Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenoksypropyloaminy oraz ich soli.Substancje, które wywieraja dzialanie blokujace na (3-receptory, zdobywaja w medycynie coraz wieksze znaczenie w leczeniu róznych chorób ser¬ ca, które przyczynowo lub objawowo mozna wy¬ tlumaczyc niepozadanym wysokim obciazeniem u- kladu krazenia przez katecholoaminy. Znaczny pos¬ tep w leczeniu tych chorób osiagnieto dzieki wy¬ kryciu tak zwanych kardioselektywnych srodków (3-blokujacych; sa to takie zwiazki, które dzialaja tylko na (3-receptory serca, a na (3-receptory in¬ nych organów — tylko w malym stopniu, co poz¬ wala na zmniejszenie niekorzystnych efektów u- bocznych, takich jak np. spastyczny wplyw na drogi oddechowe. Dotychczas jednak tylko jeden z tych zwiazków znalazl zastosowanie w praktyce, a mianowicie l,-[4-acetamidofenoksy(-2'-hydroksy- -3'-izopropyloamino)]-propan, opisany w austriac¬ kim opisie patentowym nr 261 582. Tak wiec nadal istnieje potrzeba wykrycia rzeczywiscie przydat¬ nych kardioselektywnych srodków P-blokujacych.U wielu z tych zwiazków dzialanie P-blokujace jest jednak skojarzone z niepozadanym dzialaniem kardiodepresyjnym.Z literatury patentowej znane sa równiez dzia¬ lajace kardioselektywnie pochodne fenoksypropy¬ loaminy z grupa ureidowa w polozeniu para wzgle¬ dem bocznego lancucha propyloaminy (niemiecki opis zgloszeniowy nr 2 100323), które moga byc podstawione w pierscieniu, rodnikami weglowodo¬ rowymi, grupami eterowymi, atomami chlorowców, grupami trójfluorometylowymi lub cyjanowymi, a takze dzialajace kardioselektywnie pochodne fe¬ noksypropyloaminy z ugrupowaniem alkanoiloami- dowym w polozeniu para i z rodnikami acylowy- mi, np. z rodnikiem acetylowym, w polozeniu orto wzgledem tocznego lancucha propyloaminy (au- striacki opis patentowy nr 292 671).Nadto z polskiego opisu patentowego nr 82 613 znane sa zwiazki o dzialaniu (3-blokujacym, które wywodza sie równiez z fenoksypropyloaminy i w polozeniu — para wzgledem bocznego lancucha propyloaminowego zawieraja grupe ureidowa, laefc które miedzy pierscieniem fenylowym a grupa ureidowa zawieraja dwuwartosciowy, alifatyczny rodnik weglowodorowy. Nie sa to zatem fenylo- moczniki lecz np. benzylomoczniki lub fenyloety- 2° lomoczniki. Zwiazki te po podaniu dootrzewnowym sa silnie dzialajacymi substancjami |3-blokujacy* mi, lecz po podaniu wewnatrzdwunastniczym lub doustnym dzialaja o wiele slabiej.Stwierdzono, ze nowe pochodne fenoksypropylo- aminy, które w polozeniu para wzgledem lancucha fenoksypropyloaminy posiadaja grupe ureidowa, a w polozeniu orto- grupe acylowa, zwlaszcza niz¬ sza grupe alkanoilowa i przedstawione sa wzorefr* ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, rod- 96 05096050 3 4 nik alkilowy, cykloalkilowy, aralkilowy lub ary- lowy, albo R i Rj razem tworza dwuwartosciowy, ewentualnie rozgaleziony rodnik weglowodorowy 0 4—7 atomach wegla w lancuchu glównym, przy czym jeden z tych atomów wegla moze byc zasta¬ piony atomem, R2 oznacza rodnik alkilowy, aral¬ kilowy lub arylowy, a R3 oznacza korzystnie roz¬ galeziony rodnik alkilowy, grupe hydroksyalkilo- wa, rodnik cykloalkilowy lub cyjanoalkilowy, oraz ich sole, wykazuja wyraznie kardioselektywne wlasciwosci |3-blokujace, skojarzone z bardzo sil¬ nym i pewnym dzialaniem przy podawaniu dou¬ stnym. Dzialanie to okreslono metoda wedlug Dunlop, Shanks, Brit. J. Pharmacol. 32, 201—18, 1968, na nie uspionych psach. Dzialanie kardio¬ selektywne mozna zbadac przykladowo w ten spo¬ sób, ze wedlug metody Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966) podwyzszenie czestosci u- derzen serca u psa, poddanego narkozie, wywolane izoprenalina, .przy. uprzednim podaniu zwiazków wedlug wynalazku jest hamowane bardziej niz obnizenie cisnienia krwi, wywolane izoprenalina.Dzialanie to obserwowano takze na szczurach jako dzialanie blokujace, wywierane na wywolany izo¬ prenalina wzrost ilosci niezestryfikowanych kwa¬ sów tluszczowych (dzialanie (3^, podczas gdy wplyw na podwyzszona dzialaniem izoprenaliny zawar¬ tosc mleczanów i glukozy byl nieznaczny (dzia¬ lanie |32).Pomimo silnego dzialania P-blokujacego, stwier¬ dzonego przy badaniu czestosci uderzen serca na nie uspionych psach wedlug Barrett, Carter, Brit.J. Pharmacol. 40, 373—81 (1970), zwiazki o wzorze 1 w zaskakujacy sposób nie powoduja obnizenia czestosci uderzen serca przy podaniu doustnym, co swiadczy o tym, ze nie wywieraja one niepo¬ zadanego i czesciowo niebezpiecznego dzialania kardiodepresyjnego. Toksycznosc zwiazków o wzo¬ rze 1, badana na myszach, jest równa lub nawet nizsza niz toksycznosc srodków (3-blokujacych, znajdujacych sie w handlu.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze sole metali alkalicznych fenoli o wzorze ogólnym 2, w którym R, Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza ugrupowanie o wzorze 5 lub o wzorze 4, przy czym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, Ra oznacza atom wodoru lub rodnik dajacy sie odszczepic hydrogenolitycznie, a R3 ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo z ich mieszaninami, ewentu¬ alnie obecny w produkcie rodnik dajacy sie od¬ szczepic hydrogenolitycznie odszczepia sie na dro¬ dze uwodornienia, a produkty reakcji wyodrebnia sie w postaci wolnych zasad lub soli.Podczas reakcji nie jest konieczne stosowanie soli metali alkalicznych fenoli o wzorze 2 w pos¬ taci wyodrebnionej. Sole te mozna równiez wyt¬ warzac in situ z wolnych fenoli o wzorze 2 w ten sposób, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie równowaznikowa ilosc wodorotlenku metalu al¬ kalicznego, takiego jak wodorotlenek sodowy lub potasowy.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w roz¬ puszczalniku. Oprócz dwumetyloformamidu i ace- tonitrylu szczególnie przydatne sa nizsze alkohole alifatyczne, takie jak metanol i etanol. Mozna równiez stosowac mieszaniny tych rozpuszczalni- ków z woda.Przez podwyzszenie temperatury osiaga sie przys¬ pieszenie reakcji. Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze umiarkowanie podwyzszonej, np. w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczal¬ nika.Jesli jako substrat reakcji stosuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym R4 oznacza reszte, dajaca sie oderwac na drodze hydrogenolizy, to reszte te na¬ lezy nastepnie oderwac. Oderwanie to mozna lat¬ wo osiagnac przez katalityczne uwodornienie przy zastosowaniu katalizatorów takich jak np. nikiel Raney'a, tlenek platyny, pallad osadzony na weglu i tym podobne. Jako rozpuszczalniki w reakcji uwodornienia mozna stosowac zwlaszcza nizsze al¬ kohole alifatyczne, takie jak np. metanol lub ceta- nol, lub nizsze kwasy alifatyczne, takie jak np. kwas octowy lodowaty. Oderwanie grupy zabezpie¬ czajacej mozna prowadzic takze w obecnosci kwa¬ sów mineralnych, np. kwasu solnego.Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebnic z miesza¬ niny reakcyjnej w zwykly sposób w postaci zasad lub soli. Szczególnie korzystne jest wyodrebnianie zwiazków o wzorze 1 w postaci soli z kwasami dwukarboksylowymi, np. w postaci fumaranów, szczawianów lub bursztynianów, z powodu ich sklonnosci do krystalizacji. Oczywiscie mozna otrzy¬ mywac takze wszystkie zazwyczaj stosowane, far¬ maceutycznie dopuszczalne sole, np. halogenowo- dorki, takie jak chlorowodorki i bromowodorkir siarczany, fosforany, octany, cykloheksylosulfami- niany, winiany i cytryniany.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja jeden asymetrycz¬ ny atom wegla i dlatego tez moga wystepowac jako racemat i jako postacie optycznie czynne.Racemat mozna rozdzielic na postacie optycznie czynne w zwykly sposób, na przyklad przez utwo¬ rzenie diastereometrycznych soli z kwasami optycz¬ nie czynnymi, takimi jak na przyklad kwas wi¬ nowy, kwas kamforosulfonowy i tym podobne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa przewaznie zwiazkami nowymi. Mozna je otrzymac znanymi metodami. Na przyklad zwiazki o wzorze 2, w którym R i Ri oznacza atom wodoru, mozna otrzy¬ mac w reakcji odpowiednich soli aniliny z cyjan¬ kiem potasu. W celu wytworzenia zwiazków o wzorze 2, w którym R i/lub Rt oznacza grupe inna niz wodór, otrzymuje sie odpowiedni ureidopod- stawiony fenol w reakcji odpowiedniego izocyja¬ nianu, w którym fenolowa grupa hydroksylowa jest zabezpieczona grupa acylowa lub benzylowa, z aminami o wzorze HNRRX, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie. Grupy zabezpiecza¬ jace fenolowa grupe hydroksylowa moga byc latwo odrywane. Ureidopodstawione fenole mozna takze otrzymac w reakcji odpowiednich anilin z chlor¬ kami kwasu karbaminowego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 mozna latwo otrzymac metodami znanymi z literatury (np. Te- trahedron 23, 2123, (1967).Ze zwiazków o wzorze 1 szczególnie korzystne 40 45 50 55 605 96 050 6 sa te, w których R oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o najwy¬ zej 10, korzystnie o najwyzej 6, a zwlaszcza o naj¬ wyzej 4 atomach wegla.Ri oznacza korzystnie atom wodoru, rodnik al¬ kilowy, ewentualnie rozgaleziony, o najwyzej 10, korzystnie o najwyzej 6, a zwlaszcza o najwyzej 4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy.Korzystne sa takze zwiazki, w których R i Rx razem z koncowym atomem azotu grupy ureido- wej oznaczaja rodnik pirolidynowy, oksazolidyno- wy, piperydynowy, morfolinowy. Korzystny jest zwlaszcza rodnik pirolidynowy, piperydynowy i morfolinowy. R2 oznacza korzystnie rodnik al¬ kilowy o najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik fenylowy. R3 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 ato¬ mach wegla, korzystnie rozgaleziony, rodnik cyja- noalkilowy o najwyzej 6 atomach wegla, rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja z reguly zwiazki, w których R i Rlt które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6, korzystnie o 1—4 ato¬ mach wegla, albo obydwie te grupy razem wziete oznaczaja rodnik czterometylenowy, pieciometyle- nowy lub 3-oksapieciometylenowy, R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla,- a R3 oznacza trzeciorzedowy rodnik butylowy lub rod¬ nik izopropylowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako sub¬ stancje biologicznie czynne w preparatach farma¬ ceutycznych do podawania doustnego, doodbytni- czego lub pozajelitowego. W tym celu miesza sie je z zazwyczaj stosowanymi, farmaceutycznie do¬ puszczalnymi nosnikami, przy czym rodzaj nos¬ nika zalezy od formy podawania. Zwiazki te moz¬ na przerabiac w zwykly sposób na tabletki lub drazetki, a takze mozna nimi napelniac kapsulki, ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczal¬ nym rozpuszczalnikiem.Farmaceutycznie dopuszczalne, rozpuszczalne so¬ le, które moga dawac stabilne roztwory, mozna przerabiac na roztwory iniekcyjne. Sole te otrzy¬ muja sie w prosty sposób z odpowiednich zasad o wzorze 1 przez reakcje z równowaznikowa ilos¬ cia kwasu. Zasady, a takze sole, mozna przera¬ biac w zwykly sposób na czopki.Pojedyncze dawki dla ludzi wynosza przy po¬ dawaniu doustnym okolo 100 mg, a przy poda¬ waniu dozylnym sa odpowiednio nizsze.Zalety zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu ze zwiazkami wedlug polskiego opisu patentowego nr. 82613 mozna wy¬ kazac za pomoca nizej omówionych prób. W pró¬ bach tych okresla sie resztkowa chronotropie do¬ datnia, mierzona na czestosci skurczów serca u szczurów a wywolana przez dawke 100 p,g izopre- naliny na 1 kg ciezarze osobnika, która to dawke minut wczesniej poprzedzono dootrzewnowym zaaplikowaniem 40 mg substancji badanej na 1 kg ciezaru osobnika lub 30 minut wczesniej poprze¬ dzono wewnatrzdwunastniczym zaaplikowaniem 60 mg substancji badanej na 1 kg ciezaru osobni¬ ka.Metodyka, stosowana do tych prób odpowiada metodyce podanej przez Robak'a i wspólpracowni¬ ków w Biochem. Pharmacol. 20, 2749-2758 (1971), odpowiednio zmodyfikowanej w przypadku apli- kowania wewnatrzdwunastniczego.Dootrzewnowe podanie 100 |xg izoprenaliny na 1 kg ciezaru osobnika bez poprzedzajacego zaapli¬ kowania substancji badanej prowadzilo do wzrostu czestosci skurczów serca o przecietnie 146 uderzen !o na minute. Wzrost czestosci skurczów serca po dootrzewnowo aplikowanej izoprenalinie, wprowa¬ dzonej po uprzednim zaaplikowaniu w sposób omówiony wyzej substancji badanej, podano w procentach calkowitego oddzialywania samej izo¬ prenaliny (146 uderzen na sekunde — 100%) w tablicy zamieszczonej nizej.Tablica Nazwa substancji 1 N-(3-acetylo-4-)3'- -Illrzed-butyloamino- -2/-hydroksy(-propo- ksy)-fenylo-N'-dwu- etylomocznik N-(3-acetylo-4-)3'-III rzed.-butyloamino-2'- -hydroksy(-propoksy)- -fenylo-N'-dwumetylo- mocznik N-(3-acetylo-4-)3'-rzed.- butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo- -N'-metylo-N'-n- butylomocznik N-(3-propionylo-4- -(3'-rzed.-butylo- amino-2'-hydroksy (-propoksy)-fenylo- -N'-dwumetylomocz- nik Substancje porównawcze patentoweg N-4-(3'-III-rz.-buty- loamino-2'-hydroksy) -propoksy(-benzylo- mocznik) N 4-/(3'-izopropylo- loamino-2'-hydroksy) -propoksy)-benzylo- mocznik N-3-metoksy-4-/ (3'-IIIrz.-butylo- amino-2'-hydroksy -propksy (-benzylo- mocznik Dootrze¬ wnowa dawka 40 mg/kg 2 4 2 0 wedlug pols o NR 82613 4 0 2 Wewnatrz- dwuna- stnicza dawka 60 mg/kg 3 32 12 14 kiego opisu 72 79 j 63 40 45 50 5596 050 8 1 1 N-3-chloro-4-/ | (3'-IIIrz.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy) -benzylomocznik N-4-/ (3'-IIIrz.-buty- loamino-2'-hydroksy) -propoksy (-N'-dwu- metylomocznik N-4-/ (3'-IIIrz.-buty- loamino-2'-hydroksy) -propoksy (-benzylo- -N'-metylo-N'-(2"- -hydroksy)-etylo- mocznik 2 0 4 6 3 1 99 86 92 1 W porównaniu ze zwiazkami wedlug polskiego opisu nr 82613, co ilustruja dane zestawione w powyzszej tablicy, nowe zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja te wyzszosc, ze nie tylko po podaniu dootrzewnowym lecz tak¬ ze po podaniu dojelitowym rozwijaja calkowicie swoje dzialanie, natomiast znane zwiazki porów¬ nawcze po podaniu dojelitowym, np. wewnatrz- dwunastniczym, oddzialuja znacznie slabiej. Sil¬ niejsze dzialanie nowych zwiazków w przypadku podawania doustnego stanowi powazna zalete, gdyz substancje P-blokujace sa takimi zwiazkami, które przez leczonych pacjentów chodzacych po¬ winny byc przyjmowane w ciagu dluzszego okresu czasu, a do tego wlasnie celu jest odpowiednie przede wszystkim doustne aplikowanie tych zwiaz- Mw.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do 0,5 g N-(3-acetylo-4-hydroksy) -fenylomocznika dodaje sie 20 ml metanolu, roz¬ twór 0,68 g wodorotlenku potasu (85%-wy) w 5 ml wody i 2,48 g l-chloro-2-hydroksy-3-(N-benzylo- -N-izopropyloamino)-propanu i ogrzewa sie do wrzenia przez 25 godzin, mieszajac. Nastepnie me¬ tanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc zakwasza sie 1 n kwasem sol¬ nym, ekstrahuje chloroformem i faze chloroformo¬ wa odrzuca sie. Kwasny wodny roztwór alkali- zuje sie i kilkakrotnie wytrzasa z chloroformem.Roztwór chloroformowy suszy sie i odparowuje.Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem, a wytracone krysztaly odsacza sie.Wydajnosc N-(3-acetylo-4-)3'-N-benzylo-izopro- pyloamino-2'-hydroksy(-propoksy)-fenylomocznika: fr,6 g=58,3% wydajnosci teoretycznej. Po rekry¬ stalizacji z metyloetyloketonu substancja wykazu¬ je temperature topnienia 127—130°C. 156 mg N-(3-acetylo-4-)3'-N-benzylo-izopropylo- amino-2'-hydroksy(-propoksy)-fenylomocznika do^ daje sie do wstepnie uwodornionej zawiesiny ,6 mg palladu osadzonego na weglu (10%-wy) w 7,0 ml lodowatego Jcwasu octowego i uwodarnia sie w temperaturze pokojowej do chwili, kiedy pochlanianie wodoru zakonczy sie. Katalizator od¬ dziela sie, przesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 45 5P 55 65 wodzie, alkalizuje za pomoca lugu sodowego do wartosci pH 10, ekstrahuje chloroformem i roztwór chloroformowy po wysuszeniu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc eks¬ trahuje sie na cieplo acetonem, odparowuje i pow¬ stale krysztaly odsacza sie. Wydajnosc N-(3-ace- tylo-4)3'-izopropyloamino-2'-hydroksy(-propoksy)- fenylomocznika: 72 mg=59,6% wydajnosci teore¬ tycznej. Temperatura topnienia: 124;—126°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy N-(3-acety- lo-4-hydroksy)-fenylomocznik mozna otrzymac w sposób nastepujacy: 50,0 g chlorowodorku 3-acety- lo-4-hydroksyaniliny i 43,2 g cyjanku potasu ogrze¬ wa sie do wrzenia w 1350 ml mieszaniny etanolu i wody (1:1) przez 30 minut, oziebia sie i pozos¬ tawia na noc w temperaturze —5°C do krysta¬ lizacji. • Wydajnosc N-(3#acetylo-4-hydroksy)-fenylomocz¬ nika: 36,7 g=71,0% wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia: 218—220°C. 1-Chloro-2-hydroksy-3-(N-benzylo-N-izopropylo- amino)-propan mozna otrzymac w sposób naste¬ pujacy: ,0 g N-benzylo-izopropyloaminy miesza sie w mieszaninie 12 ml metanolu i 5 ml wody w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Metanol oddesty- lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 30°C, wydzielona zasade ekstrahuje sie eterem, a roztwór eterowy suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc desty¬ luje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Tempera¬ tura wrzenia przy cisnieniu 0,05 mm wynosi 91— —92°C.Wydajnosc: 7,0 g=86,6% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Do 1,0 g N-(3-acetylo-4-hydro- ksy)-fenylomocznika dodaje sie 50 ml etanolu, ,27 g l-chloro-2-hydroksy-3-(N-benzylo-N-tert.- -butyloamino)-propanu i roztwór 1,36 g potasu zracego (85% wodorotlenku potasu). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod azotem w ciagu 23 godzin, alkohol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje sie woda, zakwasza kwasem solnym, ekstrahuje chlo¬ roformem, warstwa wodna alkalizuje sie i ponow¬ nie wytrzasa z chloroformem. Po wysuszeniu eks¬ traktu bezwodnym siarczanem sodu rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem, szcze¬ pi i wytracone krysztaly po pewnym czasie od¬ sacza sie.Wydajnosc N-(3-acetylo-4-)3'-N-benzylo-tert.-bu- tyloamino-2'-hydroksy(-propoksy)-fenylomocznika: 1,15 g=54,0% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia (po krystalizacji z acetonu): 145— —147°C.Oderwanie grupy benzylowej na drodze katali¬ tycznego uwodornienia przeprowadza sie sposo¬ bem opisanym w przykladzie I. Otrzymany chlo¬ rowodorek N-(3-acetylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'- -hydroksy(-propoksy)-fenylomocznika posiada tem¬ perature topnienia 195—197°C. Zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie analogicznie, jak w przykladzie I.Temperatura wrzenia l-chloro-2-hydroksy-3-(N- benzylp-N-tert.-butyloamino)-propanu przy cisnie¬ niu 0,05 mm wynosi 105—107°C.96050 9 Przyklad III. 0,5 g N-(3-acetylo-4-hydroksy)- -fenylo-N'-metylomocznika rozpuszcza sie w me¬ tanolu dodaje sie roztwór 0,2 g potasu w 25 ml metanolu i 0,5 g chlorowodorku 1-chloro-2-hydro- ksy-3-tert-butyloaminopropanu i ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 45 godzin.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc zadaje sie chlor¬ kiem metylenu, faze organiczna wytrzasa sie z lu¬ giem sodowym i woda, suszy siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany w ten sposób N-(3-acetylo-4)-3'-tert- -butyloamino-2'- hydroksy(- propoksy) -fenylo -N'- metylomocznik krystalizuje po zaszczepieniu i wy¬ ekstrahowaniu na cieplo eterem.Temperatura topnienia: 132—134°C.Przyklad IV. Do 1,0 g N-(3-acetylo-4-hy- droksy)-fenylo-N/-pieciometyleno(l,5)-mocznika do¬ daje sie 18 ml metanolu, 0,8 g chlorowodorku 1- chloro-2- hydroksy- 3- tert. butyloaminopropanu, 0,5 g wodorotlenku potasu (85%-wy) i 2 ml wody i miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 27 go¬ dzin.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 1 n kwasie solnym i kilkakrotnie przemywa octa¬ nem etylu. Roztwór wodny alkalizuje sie za po¬ moca 4 n wodorotlenku sodowego, wytrzasa sie kilkakrotnie z chlorkiem metylenu, faze organicz¬ na suszy sie siarczanem sodu i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zawierajaca zasade N-(3-acetylo-4- -(3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy(-propoksy)-feny- lo-N'-pieciometyleno-(l,5)-mocznika, w celu otrzy¬ mania fumaranu rozpuszcza sie w 5 ml acetonu, dodaje roztwór 0,1 g kwasu fumarowego w 5 ml acetonu, szczepi, wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa ocetonem i eterem i suszy. Tempera¬ tura topnienia: 211—213°C.Przyklad V. N-(3-acetylo-4-)3'-N-benzylo-N- -izopropyloamino-2'-hydroksy(-propoksy)-fenylo-N'- -dwuetylomocznik (temperatura topnienia fumara¬ nu: 110—112°) otrzymuje sie analogicznie do przy¬ kladu I.W celu oderwania grupy N-benzylowej na dro¬ dze katalitycznego uwodornienia 111 mg N-(3-ace- tylo-4)-3'-N-benzylo-N-izopropyloamino-2'-hydro- ksy(-propoksy)-fenylo-N/-dwuetylomocznika dodaje sie do wstepnie uwodornionej zawiesiny niklu Raney'a w 6,5 ml etanolu i uwodarnia sie do chwili kiedy pochlanianie wodoru zakonczy sie.Czas trwania reakcji: 5 godzin.Katalizator oddziela sie, rozpuszczalnik oddesty¬ lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, oleista pozostalosc rozciera sie z eterem, szczepi i wytra¬ cane krysztaly po pewnym czasie odsacza sie.Wydajnosc N-(3-acetylo-4-(3r-izopropyloamino-2'- -hydroksy)-propoksy)-fenylo-N'-dwuetylomoczni- ka: 65 mg=73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. 14,2 mg palladu, osadzonego na weglu, poddaje sie wstepnemu uwodornieniu w 7 ml alkoholu etylowego, zawierajacego 8,1 mg kwasu solnego, po czym dodaje sie 100,8 mg N-(3- -acetylo-4-)3'-N-benzylo-N-izopropyloamino-2'-hy- droksy(-propoksy)-fenylo-N/-dwuetylomocznika, otrzymanego analogicznie do przykladu I, i uwo- * darnia sie do chwili, kiedy pochlanianie wodoru zakonczy sie. Czas trwania reakcji: 2 godziny.Katalizator oddziela sie, przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje lugiem sodowym i otrzy¬ mana zasade wytrzasa sie z octanem etylu. Po wysuszeniu za pomoca bezwodnego siarczanu so¬ dowego rozpuszczalnik odparowuje sie.pod zmniej- szonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem, szczepi i wytracone krysztaly po pewnym czasie odsacza -sie. Wydajnosc: 62 mg= =76,6% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie do przykladów I—V mozna otrzymac: 1. N-(3-acetylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- -sy)-propoksy)-fenylo-N'-dwuetylomocznik. Tempe¬ ratura topnienia zasady: 110—112°C. 2. N-(3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-dwumetylomÓcznik. Tem- 2° peratura topnienia fumaranu — 205—208°C. 3. N-(3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-etylomocznik. Temperatu¬ ra topnienia fumaranu: 196—198°C. 4. N-(3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-izopropylomocznik. Tempe¬ ratura topnienia zasady: 87—90°C.. N-(3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok^ sy(-propoksy)-fenylo-N'-butylomocznik. Tempera- tura topnienia fumaranu: 215—217°C. 6. N-(3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-sek.-butylomocznik. Tem¬ peratura topnienia fumaranu: 215—217°C. 7. N-(3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-tert-butylomocznik. Tem¬ peratura topnienia fumaranu: 213—215°C. syy(-propoksy)-fenylo-N'-dwumetylomocznik. Tem- 8. N-(3-acetylo-4-(3'-izopropyloamino-2/-hydrok sy(-prx)poksy)-fenylo-N'-dwumetylomocznik. Tem- 40 peratura topnienia zasady: 103—107°C. 9. N-(3-acetylo-4-)3'-cyklopropyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-N'-dwumetylomocznik. Temperatu¬ ra topnienia zasady: 80—83°C.. N-(3-acetylo-4-)3'-tert.butyloamino-2'-hydrok- 45 sy(-propoksy)-fenylo-N'-metylo-N'-etylomocznik.Temperatura topnienia fumaranu: 195—197°C. 11. N-(3-acetylo-4-)3'-tert.butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-metylo-N'-butylomocznik.Temperatura topnienia fumaranu: 192—195°C. 50 12. N-(3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-dwu-n-butylomocznik.Temperatura topnienia fumaranu: 184—187°C. 13. N-(3-acetylo-4-)3'-tert.butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-dwu-n-propylomocznik. 55 Temperatura topnienia fumaranu: 164—167°C 14. N-(3-acetylo-4-)3'-tert.butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-fenylomocznik. Tempera¬ tura topnienia zasady: 159—164°C. * . N-(3-acetylo-4-)3'-tert.butyloamino-2'-hydrok- 60 sy(-propoksy)-fenylo-N'-czterometyleno~(l,4-moczl- nik. Temperatura topnienia fumaranu: 218—229°C 16. N-(3-propionylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hy- droksy(-propoksy)-fenylomocznik. Temperatura top¬ nienia fumaranu: 204—207°C. 65 17. N-(3-propionylo-4-)3'-tert-butyloamino-2/-liy-96 050 11 12 droksy(-propoksy)-fenylo-N'-metylomocznik. Tem¬ peratura topnienia fumaranu: 134—136°C. 18. N-(3-propionylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hy- droksy(-propoksy)-fenylo-N/-dwuetylomocznik.Temperatura topnienia zasady: 107—109°C. 19. N-(3-propionylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hy- droksy(-propoksy)-fenylo-N'-dwumetylomocznik.Temperatura topnienia fumaranu: 199—202°C . N-(3-propionylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hy- droksy(-propoksy)-fenylo-N'-czterometyleno(l,4)- mocznik. Temperatura topnienia fumaranu: 208— —211°C. 21. N-(3-propionylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hy- droksy(-propoksy)-fenylo-N'-3-oksa-pieciometyle- no(l,5)-mocznik. Temperatura topnienia fumaranu: 193—195°C. -mocznik. Temperatura topnienia fumaranu: 167— 22. N-(3-butyrylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hy- droksy(-propoksy)-fenylo-N'-pieciometyleno(l,5-mo- cznik. Temperatura topnienia fumaranu: 167— —170°C. 23. N-(3-fenyloacetylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'- -hydroksy(-propoksy)-fenylo-N'-pieciometyleno(l,5)- -mocznik. Temperatura topnienia zasady: 117— —118°C. 24. N-(3-benzoilo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hy- droksy(-propoksy)-fenylo-N'-pieciometyleno(l,5)- -mocznik. Temperatura topnienia zasady: 120— —123°C.. N-(3-acetylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-metylo-N'-izopropylomocz- nik. Temperatura topnienia zasady: 105—107°. 26. N-(3-acetylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- ksy(-propoksy)-fenylo-N'-etylo-N'-n-propylomocz- nik. Temperatura topnienia fumaranu: 176—178°C. 27. N-(3-butyrylo-4-)3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-dwuetylomocznik.Temperatura topnienia zasady: 56—58°C. 28. N-(3-acetylo-4-)3'tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy(-propoksy)-fenylo-N'-metylo-N'-benzylomocznik.Temperatura topnienia fumaranu: 211—214°C. PL PL PL PL PL PL PL