PL95708B1 - Sposob wytwarzania czystych soli erytromycyny z wyzszymi kwasami tluszczowymi - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia soli erytromycyny z wyzszymi kwasami tlusz¬ czowymi.Sole erytromycyny z wyzszymi kwasami tlusz¬ czowymi stanowia stabilne polaczenia antybioty¬ ku i sa stosowane do otrzymywania form farma¬ ceutycznych.Znanymi sposobami /opis pat. St. Zjedn. Am. nr 288163/ polaczenia erytromycyny z kwasami tluszczowymi otrzymuje sie przez ekstrakcja ery¬ tromycyny z plynu pofermentacyjnego octanem amylu przy pH 10, nastepnie reekstrakcje woda zakwaszona kwasem octowym do pH 5. Uzyskany wodny ekstrakt soli erytromycyny miesza sie z mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem orga¬ nicznym takim jak aceton, alkohol izopropylowy w ilosci 35^/o w stosunku do roztworu wodnego, przy pH 8,5 i w temperaturze 35—45°C. Nastepnie przez dodanie nieorganicznej isoli jak chlorek so¬ du oddziela sie warstwe organiczna w pH - 9,5— —lil,0 korzystnie przy pH 0,5 i w temperaturze —45°C. Dodaje sie kwas tluszczowy oraz tyle samo wody co rozpuszczalnika organicznego i chlodzi do 15—20°C co powoduje wytracanie soli erytromycyny z kwasem tluszczowym.Innym sposobem sole erytromycyny z kwasami tluszczowymi otrzymuje sie w wyniku reakcji nieorganicznych polaczen erytromycyny z kwasami tluszczowymi zawierajacymi od 6 do 24 atomów wegla lub ich isolami, a proces prowadzi sie w 2 roztworze wodno — organicznym. Stwierdzono, ze opisane mdtody prowadza do produktu o znacznej ilosci zanieczyszczen czesto nie odpowiadajacego wymaganiom formakopealnym pod wzgledem roz¬ puszczalnosci w rozpuszczalnikach organicznych.Otrzymany produkt zanieczyszczony jest pochod¬ nymi erytromycyny B oraz C o nizszej aktyw¬ nosci .biologicznej.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie sole erytromycyny z kwasami tluszczowymi o liczbie atomów wegla w czasteczce od 6 do 24 takimi jak kwas stearynowy, w wyniku reakcji .pomiedzy kwasem tluszczowym a zasada erytromycyny w rozpuszczalniku organicznym mieszajacym lub nie- mieszajacym sie z iwoda itafciim jak metanol, aceton lub octan etylu w warunkach bezwodnych. Wy¬ tworzony produkt izoluje isie {przez schlodzenie mieszaniny reakcyjnej do temperatury od —5 do —20°C.Otrzymuje sie produkt z wysoka wydajnoscia o aktywnosci znacznie przewyzszajacej 600 mcg/mg oznaczonej na szczepie Bacillus Fumilus i o wy¬ sokiej czystosci chromatograficznej.Sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzyma¬ nie produktu pozbawionego pochodnych erytromy¬ cyny B, C oraz anhydroerytromycyny z surowej erytromycyny o zawartosci ponizej 10 °/o kazdej z wymienionych pochodnych.Stosowane dotychczas chlodzenie mieszaniny po- reakcyjnej do temperatury okolo 20°C jest nie- 95 7083 wystarczajace dla warunków bezwodnych, gdzie konieczne jest chlodzenie do temperatury od —5 do —20°C.Sposób wedlug wynalazku upraszcza regenera¬ cje lugów poreakcyjnych i zapewnia uzyskanie z tej samej objetosci reaktora zwiekszonej produk¬ cji.Przyklad 1. 122 g suchej surowej zasady erytromycyny o aktywnosci biologicznej oznaczo¬ nej na szczepie Bacillus Pumilus 557 mcg/mg za-» wierajacej 3% erytromycyny C, 3% erytromycyny E, 5% anhycjrgerytromycyny rozpuszczono w 610 ml acetonu i odsaczono nierozpuszczalna stala po¬ zostalosc. Klarowny roztwór ogrzewa sie do tem¬ peratury wrzenia acetonu i dodaje 50 g kwasu stearynowego oraz 2 g wegla aktywnego. Po roz¬ puszczeniu sie kwasu stearynowego odsaczono we¬ giel w temperaturze 30°C, a pozostaly roztwór wdrozono do temperatury —10° przez 2 godziny.Otrzymano 98,9 g krystalicznego stearynianu ery¬ tromycyny o aktywnosci 625 mcg/mg oznaczonej na szczepie Biacillus Pumilus, nie zawierajacego erytromycyny C i anhydroerytromycyny oraz za¬ wierajacego slad erytromycyny B. Produkt bardzo dobrze rozpuszcza sie w eterze etylowym, metano¬ lu i etanolu. Wydajnosc otrzymanego stearynianu Uczona jako §tosynek masy otrzymanego steary¬ nianu razy jego aktywnosc do masy surowej za¬ sady razy jej aktywnosc wynosi 90%.Przyklad 2. 20 g suchej farmakopealnej zasady erytromycyny, o aktywnosci oznaczonej na szczepie Bacillus Pumilus 920 mieg/mg, zawieraja¬ cej 5% erytromycyny C, 3°/o erytromycyny B oraz nie zawierajacej anhydroerytromycyny rozpuszczo¬ no w 112 ml metanolu dodano 10 g kwasu steary¬ nowego, 0,5 ig wegla aktywnego i ogrzano zawie¬ sine do wrzenia metanolu, po rozpuszczeniu sie kwasu stte/arynowegp odsaczono wegiel w tempe¬ raturze 30°C i otrzymany klarowny przesacz wy- mrozono do temperatury —20°C przez 4 godziny, i 708 4 otrzymano 26 g krystalicznego stearynianu erytro¬ mycyny o aktywnosci 630 mcg/mg n* wczepie Bacillus Pumilus-, mie .zawierajacego anhydroery¬ tromycyny oraz posiadajacego llady erytromycy- ny B i C. Produikt bardzo dobrze rozpuszczal sie w eterze etylowym, metanolu i etanolu. Wydaj¬ nosc otrzymanego stearynianu wynosi 85%.Przyklad 3. 40 g suchej furowej zasady erytromycyny o aktywnosci 700 RlCf/Klg oznaczo- io nej na szczepie Bacillus Pumilus aawi«r©jacej 5% erytromycyny C, 3% erytromycyny B oraz 5% anhydroerytromycyny rozpuszczono w 200 ml octa¬ nu etylu i odsaczono nierozpuszczalna pozostalosc.Klarowny roztwór ogrzano do temperatury 60°C i dodano 16,4 g kwasu palmitynowego oraz 1 g wegla aktywnego. Po rozpuszczeniu sie kwasu pal¬ mitynowego odsaczono wegiel w temperaturze 5J0°C a pozostaly roztwór wymrozono do temperatury —-5°C. Otrzymano 43 g krystalicznego palmitynia- nu erytromycyny o aktywnosci 610 mcg/mg ozna¬ czonej na szczepie Bacillus Pumilus zawierajace¬ go $lady erytromycyny C oraz nie zawierajacego erytromycyny B i anhydroerytromycyny. Produkt bardzo dobrze rozpuszczal sie w eterze etylowym, a5 metanolu i etanolu, Wydajnosc otrzymanego pal- mitynianu wynosi 92%. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób wytwarzania czystych soli erytromycyny z wyzszymi kwasami tluszczowymi, znamienny tym, ze surowa zasade erytromycyny w rozpuszczalniku organicznym mieszajacym lub niemieszajacym sie 35 z woda poddaje sie reakcji z wyzszymi kwasami tluszczowymi zawierajacymi od 6 do 24 atomów wegla, w temperaturze od 20 do 1Q0°C, w wa¬ runkach bezwodnych, a produkt reakcji wyodreb¬ nia sie przez krystalizacje w zakresie temperatur 4n od —5 do —20°C. Bltk 2914/77 r. 110 egz. A4 Cena 45 zl PL