Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny o wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru lub rodniki alkilowe o najwyzej 4 atomach weglla, R8 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe nitrowa, Alk oznacza grupe alkilenowa o najwyzej 4 atomach wegla, a Hal oznacza atom chlorowca, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Wyrazenie „chlorowiec" oznacza brom, chlor, fluor i jod. Korzystnie w zwiazkach o wzorze 1 Hal oznacza chlor, a R8 oznacza fluor i chlor.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 9Hamino- metyllo-fi^chloro-4-/o-chlorofenylo/-6H-(tieno[3^2-f]- -s-triafcolo[4,3^aHl,4}dwuazepina. Dalszymi korzyst¬ nymi zwiazkami o wzorze 1 ,sa 2- rofenyloZ-S-dwumetyloaminometylo-eH-tienoLS^-f]- -s-triazolo[4,3-aXl,4)dwuazepiina i 2^cMoro-0-dwu- metyloaminometylo-4-/o-nitrofenylo/-6H-tieno[3,2- -f]-s-triazolo[4,3-aJ[l,4]dwuazepina.Wedlug wynalazku nowe pochodne tienotriazolo¬ dwuazepiny o wzorze 1 oraz ich sode addycyjne z kwa!sami otrzymuje sie w ten isposób, ze ester kwa¬ su metanosulfonowego albo ester kwasu chilorow- cowodorowego, zwlaszcza ester kwasu chlorowo¬ dorowego alkoholu o wzorze 2, w którym Alk, Hal i R, maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym Rx i Rj maja znaczenie wyzej podane.Reakcje prowadtzi sie w obecnosci odpowiednie- go obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takie¬ go jak dwumetyloformamid, albo alkohol, na przy¬ klad metanol lub etanol, w temperaturze 0—100°C, korzystnie 0—5°C.Zwiazki o wzorze 1 przez traktowanie kwasami nieorganicznymi lub organicznymi mozna przepro¬ wadzic w odpowiednie sole, zwlaszcza sole o za¬ stosowaniu farmaceutycznym. Jako przyklady kwa¬ sów tworzacych sole o zastosowaniu farmaceutycz¬ nym wymienia sie kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas askorbinowy, kwas mrów¬ kowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas me- tano-, benzeno- i p-toluenosulfonowy itd.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie na przyklad w ten sposób, ze cyklizuje sie zwiazki o wzorze 4, w którym Hal, Alk i R8 maja znaczenie wyzej podane.Cykliizacje zwiazków o wzorze 4 prowadzi sie znanymi metodami, na przyklad przez ogrzewanie zwiazków o wzorze 4. Temperatura prowadzenia reakcji nie jest krytyiczna, zalezy jednak od pro¬ duktu wyjsciowego i warunków reakcji Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od okolo tempe¬ ratury pokojowej do 300°C. Cyklizacje mozna pro¬ wadzic w obecnosci lub nieobecnosci, korzystnie jednak w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika or¬ ganicznego. Jezeli reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, to 97 34297 342 korzystnie proces przebiega w temperaturze okolo 60^1)80°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny pod chlodnica zwrotna, natomiast jezeli reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, to pro^- ces przebiega korzystnie w temperaturze okolo 2OO^20O°C.Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad weglowodory, takie jak toluen, ksylen itp., chlorowcowane weglowodory, na przy¬ klad chlorobenzen itp., etery, na przyklad cztero- wodorofuran, dioksan, eter dwuimetylowy glikolu dwuetylenoweigo, eter dwuetylowy glikolu dwuety- lenowego iijp., amidy, na przyklad szesciometylo- trójamid kwasu fosforowego, dwumetyloformamid itp., sulfotlenek dwumetylowy, a zwlaszcza alka- node, na przyklad metanol, etanol, 1-propanol, 2- ^propanol, "lrJbutanol, 2-bu!tanol, cykloheksanol itp.Czas trwania reakcji zalezy od stosowanej tempe¬ ratury reakcji oraz od tego, czy stosuje sie roz¬ puszczalnik f ' wynosi od kilku minut do 4*8 go- ; tizinr kerzystnoe^. kilka minut przy niestosowaniu rozpuszczalnika, poza tym okolo 1—24 godzin.Zwiazki o wzorze 4 nie musza byc we wszylst- kich przypadkach wprowadzane do reakcji w po¬ staci wyodrebnionej, poniewaz czesto ulegaja spon¬ tanicznej cyklizacji w warunkach reakcji stosowa¬ nych do ich wytwarzania.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 mozna otrzymac z odtxwiednich pochodnych tienodwuazepiny o wzorze 5, w którym Hal i R» maja znaczenie wy¬ zej podane.W pierwszym etapie zwiazek o wzorze 5 podda¬ je sie reakcji z siarczkiem, takim jak pieciosiar- czek fosforu, otrzymujac zwiazek o wzorze 6, w którym Hal i R8 maja znaczenie wyzej podane. W reakcji tej siarczek stosuje sie korzylstnie w nad¬ miarze. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pi¬ rydyna, ksylen itp., w temperaturze od okolo 40°C do temperatury topnienia mieszaniny pod chlod¬ nica izwrotna, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. Jako rozpusz¬ czalnik korzystnie stosuje sie pirydyne.Zwiazek o wzorze 6 poddaje sie nastepnie re¬ akcji z hydrazydem kwasu organicznego o wzorze 7, w którym Alk ma znaczenie wyzej podane, przy czym tworzy sie zwiazek o wzorze 4. Kondensacje 45 tionu o wzorze 6 z hydrazydem kwasowym o wzo¬ rze 7 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzySitnie takim, jak aJlkanol, na przyklad metanol, etanol, 1- lub 2-propanol, 1- lub 2^butanol itp., w temperaturze okolo 60—120°C, korzylstnie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica izwrotna. Hydrazyd kwasowy stosuje sie korzystnie w 2—6-krotnym nadmiarze w stosunku do ilosci teoretycznej. Czas trwania reakcji zale¬ zy od temperatury i wynosi od kilku minut do 48 godzin, korzystnie Okolo 1—2A godzin. Otrzymany surowy produkt sklada sie przewaznie ze zwiazku o wzorze 4 oraz juz zcyklizowanego zwiazku o wzorze 2. Mieszanine te mozna jednak rozdzielic na -podstawie róznej rozpuszczalnosci tych zwiaz¬ ków w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, octan etylu itp. Zwiazek o wzorze 4, mozna po oddzieleniu przeprowadzac w zwiazek o wzorze 2 w wyzej opisany sposób. W prostszy sposób mozna mieszanine zwiazków o wzorze 2 i 4 przeprowa¬ dzac przez ogrzewanie w jednorodny produkt o wzorze 2. Reakcje zwiazku o wzorze 6 z hydrazy¬ dem kwasowym o wzorze 7 prowadzi sie korzyst¬ nie przepuszczajac obojetny gaz, zwlaszcza azot, przez mieszanine reakcyjna tak, aby tworzacy sie siarkowodór usuwany byl z mieszaniny w sposób ciagly.Hydrazydy kwasowe o wzorze 6 sa znanymi zwiazkami albo tez mozna je wytwarzac analogicz¬ nie do znanych zwiazków.Zwiazki o wzorze 5 sa równiez znane albo moz¬ na je wytwarzac analogicznie do znanych metod.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami stanowia wartosciowe srodki lecznicze. Mozna je stosowac na przyklad jako srodki przeciwskurczowe, uspo¬ kajajace, rozluzniajace miesnie, usmierzajace i przedwiekowe.Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja duzo lepsze wlasciwosci farmakologiczne w porównaniu ze zna¬ nymi zwiazkami o zblizonej budowie.W ponizszej tablicy podaje sie dane porównaw¬ cze uzyskane w tescie metrazolowyim, przy czym wyniki wskazuja na to, ze nowe zwiazki znacznie przewyzszaja zwiazki znane pod wzgledem dziala¬ nia farmakologicznego.I Zwiazki o wzorze 1, w którym n=0, R8= Ri Cl ' Cl Cl Cl Cl ci Cl •Cl Cl Cl Ol Cl R2 o-nitrofenyl o,o'-dwufluorofenyl fenyl o-fluorofenyl o-nitrofenyl, o-nitrofenyl, o-nitrofenyl, o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-nitrofenyl o-nitrofenyl o-chlorofenyl 1 a b 1 i c a =H, a znaczenia B.u R2 i R4 podane sa R4 -CH8 —CH8 —CH8 —CH, —CHa—N/CH3/2 —CO—O—CH*—CH8 —CH2—O—CH8 —CH2-^OH —CH8 —CHg—OH —CH*—N/CH8/2 —CH2—N/CH8/2 w tablicy Test metrazolo- ' wy /APR 2,0/ ] 2^ 0,23 1,68 j 0,131 1 2,12 0,53 0,196 0,78 0,49 1,43 1,33 0,4945 Ri ^» Cl o-chlorofenyl Cl I o-chlorofenyl Cl o-chlorofenyl znany zwiazek o wzorze 8 Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami mozna w znany sposób (przerabiac na preparaty farmaceu¬ tyczne, takie jak tabletki, drazetki, czopki, kap¬ sulki, roztwory, zawiesiny, emulsje itp. Preparaty te moga zawierac zwykle stasowane, farmakolo¬ gicznie obojetne nosniki, takie jak cukier mleko¬ wy, skrobia, talk, stearynian magnezu, woda, ole¬ je roslinne, glikole polialkilenowe itp., jak równiez srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotyczne- go, bufory oraz jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje. Preparaty te w miare potrzeby mozna sterylizowac lub poddawac innym operacjom zwy¬ kle stosowanymi w przemysle farmaceutyoznym.Odpowiednia dawka jednostkowa raioze zawierac okolo 1—50 mg zwiazku o wzorze 1. Odpowiednia dawka dzienna do podawania doustnego dla ssa¬ ków wynosi okolo 0,1—30 mg/tog, a do podawania pozajelitowego okolo 0,1—10 mg/kg. Dawki te sa podane przykladowo, a wlasciwa dawke nalezy kazdorazowo dopasowac do indywidualnych wa¬ runków.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 0,75 g 2-chloro-4-/o-chlorofeny- lo/^8H^tieno(3^-f]-s-tTiazoloI4,3-a](Cl,4]^dwuazepino- -9-metanolu rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego chloroformu i dodaje sie 0,7 g trójetyioaiminy i 0,6 g metanosulfochlorku. Mieszanine miesza sie w ciagu 2,5 godzin w temperaturze 25°, po czym przemywa drukrotnie woda i dwukrotnie nasyco¬ nym roztworem soli kuchennej, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje. Oleisty ester kwasu metanosulfonowego 2-cMoro-4-/o-chlorofenylo/-6H- -tieno[3,2-f]Hs-triazolo{4,3-a][l,4]dwuazepino-9-meta- nolu rozpuszcza sie w 10 ml dwumetylofortmamidu i roztwór wkrapla w temperaturze 0—6° do roz¬ tworu 1 ml cieklego amoniaku w 5 ml dwuimety- loformamidu. Miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i mieszanine rozdziela pomie¬ dzy nasycony roztwór chlorku sodu i chlorek me¬ tylenu. Faze organiczna suszy sie i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 9-aminometyilo-2-chloro-4-/o^chlorofeny- lo/-0H-tieno{3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]{l,4]dwuazeplne o temperaturze topnienia 190—192°. 342 6 R Test metrazolowy 4 | APR 2,0 —CHi—NH—CHj I 0,180 —CHg—N/C2H6/2 0,58 —CH2^NH2 0,173 j 5^3 Stosowany zwiazek wyjiciowy wytwarza sie w sposób nastepujacy: 1,1 g 7-chloro-5-/o-chkrofenylo/jl,3-dwuwodoro- -2H-tieno[2,3-e] [1,4}dwuazepino-2^tionu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 1,5 g hydrazydu kwasu glikolowego w absolutnym bu¬ tanolu w ciagu 8 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrystalizowu¬ je z octanu etylu w obecnosci wegla aktywnego.Otrzymuje sie 2-chloro-4-/o-chlorofenylo/-6H-tie- no[3,2-f ]-s-triazolo[4,3-a][l ,4}dwuazepmo-9-metanod o temperaturze topnienia 219—221°.Przyklad II. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe mozna otrzymac równiez 2-chioro-9- -dwumetyloaminometylo-4-/o-nitrofenylo/-i6H-tie- no[3,2-f]-s-triazolo{4,3-a](l,4]-dwuazepiny o tempe¬ raturze topnienia 234—23|60. PL