Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych antybiotyków pochodnych ryfamycy¬ ny S i SV wykazujacych wysoka aktywnosc an- tybiotyczna.Antybiotyki te bedace pochodnymi, ryfamycyny S (zwiazki I) podstawione w pozycji 3 grupa ami¬ nowa podstawiona rodnikiem alifatycznym oraz ich odpowiednie hydrochinony pochodne ryfamy¬ cyny SV (zwiazki II) przedstawia wzór ogólny 1, w którym A oznacza reszte 4R-l-piperazynylo- wa przy atomie wegla ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa, a R w reszcie piperazyny- lowej oznacza grupe weglowodorowa o wzorze ogólnym 2, w którym n = 0 lub 1, Zj oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylo- wa, które równiez moga byc podstawione reszta fenylowa, cykloalkilowa lub cykloalkenylowa, przy czym te reszty sa ewentualnie podstawione nizszymi grupami alkilowymi, albo Zj oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona atoma¬ mi chlorowca, lub reszte cykloalkilowa lub cyklo¬ alkenylowa, przy czym te reszty sa ewentualnie podstawione nizszymi grupami alkilowymi, Z2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa, Z3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkenylowa albo ewentualnie razem z Z" podwójne wiazanie, a Z2 i Z3 razem oznaczaja nizsza grupe alkilidenowa lub nizsza grupe alkenylidenowa, a Zj i Z3 ra¬ zem oznaczaja grupe alkilenowa lub alkenylenowa. ale równiez Zj + Z2 moze oznaczac taka grupe alkilenowa lub alkenylenowa, o ile Z3 z Z" ozna¬ cza podwójne wiazanie, Z' i Z" kazdy oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, przy czym w 3 wymienionych wzglednie utworzonych przez re¬ szty alkilenowe lub alkenylenowe Z± + Z3 albo Zj'+ Z2 grupach cykloalifatycznych jedna lub wiecej niesasiednich par atomów C—C w pier¬ scieniu moze ewentualnie byc polaczona ze soba bezposrednio lub posrednio za pomoca nizszej gru¬ py alkilidenowej lub alkilenowej, albo atom we¬ gla moze byc podstawiony spirocyklicznie przez nizsza grupe alkilenowa przy czym grupy te po¬ siadaja nie wiecej niz 12 atomów wegla oraz ich sole i czwartorzedowe sole amoniowe.Nizsza grupa alkenylowa, wzglednie cykloalke¬ nylowa, wzglednie alkenylidenowa, wzglednie al¬ kenylenowa oznacza reszte weglowodorowa posia¬ dajaca jedno lub wiecej podwójne wiazania.Nizszymi grupami sa grupy alkilowe, alkeny- lowe, alkilidenowe lub alkenylidenowe zawiera¬ jace do 7 atomów wegla zwlaszcza 1—4 takie jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, pro¬ sta lub rozgaleziona zwiazana w dowolnym miej- 23 scu grupa butylowa, pentylowa, heksylowa, lub heptylowa, winylowa, allilowa lub metyloalliowa, 1-propenylowa, metylenowa, etylidenowa, propyli- denowa, butylidenowa, izopropylidenowa lub izo- butylidenowa.Grupy alkilenowa lub alkenylenowa Zi + Z3 97 76197761 3 tworza razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone grupy cykloalkilowe lub cykloalkeny- lowe w zwiazku o wzorze 2, które posiadaja nie wiecej niz 12 atomów, przy czym grupa cykloalke- nylowa posiada jedno lub wiecej podwójnych wia- 5 zan. Zwlaszcza odpowiednie sa proste lub roz¬ galezione grupy alkilenowe, które w ten sam spo¬ sób tworza pierscienie cykloalkilowe z 3—8 atoma¬ mi wegla, a zwlaszcza 5—6 atomami wegla lub pierscienie cykloalkenylowe zwlaszcza z 5—8 ato- io mami wegla.Grupy alkenylenowe tworza razem z wymie¬ nionymi atomami wegla powyzszego zwiazku, nie- podstawione cykloalifatyczne pierscienie, w przy¬ padku grup alkilenowych rozgalezionych, utwo- 15 rzone pierscienie sa podstawione grupami alkilo¬ wymi, zwlaszcza nizszymi grupami alkilowymi za¬ wierajacymi 1—4 atomów wegla, przede wszystkim grupami metylowymi. Takimi grupami cykloalki- lowymi zawierajacymi 3—8 atomów wegla w pier- 20 scieniu sa np.: grupa cyklopropylowa, cyklobuty- lowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cyklohepty- lowa, 4-metylo-cykloheksylowa, 2,6-dwumetyloety- locykloheksylowa, 3,5-dwumetylocykloheksylowTa lub l-metylo-4-izopropylocykloheksylowa, (p-men- 25 tylo)-lub l-metylo-3-izopropylocykloheksylowa (m- -mentylowa).Grupami cykloalkenylowymi moga byc: grupa 1-cyklopentenylowa-i, 2-cyklopentenylowa-l, 3-cy- klopentenylowa-1, 2,4-cyklopentadienylowa-l, 1-cy- 30 kloheksenylowa-1, 2-cykloheksenylowa-l, 3-cyklo- heksenylowa-1, 1,3-cykloheksadienylpwa-l, 1,4-cy- kloheksadienylowa-1, l-p-mentenylowa-4, 2-p-men- tenylowa-1, 3-p-mentenylowa-l lub ewentualnie inne izomery tych grup lub odpowiednie zwiazki 35 z dwoma podwójnymi wiazaniami jak reszta we¬ glowodorowa terpinenu, fellandrenu, limonenu lub mentadienu.Takze ewentualnie oznaczaja reszte Z% lub w tej reszcie wystepujaca albo Zi+Z2 reprezentuja- 40 ce razem grupe cykloalkilowa lub cykloalkenylo- wa moga byc niepodstawione lub podstawione niz¬ sza grupa alkilowa i przede wszystkim grupe cy¬ kloalkilowa (posiadajaca nie wiecej niz 12 ato¬ mów C), niepodstawiona lub podstawiona nizszy- 45 mi grupami alkilowymi zwlaszcza zawierajacymi 1—4 atomów C, przede wszystkim grupami me¬ tylowymi, przy czym grupa cykloalkilowa zawie¬ ra 3—8 atomów C w pierscieniu, a zwlaszcza 5—6 atomów C, wzglednie grupa cykloalkenylowa za- 50 wierajaca 5—8 atomów w pierscieniu i moze byc równiez np. jedna z wymienionych grup tego ro¬ dzaju.Grupy cykloalkilowa lub cykloalkenylowa moga byc równiez polaczone bezposrednio lub mostko- 55 wane za pomoca nizszych grup alkilidenowych lub alkilenowych korzystnie posiadajacych 1—4 ato¬ mów C takich jak grupa metylenowa, etylenowa lub izopropylidenowa, albo moga byc spirocykli- cznie podstawione, tzn. moga równiez tworzyc 60 uklady policykliczne, zwlaszcza bicykliczne, które wyprowadza sie od policyklo- wzglednie bicyklo- -alkanów lub spirocykloalkanów i ich nienasyco¬ nych pochodnych. Takie grupy sa np. resztami we¬ glowodorowymi dwucykloheksanów, dwucyklohep- w tanów lub dwucyklooktanów i ich pochodnych podstawionych nizszymi grupami alkilowymi jak grupa tujanowa, pinanowa lub bornanowa dwucy- klicznych terpenów.Wymienione powyzej reszty fenylowe moga byc niepodstawione lub podstawione atomem chloro¬ wca takiego jak chlor, fluor lub brom lub niz¬ szymi resztami alkilowymi, tzn. zawierajacymi 1—7 atomów C, zwlaszcza grupami metylowymi.Grupa R posiada korzystnie nie wiecej niz 35 atomów C, a zwlaszcza 4—16 atomów C.Nizsze grupy alkilowe Z' lub Z" przedstawione wzorem ogólnym 2, posiadaja 1—7 atomów C, zwlaszcza 1—4 atomów C, takie jak wymienione powyzej, jednakze przede wszystkim grupy mety¬ lowe.Ze zwiazków (!) i (II) szczególnie zgodne uwagi sa takie, w których grupa A oznacza niepodsta¬ wiona przy atomach C reszte 4R-l-piperazynylo- wa, w której R przedstawiaja wzory ogólne 3, 4 i 6, w których n = 1 lub 2, Vi i V2 kazdy ozna¬ cza grupe alkilowa lub alkenylowa zawierajaca 1—7 atomów C, V3 oznacza wodór lub razem z grupa V2 oznacza grupe alkilidenowa lub alke- nylidenowa zawierajaca 1—7 atomów C, Ph ozna¬ cza grupe fenylowa niepodstawiona lub podsta¬ wiona atomem chloru lub bromu lub grupe me¬ tylowa, Cy oznacza grupe cykloalkilowa lub cy¬ kloalkenylowa posiadajaca 5—8 atomów C w pierscieniu, przy czym pierscien moze byc ewen¬ tualnie podstawiony nizszymi grupami alkilowy¬ mi posiadajacymi 1—4 atomów C, Py oznacza ta¬ ka sama grupe cykloalkilowa lub cykloalkenylo¬ wa, lub jak wyzej okreslona grupe fenylowa, a „Alk" oznacza grupe alkilenowa prosta lub roz¬ galeziona zawierajaca 2—4 atomów C oraz ich po¬ chodne, które przy jednym lub obu atomach C grupy —(CH2—)n sa podstawione grupa metylowa.Wymienionymi grupami alkilowymi, alkenylowy- mi, alkilidenowymi lub alkenylidenowymi zawie¬ rajacymi 1—7 atomów C sa np. wymienione po¬ wyzej zwlaszcza zawierajace 1—4 atomów C ta¬ kie jak grupy metylowa, etylowa, propylowa, wzglednie winylowa lub allilowa lub metyloalli- lowa, wzglednie metylenowa, etylidenowa, propy- lidenowa, lub izopropylidenowa wzglednie winyli- denowa lub 2-propenylidenowa-l. Wymienionymi grupami alkilenowymi zawierajacymi 2—4 atomów C iest zwlaszcza grupa etylenowa lub trójmety- lenowa. Grupa cykloalkilowa lub cykloalkenylo¬ wa Cy jest zwlaszcza grupa zawierajaca 5—6 ato¬ mów C w pierscieniu, a wiec cyklopentylowa lub cykloheksylowa lub odpowiednie mono-nienasyco- ne i/lub podstawione nizszymi grupami alkilowy¬ mi reszty weglowodorowe takie jak na przyklad wyzej wymienione.Korzystnie jest jesli w wymienionych grupach fenylowych lub pierscieniach cykloalkilowych znajduja sie wymienione podstawniki w ilosci 1—3. Takie grupy moga byc równiez, jak opisano powyzej, mostkowane i przeksztalcaja sie w reszty wyzej wymienionego rodzaju jak np. reszty wy¬ mienionego dwucyklicznego terpenu.Równiez interesujace sa pochodne wymienionych zwiazków o czesciowych wzorach ogólnych 3—65 97761 6 i w których V"3 oznacza grupe akilowa lub alkeny- lowa zawierajaca 1—7 atomów C, zwlaszcza 1—4.Interesujacymi zwiazkami (I) i (II) sa przede wszystkim takie, w których grupa A oznacza nie- podstawiona przy atomach C reszte 4 R-1-pipera- zynylowa, w której R przedstawiony jest wzorem ogónym 7, w którym n = 1 lub 2, m = 1—4, P = H lub nizszy alkil zawierajacy 1—4 atomów C, a Wj, W2 i W3 oznaczaja nizsza grupe alkilowa i/lub alkenylowa o 1—4 atomach C znajdujaca sie przy dowolnych atomie wegla w pierscieniu. Interesu¬ jacymi sa równiez ich pochodne nienasycone w cykloalifatycznym pierscieniu o wzorze ogólnym 7 i pochodne tych zwiazków z mostkowanym cyklo¬ alifatycznym pierscieniem o wzorze ogólnym 7, zwlaszcza takie, w których dwa niesasiadujace ze soba atomy C sa polaczone bezposrednim wia¬ zaniem C,C lub za pomoca nizszej grupy alkilide- nowej wzglednie alkilenowej zawierajacej 1 wzgle¬ dnie 2—4 atomów C sa miedzy soba endocyklicznie polaczone i/lub pochodne tych zwiazków, podsta¬ wione grupa metylowa przy jednym lub obu atomach C grupy (CH2)n< Przyklady nasyconych i nienasyconych cyklo- alifatycznych pierscieni o wzorze ogólnym 7, sa przytoczone ogólnie dla zwiazków (I) i (II), z czego wynika, ze w pierscieniach nienasyconych wcho¬ dzi w rachube przede wszystkim 1 lub 2 podwój¬ ne wiazania. W szczególnosci wchodza w rachube nizsze grupy alkilowe lub alkilenowe jak równiez mostkowane grupy w dwu- lub policyklicznych resztach, zwlaszcza przytoczone powyzej dla po¬ chodnych cykloalifatycznych grup Cy. W zwiazkach tych w szczególnosci m=l lub 2. Zwlaszcza piers¬ cienie takie o ile sa podstawione, to 1—2 grupa¬ mi metylowymi.Szczególne znaczenie posiadaja zwiazki otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku, w których reszta przedstawiona wzorami czesciowymi 2—7, w któ¬ rych n = 1 oraz zwlaszcza takie, w których re¬ szty Vj—V3, Py, Cy i „Alk" we wzorze 6 posia¬ daja powyzsze specyficzne znaczenie, wzglednie we wzorze 7 P — H i pierscien cykloalifatyczny jest pierscieniem cyklopentylowym lub cykloheksy- lowym lub odpowiednia mono-nienasycona i/lub podstawiona grupami metylowymi zwlaszcza 1—2 grupami metylowymi reszta weglowodorowa.Nowymi zwiazkami (I) i (II) sa np.: 3-(4-izobutylo-l-piperazynylo)-ryfamycyna S i SV 3-[4-(2-etylobutyloH-piperazynylo]-ryfamycyna S i SV 3-[4-(2-metylobutylo)-l-piperazynylo]-ryfamycyna S i SV 3-[4-(2-metylopentylo)-l-piperazynylo]-ryfamycy- na S i SV 3-[4-(2-fenylopropylo)-l-piperazynylo]-ryfamycyna S i SV 3-[4'-metyloalkilo-l-piperazynylo]-ryfamycyna S i SV 3-[4-(2-metylo-3-butenylo)-l-piperazynylo]-ryfa- mycyna S i SV 3-[4-cykloheksylometylo-l-piperazynylo]-ryfamy- cyna S i SV 3-[4-(4-metylocykloheksylometylo)-l-piperazyny- lo]-ryfamycyna S i SV 3-[4-(4-IIIrz-butylocykloheksylometylo)-l-pipera- zynyloj-ryfamycyna Si SV 3-[4-(4-izobutylocykloheksylometylo)-l-piperazy- nylo]-ryfamycyna S i SV 3-[4-(4-izopropy]ocykloheksylometylo)-l-piperazy- nylo]-ryfamycyna S i SV 3-[4-(3-metylocykloheksylometylo)-l-piperazyny- lo]-ryfamycyny Si SV 3-[4-(3,4-dwumetylocykloheksylometylo)-l-pipe- razynylo]-ryfamycyna S i SV 3-[4-(3,5-dwumetylocykloheksylometylo)-l-pipera- zynylo]-ryfamycyna S i SV 3-[4-(3-cykloheksenylometylo)-l-piperazynylo]-ry- famycyna S i SV 3-(4-cyklopropylometylo-l-piperazynylo)-ryfamy- cyna S i SV 3-<4-cykloheptylometylo-1-piperazynylo-ryfamy- cyna S i SV 3-[4-(2-cykloheksylopropylo)-l-piperazynylo]-ryfa- mycyna S i SV lub 3-[4-(2-cykloheksylobutylo-l-piperazynylo]-ryfa- mycyna S i SV 3-(4-cyklooktylometylo-l-piperazynylo)-ryfamy- cyna S i SV 3-[4-(2-metylocykloheksylometylo)-l-piperazyny- lo]-ryfamycyna S i-SV 3-[(dwucyklo[2,2,l]heptylo-2-metylo)-l-piperazy- nylo]-ryfamycyna S lub SV.Zwiazki 3-aminoryfamycyna S i SV o dziala¬ niu antybiotycznym sa szeroko znane. Opisane sa we francuskim opisie patentowym nr 1490183 ry- famycyna S i SV, które w pozycji 3 sa podsta¬ wione grupa aminowa o charakterze alifatycznym.Owe zwiazki posiadaja wysoka aktywnosc anty- biotyczna i wykazuja równiez dzialanie przeciw¬ gruzlicze. 40 Zwiazki we<4lug wynalazku, w stosunku do wy¬ zej opisanych jak równiez innych znanych po¬ chodnych ryfamycyny o dzialaniu przeciwgruzli¬ czym, róznia sie podwyzszonym dzialaniem prze¬ ciwgruzliczym, co dalo sie stwierdzic, w bada- 45 niach na zwierzetach np. na myszach. Zwiazki te wykazuja przy stosowaniu doustnym na myszach zarazonych Mycobacterium bovis wyrazne tuber- kulastotyczne dzialanie w dawkach miedzy 1 mg/kg i 40 mg/kg, np. 3-(4-izobutylo-l-piperazyny- 50 lo)-ryfamycyna SV wykazuje w tym tescie ED50 od 1 mg/kg. 3-(4-cykloheksylometylo-l-piperazyny- lo) ryfamycyna SV wykazuje w tym samym tescie równiez ED50 od 1 mg/kg. Zwiazki te wykazuja ponadto b. duzy zakres terapeutyczny, przy czym 55 dostrzegalna toksycznosc wystepuje dopiero przy bardzo wysokich -dawkach. Tak na przyklad do¬ ustny LD50 przy wymienionych ostatnio zwiaz¬ kach jest powyzej 5000 mg/kg.Wysoka aktywnosc przeciwtuberkuliczna moze w byc równiez wykazana w badaniach in vitro. Naj¬ mniejsze stezenie hamujace in vitro w stosunku do Mycobacterium bovis przy zastosowaniu wyzej wymienionioj 3-(4-izobutylo-l-piperazynylo)-ryfa- mycyny SV jest 30-Hrotnie mniejsze niz przy za- 65 stosowaniu znanych tuberkulostatycznych ryfamy-97761 8 cynach jak ryfampicyna, 3-(4-metylo-l-piperazyny- lo-iminometylo)-ryfamycyna SV.Nowe zwiazki wykazuja równiez dobre przeciw- bakteryjne dzialanie, co wykazaly badania na zwierzetach, np. na myszach. Próby na myszach zarazonych Staphylokken wykazaly wyraznie dzia¬ lanie przeciwbakteryjne w dawkach miedzy 0,2— —40 mg/kg przy stosowaniu doustnym.Nowe zwiazki moga byc stosowane jako srodki lecznicze przede wszystkim przy zakazeniach gru¬ zliczych, ale równiez przy innych infekcjach jak np. Lepra lub wywolanych przez bakterie ropo- twórcze jak np. Staphylokokken. Nowe zwiazki sa równiez cennymi pólproduktami przy otrzy¬ mywaniu innych potrzebnych materialów, zwla¬ szcza zwiazków o dzialaniu farmakologicznym.Nowe zwiazki wedlug wynalazku mozna otrzy¬ mac w ten sposób, ze najpierw wprowadza sie w znany sposób, niepodstawiona lub podstawiona przy atomach C reszte piperazynylowa do ryfa- mycyny S wzglednie SV w pozycji 3, a nastepnie na drodze wymiany ze srodkiem alkilujacym wprowadza reszte R do reszty piperazynylowej w pozycji N'.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków I i II polega na tym, ze poddaje sie reakcji 3-(l-piperazynylo)-ryfamycyne S lub SV, która przy atomach C reszty piperazynylowej ewentu¬ alnie moze byc podstawiona nizsza reszta alkilowa, z odpowiednim do N-alkilowania piperazyny srod¬ kiem alkilujacym, wprowadzajacym reszte R, przy czym R posiada powyzsze znaczenie, a otrzymany produkt 3-amino-podstawionej ryfamycyny S lub SV wydziela sie i/lub ewentualnie przed lub po wydzieleniu, otrzymany hydrochinon utlenia do chinonu, lub otrzymany chinon redukuje do hy¬ drochinonu, i/lub otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza w sól.Przy reakcji 3-1-piperazynylo-ryfamycyny S wzglednie SV, wzglednie jej wymienionych C-me- tylo-homologów z wymienionym srodkiem alkilu¬ jacym stosuje sie zwlaszcza srodek alkilujacy o wzorze XR, w którym X oznacza chlorowiec, ta¬ ki jak chlor, brom, lub jod albo reszte nieorgani¬ cznego kwasu zawierajacego tlen, jak kwas siar¬ kowy lub siarkawy, chlorowcosiarkowy, a zwla¬ szcza fluorosulfonowy. Takimi srodkami alkilu¬ jacymi sa np. chlorowcoalkile jak np. bromki, jod¬ ki lub chlorki reszty weglowodorowej R lub R- -mono- albo dwuestru kwasu siarkowego lub flu- orosulfonowego.Reakcja wymienionego zwiazku ryfamycyny z tymi srodkami akilujacymi przebiega korzystnie w obecnosci zasady zwlaszcza silnie zasadowej nie nukleofilowej trzeciorzedowej aminy, zwlaszcza aminy o wzorze 8, w którym X oznacza nizsza grupe akilowa, a Xi i X2 wypelniajace prze¬ strzen alifatyczne reszty weglowodorowe. Grupy Xi i X2 sa np. nizszymi grupami alkilowymi o 1—12 atomach C, zwlaszcza 1—7 atomach C, po¬ siadajacymi rozgalezione lancuchy weglowodorowe, podczas gdy X oznacza przede wszystkim nizsza grupe alkilowa o 1—7 atomach C. Przede wszy¬ stkim stosuje sie tzw. zasade Hiiniga, tzn. etylo- dwuizopropylo-amine.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, a zwlaszcza chlorowanym alifa¬ tycznym weglowodorze np. chlorku metylenu lub alkoholu takim jak metanol w temperaturze od pokojowej do okolo 100°C, przy czym na kazdy mol ryfamycyny stosuje sie mol srodka acyluja- cego, jak równiez zasade dodaje korzystnie w tym samym stosunku. Czas reakcji reguluje sie w zaleznosci od skladników reakcji i moze wyno- sic od 1/2 godz. do 24 lub 48 godzin.Produkty wyjsciowe sa znane i otrzymuje sie je znanymi metodami. Np. stosowana jako pro¬ dukt wyjsciowy 3-piperazyno-ryfamycyne SV mo¬ zna otrzymac metoda opisana w cytowanym fran- cuskim opisie patentowym z ryfamycyna S i pi¬ perazyny i nastepnie redukcji kwasem askorbi¬ nowym.Produkt reakcji otrzymuje sie czesto czesciowo w postaci chinonu, czesciowo w postaci hydrochi- nonu. Korzystne jest przed dalsza przeróbka pro¬ dukt reakcji ujednolicenie pod tym wzgledem, tzn. znajdujacy sie hydrochinon utlenic do chino¬ nu wzglednie znajdujacy sie chinon zredukowac do hydrochinonu, a nastepnie pochodna 3-aminowa w jednej lub drugiej postaci izolowac.Utlenienie przebiega korzystnie przy zastoso¬ waniu nieorganicznych srodków utleniajacych jak zelazicyjanki, redukcja przy zastosowaniu kwasu askorbinowego lub dwutionianu sodu.Izolacje produktu reakcji z tak otrzymanej mie¬ szaniny reakcyjnej, lub z bezposrednio otrzymanej przeprowadza sie w znany sposób, np. przez roz¬ cienczenie woda i/lub ewentualnie zobojetnienie wodnym roztworem kwasu np. mineralnego lub korzystnie cytrynowego i dodanie rozpuszczalnika nie mieszajacego sie z woda takiego jak chloro¬ wany weglowodór np. chloroform lub chlorek me¬ tylenu, przy czym produkt reakcji przechodzi do fazy organicznej, z której mozna go uzyskac w 40 czystej postaci zwyklymi metodami jak suszenie, odparowanie, krystalizacja i/lub chromatografia lub innymi zwyklymi metodami oczyszczania.Otrzymane w ten sposób chinony wzglednie hy¬ drochinony mozna z latwoscia przeprowadzac jed- 49 ne w drugie za pomoca wyzej wymienionych me¬ tod redukcji wzglednie utleniania.Chinony sa* zwiazkami przewaznie zabarwiony¬ mi na fioletowo-czerwono. Hydrochinony sa naj¬ czesciej zólte i dobrze krystalizuja. Hydrochinony 50 tworza sole z metalami np. sole alkaliczne. Chino¬ ny i hydrochinony tworza z kwasami sole addy¬ cyjne, ewentualnie takze czwartorzedowe sole amoniowe, zwlaszcza z estrami nizszych alkanoli, z kwasami chlorowcowodorowymi, siarkowymi lub M sulfonowymi. Do otrzymania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie przede wszystkim kwasy two¬ rzace sole dopuszczalne farmakologicznie. Jako ta¬ kie nadaja sie: kwasy chlorowcowodorowe, siar¬ kowe, fosforowe, azotowe, nadchlorowe; alifatycz- 60 ne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne karboksylowe lub sulfonowa jak: mrówkowy, octo¬ wy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mleko¬ wy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy; fe- 65 nylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, an-97761 tranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-aminosalicylowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etyleno- sulfonowy, chlorowobenzenosulfonowy, toluenosul- fonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy; me¬ tionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te lub inne sole nowych zwiazków jak np. pikryniany moga sluzyc równiez do oczyszczania otrzymanych zasad, przy czym zasady przeprowa¬ dza sie w sole, oddziela je i z soli ponownie uwal¬ nia zasady. Ze wzgledu na mala róznice miedzy zasadami w postaci wolnej, a w postaci ich soli, rozumie sie pod uprzednio i nastepnie wymienio¬ nymi wolnymi zasadami, takze ewentualnie od¬ powiednie sole.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie np. w postaci preparatów farmaceutycznych, zawiera¬ jacych je w mieszaninie z odpowiednimi pod wzgledem farmakologicznym organicznymi lub nie¬ organicznymi, stalymi lub cieklymi nosnikami do 20 stosowania dojelitowego, miejscowego lub pozaje¬ litowego. Przy wytwarzaniu tych preparatów sto¬ suje sie takie substancje, które nie wchodza w re¬ akcje z nowymi zwiazkami jak np. woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma arabska, glikol propylenowy, polialkilenogli- kole, wazelina, cholesteryna i inne znane w lecz¬ nictwie nosniki. Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac w postaci tabletek, drazetek, masci, kremów, kapsulek lub w postaci cieklej jako roz¬ twory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie pod¬ daje sie je sterylizacji i dodaje srodków pomoc¬ niczych takich jak srodki konserwujace, stabili¬ zujace, zwilzajace lub emulgujace, ulatwiajace 35 rozpuszczanie, lub sole zmieniajace cisnienie osmo- tyczne lub bufory. Moga one równiez zawierac inne substancje cenne terapeutycznie. Preparaty otrzymuje sie zwyklymi metodami.Nowe zwiazki, w wyzej wymienionych posta¬ ciach mozna równiez stosowac w weterynarii.Przyklad I. Zadaje sie 3 g 3n(l-piperazynylo) ryfamycyny SV mieszanina skladajaca sie z 55 ml etanolu, 1 ml wody, 1,15 g bromku cyklobutylo- metylu (2 równowazniki) i 2,5 ml (ca 2 równo¬ wazniki) zasady Hiinga (etylo-dwuizopropyloami- ny) i ogrzewa roztwór w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Po uplywie tego czasu zadaje woda, zakwasza kwasem cytrynowym i produkt reakcji wyciaga chloroformem. Roztwór chloro¬ formowy przemywa roztworem soli kuchennej, su- 40 49 50 szy siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w metanolu, zadaje kroplami wodne¬ go, stezonego roztworu kwasu askorbinowego i pozostawia do odstania. Po uplywie krótkiego czasu wydziela sie 3^(4-cyklobutylometylo-1-pipe¬ razynylo)-ryfamycyna SV w postaci zóltych kry¬ sztalów, które po dwukrotnej krystalizacji z mie¬ szaniny chloroform-metanol-woda powyzej tempe¬ ratury 195°C powoli rozkladaja sie. Dalsze ilosci znajduja sie w obu ostatnich lugach macierzy¬ stych.Widmo UV w 0,01 n alkoholowym roztworze HC1, maxima w nm (10 g e): 250, (4,58); 299(4,30); 435(3,90).Przyklad U. W analogiczny sposób jak opi¬ sano w przykladzie I zadaje sie 5 g 3- nylo)-ryfamycyny SV 2,1 g (2 równowazniki) bromku cyklopentylometylu i 2,5 ml (2 równowaz¬ niki) zasady Hiiniga otrzymujac 3-(4-cyklobutylo- metylo-l-piperazynylo)-ryfamycyne SV o tempera¬ turze topnienia 180—185°C, (rozklad).Widmo UV: 228(4,58); 298(4,31); 435(3,92).Przyklad III. Mieszanine 7,95 g 3- zynylo)-ryfamycyny SV, 1,3 g N-etylodwuizopropy- loaminy i 1,5 g bromku izobutylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 250 ml alkoholu etylowego w ciagu 48 godzin. Nastepnie odparowuje sie do suchosci a pozostalosc trzykrotnie przekrystalizo- wuje z ukladu chloroform-woda-metanol. Otrzy¬ muje sie 3-(4-izobutylo-l-piperazynylo)-ryfamycy- ne SV w postaci zóltych krysztalów topniejacych w 170°C. Widmo UV w 0,01 n alkoholowym roz¬ tworze HC1 maxima w nm {log e): 228(4,53), 289(4,28), 433(3,90).Przyklad IV. Sposobem analogicznym jak w przykladzie III tzn. przez 48 godzinne ogrzewanie skladników reakcji pod chlodnica zwrotna w 250 ml alkoholu etylowego i dalszemu postepowaniu jak opisano wyzej poddaje sie reakcji wymienio¬ ne w tabeli ponizej, organiczne bromki z 3-(l-pi- perazynylo)-ryfamycyna SV i otrzymuje sie pod¬ stawione w pozycji 3 N'-podstawiona grupe 1-pi- perazynylowa pochodne ryfamycyny SV, dla któ¬ rych podane sa w ponizszej tabeli dane fizyko- -chemiczne.Podane w tabeli wyniki odnosza sie do ilosci 1/100 mola (7,95 g) 3(l-piperazynylo)-ryfamycyny SV na 1/100 mola + 10°/o nadmiaru stosowanego w danej reakcji organicznego bromku, podczas gdy ilosc stosowanej N-etylo-dwuizopropyloaminy stale wynosila 1,3 g.Tabela Bromek organiczny 1 Bromek 2-fenylopropylu Bromek 2-metylopentylu Bromek cykloheptylometylu Bromek 3-metylopentylu Temperatura topnienia 2 157—158° 163° 174° 173° Produkty reakcji UV — w 0,01 n roztw. alkoh. HC1 Maxima w nm (log e) 3 226 (459), 298 (4,32), 434 (3,93) 229 (4,59), 300 (4,32), 437 (3,93) 229 (4,59), 299 (4,31), 432 (3,93) 226 (4,58), 298 (4,30), 433 (3,90) |97761 11 12 1 I Bromek 3-cykloheksenylo-l-metylu Bromek 2-nor-bornylo-metylu Bromek cyklooktylometylu Metylobromek 2-metylocykloheksylu Bromek 2-benzylopropylu Neopentylotosylat * Bromek 3,3-dwumetylobutylu Bromek 3-metylobutylu Bromek 3-fenylo-2-propenylu Bromek cykloheksylometylu Bromek cyklopropylometylu Bromek metyloallilu Bromek 2-metylo-2-pentenylu Bromek 2-etylo-2-butenylu Bromek 2-etylo-2-heksenylu Bromek 2,3-dwumetylo-2-butenylu Bromek 2-etylobutylu Bromek cyklobutylometylu Bromek 1,2-dwumetylopropylu 2 170—172° 162° 171° 169—170° 149—150° 180° 178° 178—179° 165—166° 176—178° 217° 172—174° 164—166° 174—175° 153—156° 171—174° 168—170° 195° 184—186° 3 228 (4,77), 297 (4,50), 435 (4,09) 228 (4,55), 302 (4,27), 440 (3,94) 227 (4,53), 297 (4,24), 432 (3,82) 228 (4,57), 299 (4,32), 435 (3,93) 227 (4,56), 430 (3,86), 295 (Schulter) 206 (4,71), 211 (4,73), 230 (4,63), 249 (4,60) 295 (4,32), 435 (3,93) 228 (4,53), 298 (4,28), 433 (3,90) 225 (5,45), 272 (4,30), 430 (3,81) 229 (4,59), 298 (4,31), 435 (3,90) 228 (4,58), 298 (4,30), 435 (3,92) 229 (4,60), 298 (4,33), 435 (3,93) 229 (4,61), 298 (4,33), 435 (3,94) 230 (4,60), 300 (4,33), 435 (3,93) 228 (4,47), 299 (4,32), 435 (3,94) 230 (4,58), 299 (4,30) 435 (3,90) 230 (4,58), 299 (4,33), 435 (3,93) PL PL PL PL PL PL PL PL