.Po mieszaniu przez Vi godziny w lazni z woda 40 1 lodem mieszanine reakcyjna dodaje sie do okolo 4000 cm8 wody i ekstrahuje benzenem. Po wysu¬ szeniu roztworu benzenowego nad sitami moleku¬ larnymi i odparowaniu do sucha pozostaje jasno- zólty staly produkt. Wydajnosc: 45,6 g, temperatura topnienia 161—165°C <86%). Próbka przekrystalizo- wana z mieszaniny benzenu i cykloheksanu (1 :2) topi sie »w temperaturze 164—165°C.Przyklad IX. Kwas (l-keto-2-cyklopentylo-2- -metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5)octowy. so Etap A. Kwas (l-keto-2-metylo-6,7-dwuchloroin- . danyloksy-5)octowy. Zwiazek ten wytwarza sie we¬ dlug sposobu identycznego jak w przykladzie I z tym wyjatkiem, ze zamiast 2,3-dwuchloroanizolu stosuje sie kwas 2,3-dwuchlorofenoksyoctowy. 55 Etap B. Kwas (l-keto-2-fenylo-2-metylo-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5) octowy. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykla¬ dzie I z tym wyjatkiem, ze zamiast 2-metylo-5-me- toksy-6,7-dwuchloroindanonu-l stosuje sie kwas Ci¬ so -keto-2-metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5)octowy.Przyklad X. Kwas (l-keto-2-fenylo-2-metylo- -6,7-dwuchloroindanyloksy-5) octowy.Etap A. Kwas (l-keto-2-metylo-6,7-dwuchloroin- danyloksy-5)octowy. Zwiazek ten wytwarza sie we- 65 dlug sposobu identycznego jak w przykladzie III0 z tym wyjatkiem, ze zamiast 2,3-dwuchloroanizolu stosuje sie kwas 2,3-dwuchlorofenoksy-octowy.Etap B. Kwas (l-keto-2-fenyló-2-metylo-8,7-dwu- chloroindanyloksy-5)octowy. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykla¬ dzie III z tym wyjatkiem, ze zamiast 2-metylo-5- -metoksy-6,7-dwuchloróindanonu-l stosuje sie kwas (l-keto-2-metylo-6,7*dwuchloroindanyloksy-5)octo- wy.Przyklad XI. Kwas (l-keto-2-fenylo-2-metylo- -0,7-dwuchloroindanyloksy-5)octowy.Etap A. Kwas (l-keto-2-nietylo-6,7-dwuchIoroin- danyloksy-5)octowy. Zwiazek ten wytwarza sie we¬ dlug sposobu identycznego jak w przykladzie IV z tym wyjatkiem, ze zamiast 2,3-dwuchloroanizolu stosuje sie kwas 2,3-dwuchlorofenoksyoctowy.Etap B. Kwas (l-keto-2-fenylo-2-metylo-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5)octowy. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie IV z tym wyjatkiem, ze zamiast 2-metylo-5-metok- sy-6,7-dwuchloroindanonu-l stosuje sie kwas (1-ke- to-2-metylo-6,7-dwuchioroindanyloksy-5)octowy.Przyklad XII. Kwas (l-keto-2-fenylo-2-mety- lo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5)octowy.Etap A. Kwas (l-keto-2-metylo-6,7-dwuchloroin- danyloksy-5)octowy. Zwiazek ten wytwarza sie we¬ dlug sposobu identycznego jak w przykladzie V z tym wyjatkiem, ze zamiast 2,3-dwuchloroanizolu stosuje sie kwas 2,3-dwuchlorofenoksyoctowy: Etap B. Kwas (l-keto-2-fenylo-2-metylo-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5)octowy. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykla¬ dzie V z tym wyjatkiem, ze zamiast 2-metylo-5- metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l stosuje sie kwas (l-keto-2-metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5)octowy.Przyklad XIII. Kwas (l-keto-2-fenylo-2-me- tylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5)octowy. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie II z tym wyjatkiem, ze zamiast 2,3-dwuchloroanizolu stosuje sie kwas 2,3-dwuchlo¬ rofenoksyoctowy.Wedlug powyzszego sposobu, ale stosujac chlorek a-metylo-a-(p-chlorofenylo)-j£-bromopropionylu lub chlorek 2-tienylo-/?-bromopropionowy zamiast chlor- ku-a-metylo-a-fenylo-jff-bromopropionylu, wytwarza sie równowazna ilosc kwasu (l-keto-2-metylo-2- -(p-chlorofenylo)-6,7-dwuchloroindanyloksy-5)octo- wego lub kwasu (2-tienylo)-2-metylo-6,7-dwuchlo- roindanyloksy-5 octowego.Przyklad XIV. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanon-1.Etap A. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu identycznego jak w przykladzie I z tym wyjatkiem, ze zamiast bromku — bromo-2-metylopropionylu stosuje sie chlorek metakryloilu.Przyklad XV. Wytwarzanie kwasu (1-keto- -2-fenylo-2-metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5)oc- towego.Etap A. 2-Fenylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwu- chloroindanon-1. 2-Fenylo-2-metylo-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanon-1 (3,5 g, 0,0109 mola) dodaje sie do suchego heksanu (180 cm8) i wprowadza sie chlo¬ rek glinu (4,36 g, 0,0327 mola). Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i heksan de- kantuje sie znad gumowatej pozostalosci, która na¬ stepnie dodaje sie do wody z lodem (200 cm*) za¬ wierajacej 12 n kwas solny (15 cm*). Substancje stala, która sie wydziela, krystalizuje sie z benze- nu, uzyskujac 2,84 g 2-fenyló-2-metylo-5-hydroksy- -6,7-dwuchloroindanonu-l.Etap B. Kwas (l-keto-2-fenylo-2-metylo-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5)octowy. 2-Fenylo-2-metylo-5- hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-l (2,84 g, 0,00926 io mola) dodaje sie do dwumetyloformamidu (40 cml).Dodaje sie weglan potasu (3,2Ig, 0,0232 mola) i bro- mooctan etylu (3,34 g, 0,0232 mola). Mieszanine miesza sie w temperaturze 55—60°C w ciagu^2Vf godzin, nastepnie dodaje sie 40 cm* 10-procentowego 13 roztworu wodorotlenku sodu i mieszanine miesza sie w temperaturze 80—85°C przez 1Vi godziny.Mieszanine te dodaje sie nastepnie do 500 cm* 2-procentowego kwasu chlorowodorowego. Substan¬ cje stala, która sie wydziela, przenosi sie do eteru.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostaje gumo¬ wate cialo stale, które krystalizuje sie w kwasu octowego, uzyskujac 183 mg kwasu (l-keto-2-feny- lo-2-metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5)octowego.Wedlug powyzszego sposobu, ale stosujac 2-(p- -chlorofenylo)-2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroin- danon-1 lub 2-(2-tienylo)-2-metylo-5-metoksy-6,7- dwuchloroindanon-1 zamiast 2-fenylo-2-metylo-5- metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l, wytwarza sie od- 9o powiednio równowazna ilosc kwasu [l-keto-2-(p- chlorofenylo)-2-metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5] octowego lub kwasu [l-keto-2-(-tienylo)-2-metylo- -6,7-dwuchloroindanyloksy-5] octowego.Przyklad XVI. Kwas [l-keto-2-(p-chlorofeny- lo)-2-metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5]octowy * lub kwas [l-keto-2-(2-tienylo)-2-metylo-6,7-dwuchloro- indanyloksy-5]octowy.Etap A. Kwas [l-keto-2-metylo-6,7-dwuchloroin- danyloksy-5]octowy. Zwiazek ten wytwarza sie we-^ 40 dlug sposobu identycznego jak w przykladzie I, etap A, z tym wyjatkiem, ze zamiast 2,3-dwuchloro¬ anizolu stosuje sie kwas 2,3-dwuchJorofenoksyocto- wy.Etap B. Kwas [2-keto-2-(p-chlorofenylo)-2-metylo- 45 -6,7-dwuchloroindanyloksy-5]octowy lub kwas (1- -keto-2-(2-tienylo)-2-metylo-6,7-dwuchloroindanylo- ksy-5)octowy. Zwiazki te wytwarza sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I, etap B z tym wy¬ jatkiem, ze zamiast 2-metylo-5-metoksy-6,7-dwu- 50 chloroindanonu-1 stosuje sie kwas [l-keto-2-metylo"- -6,7-dwuchloroindanyloksy-5]octowy.Jakiekolwiek odstapienie od powyzszego opisu, które jest dostosowane do niniejszego wynalazku, rozumie sie jako objete zakresem zastrzezen. PL PL PL PL PL PL PL