PL95707B1 - Sposob otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa lub heterocykliczna a M oznacza atom wodoru lub atom li- towca. Zwiazki te wykazuja wlasciwosci bakteriobójcze i moga byc stosowane do leczenia infekcji bakteryjnych.Wiele róznorodnych pochodnych kwasu 6-aminopeni¬ cylanowego znalazlo zastosowanie w lecznictwie jako anty¬ biotyki, lecz z powodu uodporniania sie drobnoustrojów* na ich dzialanie wciaz istnieje: zapotrzebowanie na nowe zwiazki tego typu.Biologiczne i fizjologiczne wlasciwosci hydratu chloralu i jego pochodnych znane sa od dawna. Zarówno chloralo- amidy o wzorze ogólnym 2, jak i ich pochodne wykazuja czynnosc biologiczna. Przypuszcza sie, ze aktywnosc tych zwiazków zwiazana jest z obecnoscia w czasteczce* lipo- filnej grupy trójchlorometylowej.Znana jest czynnosc biologiczna penicylin, pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego. Badania nad mechaniz¬ mem dzialania penicylin na komórke bakteryjna pozwolily stwierdzic, ze receptory penicylin sa natury bialkowej, a biologiczna czynnosc penicylin jest mozliwa dzieki temu, ze powinowactwo do bialkowych receptorów wykazuje kwas 6-aminopenicylanowy, wchodzacy w sklad czasteczki penicyliny. Wysoce reaktywne wiazanie laktamowe w pier¬ scieniu /Maktamowym tego kwasu jest w stanie acylowac i unieczynniac pewne dwupeptydazy.Dotychczas nie byly znane pochodne, stanowiace pola¬ czenie struktury chloraloamidowej z ukladem kwasu 6- aminopenicylanowego, interesujace jako zwiazki o po¬ tencjalnej czynnosci biologicznej. Oczekiwano bowiem, ze taka budowa zwiazku rozszerzy mozliwosci biochemicz¬ nego oddzialywania na zywe komórki w porównaniu ze zwiazkiem typu chloraloamidu o zdolnosci acylowania niektórych obecnych w komórce zwiazków chemicznych.Spodziewano sie równiez, ze czynnosc biologiczna otrzy¬ manych pochodnych bedzie miala charakter antybiozy* Przeprowadzone badania biologiczne nowych zwiazków potwierdzily te przypuszczenia.W ponizszej tablicy podano wartosci najmniejszego stezenia hamujacego wzrost okreslonych rodzajów drobno¬ ustrojów (MIC) dla wybranych czterech zwiazków wedlug wynalazku, a mianowicie dla: A. kwasu 6-{[2,2,2-trójchloro-1- (metylofenoksy)-aceta- mido] -etyloJ-aminopenicylanowego; B. kwasu 6-[(2A2-lrójchk)ro-l*fenyiotioacetamido)- -etylol^aminopenicylanowego; C. kwasu 6- {[2,2,2-trójchloro- 1 -(2-etoksynaftamido)] -etylo}-aminopenicylanowego; D. kwasu 6|[2,2,2-trójchloro-l-(3-t-butylofenoksy)-ace- tamido] -etylo}-aminopenicylanowego oraz (w celu po¬ równania) dla dwóch znanych penicylin pólsyntetycznych: E. dwukloksacyliny; F. ampicyliny.W syntezie zwiazków wedlug wynalazku wykorzystano fakt, ze wymiana grupy hydroksylowej chloraloamidów o wzorze ogólnym 2 na atom chloru prowadzi do otrzy- 95 70795 3 Drobnoustrój Staplrylococcus epidermitis nr szczepu 27 Staphylococcus aureus nr szcze¬ pu 28 Staphylococcus aureus nr szcze¬ pu 88 Bacillus subtilis nr szczepu 70 MIC (//g/ml) po 24 godzinach 1 A , 100 12,5 12,5 B 50 6,25 6,25 6,25 C 12,5 12,5 12,5 12,5 D 50 6,25 3,12 6,25 E 0,78 0,09 F 12,5 0,09 brak da¬ nych 1 0,09 0,01 mania odpowiednich N-(l,2,2,2-czterochloróetylo)-amidów o wzorze 3, w których atom chloru w polozeniu 1 jest ruchliwy w odróznieniu od nieruchliwych atomów chlo¬ ru grupy trójchlorometylowej. Dzieki temu N-(1,2,2,2- -czterochloroetylo)-amidy o wzorze 3 ulegaja reakcjom podstawienia nukleofilowego, a w szczególnosci moga one reagowac z grupa aminowa kwasu 6-aminopenicyla- nowego, dajac pochodne .aldehydu trójchlorooctowego o wzorze ogólnym 1, czyli 1-amido-l-aminochlorale.Sposób otrzymywania nowych zwiazków wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy poddaje sie kondensacji z odrJfcwiednim N-(l,2,2,2-cztero- chloroetyloamidem kwasu karboksylowego. Korzystne jest stosowanie do kondensacji soli lub estrów kwasu 6-amino- penicylanowego, rozpuszczalnych w srodowisku reakcji.Reakcje kondensacji prowadzi sie w rozpuszczalniku or¬ ganicznym, na przyklad w chloroformie, chlorku mety¬ lenu, dwumetyloformamidzie, czterowodorofuranie, ko¬ rzystnie w obecnosci zasady organicznej.Otrzymany w wyniku kondensacji 1-amido-l-amino- chloral wyodrebnia sie ze srodowiska reakcji znanymi me¬ todami, na przyklad przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, przeprowadzenie otrzy¬ manej pochodnej, w postac soli nierozpuszczalnej w sro¬ dowisku reakcji lub krystalizujacej po dodaniu do sro¬ dowiska reakcji innego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad eteru etylowego lub naftowego, ekstrakcje pro¬ duktu w postaci soli do srodowiska wodnego lub wodno- organicznego i wytracenie w postaci wolnego kwasu przez dodanie mocniejszego kwasu organicznego. lub mineral¬ nego albo tez przez liofilizacje wodnego roztworu soli. 1-amido-l-aminochlorale, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, zawieraja we fragmencie chlóraloamidowym co najmniej jeden niesymetryczny atom wegla i moga wystepowac w formach D i L. Jest oczywiste, ze w za¬ kres wynalazku wchodza formy D i L oraz racemat za¬ równo N-(l,2,2,2-czterochloroetylo)-amidów o wzorze 3, jak i 1-amido-l-aminochlorali o wzorze 1.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1;08 g (0,005 m) kwasu 6-AP zawie¬ sza sie w 35 ml chlorku metylenu, dodaje 1,38 ml (0,01 m) trójetyloaminy i miesza przez 20 minut w temperaturze 707 4 pokojowej, po czym dodaje sie 2,0 g (0,006 m) N-(1,2,2,2- -czterochloroetylo)-amidu kwasu fenylotiooctowego i mie¬ sza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po uplywie tego czasu dodaje sie 3,8 ml (0,01 m) butariolowego roz- tworu 2-etylokapronianu sodu o stezeniu 0,44 g/ml i mie¬ sza przez 30 minut. Otrzymany roztwór poddaje sie frak¬ cyjnej krystalizacji przy uzyciu eteru etylowego i eteru naftowego, otrzymujac 1,4 g soli sodowej kwasu 6-[ (2,2,2- -trójchloro-l-fenylotioacetamido)-etylo]-aminopenicylano- wego.Przyklad II. Postepujac wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie I i zastepujac N-(l,2,2,2-czterochloro- -etylo)-amid kwasu fenylotiooctowego N-(l,2,2,2-cztero- chloroetylo)-amidem kwasu: fenylosulfonylooctowego, fenoksyoctowego, 2-metylofenoksyoctowego, 3-metylofenoksyoctowego, 2-etoksynaftoesowego, 3- (2-chlorofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karboksylowego, 3- (2,6-dwuchlorofenylo)-5-metyloizoksazolo-4-karbo- ksylowego, mrówkowego otrzymano odpowiednio sól sodowa kwasu: 6- [(2,2,2-trójchloro-1-fenylosulfonyloacetamido)-etylo] - -aminopenicylanowego, 6-[(2,2,2-trójchloro-l-fenoksyacetamido)-etylo]-ami- nopenicylanowego, 6-{ [2,2,2-trójchloro-1- (2-metylofenoksy)-acetamido] - -ety lo} -aminopenicylanowego, 6-{ [2,2,2-trójchloro-1-(3-metylofenoksy)-acetamido] - -etylo}-aminopenicylanowego, 6- {[2,2,2-trójchloro-1- (3-etoksynaftamido)] -etylo {-ami- nopenicylanowego, 6-{ {2,2,2-trójchloro-l- [3- (2-chlorofenylo)-5-metylo- -izoksazolo-4-karboksamido]}-etyloJ-amino-penicylano¬ wego, 40 6-{ {2,2,2-trójchloro-l- [2-(2,6-dwuchlorofenylo)*5-me- tyloizoksazolo-4-karboksamido]}-etyk)}-aminopenicyla¬ nowego, 6- [(2,2,2-trójchloro-l-formamido)-etylo] -aminopeni¬ cylanowego. 45 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe al¬ kilowa, arylowa, aralkilowa lub heterocykliczna, a M oz¬ nacza atom wodoru lub atom litowca, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy poddaje sie kondensacji z odpowiednim N-(l,2,2,2-czterochloroetylo)-amidem kwa¬ su karboksylowego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy stosuje sie w postaci jego soli lub estrów, rozpuszczalnych w srodowisku reakcji.
3. 3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reak¬ cje kondensacji prowadzi sie w obecnosci zasady.95 707 r^c-nh-ch-hn.-i—r Nl * cu6 o jr xCOOM ^ cu3 ?<-C- NH-CH-U 1 / ecu NZOn 2 PL