Opis patentowy opublikowano: 15.04.1978 95674 MKP C07c 103/19 Int. Cl.2 C07C 103/19 C^ .LINIA U. -jh "*V**eg0 Twórcy wynalazku: Jadwiga Belzecka, Henryk Szlazak Uprawniony z patentu: Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Kraków (Polska) Sposób wytwarzania chlorowodorku tracykliny a -6-dezoksy-5-hydroksyte- Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania chlo¬ rowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny.Znany jest sposób otrzymywania a-6-dezoksy- -tetracykliny (opis patentowy St. Zjedn, Am, nr. 3200149) przez redukcje wodorem ll-a-chloro-6- dezoksy-6-demetylo-6-metylenotetracykliny przy za¬ stosowaniu katalizatora 5% palladu na weglu.W wyniku prowadzonej redukcji otrzymuje sie, co stwierdzano doswiadczalnie, mieszanine sklada¬ jaca sie z okolo 90*/» 6-dezoksy-6-demetylo-6-me- tylenotetracykliny i 10*/* mieszaniny a-6-dezoksy- i B-6-dezoksy-tetracykliny.Wydzielenie z powyzszej mieszaniny a-6-dezoksy- - tetracykliny wymaga skomplikowanych zabiegów.Inny znany sposób (opis patentowy RFN nr 1668583) polega na redukcji paratoluenosutfonianu ll-a-chloro-6-dezoksy-6-demetylo-6-metyteno-5-hy- "droksytetracyklmy wodorem, w obecnosci katali¬ zatora 5*/a Pd/C. Przy czym przed redukcja, 'kata¬ lizator Pd/C poddaje sie dzialaniu substancji obni¬ zajacej dzialacie katalizatora, jak na przyklad normalna chinolina (chinolina + siarka). Doswiad¬ czalnie stwierdzono, ze sposobem tym otrzymuje sie mieszanine, skladajaca sie glównie z 6-dezoksy- -6-demetyk)-6-metyleno-5-hydrofesytetracyldiny (o- kolo 80*/t) i okolo 20*/o « i |3-6-dezoksy-5-hydroksy- fcetrakcyfcliny.Redukcja podwójnego wiazania przy C6 w 11-a- - chloro-6-ó^zoksy-6-demetylo-6-metyIeno-5-hydro- ksytetracykltny prowadzi do równoczesnego powsta¬ lo ao wania epimerów a i B, które znajduja sie w suro¬ wej masie poredukcyjnej, oprócz barwnych pro¬ duktów rozkladu, które powstaja w czasie reduk¬ cji.W zwiazku z tym metody oczyszczania surowej a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny sa przedmiotem oddzielnych patentów. Znana jest metoda (opis pa¬ tentowy polski nr 71666) oczyszczania surowego produktu po redukcji 5-sulfosaIicylanu-a-6-dezo- ksy-5-hydroksytetracykliny przez dwustopniowa rekrystalizacje z goracego (metanolowego roztworu kwasu solnego, a nastepnie ponowne wytracenie oczyszczonego sulfosalicylanu przez dodanie wod¬ nego roztworu kwasu 5-culfosalicyiowego,, rozpusz¬ czenie oczyszczonego zwiazku z etanoiowym roz¬ tworze kwasu solnego i wytracenie chlorowodorku a-d-dezoksy-5-hydroksytetracykliny przez dodatek wodnego roztworu kwasu solnego lub wody. Krys¬ talizacje prowadzi sie w obnizonej temperaturze.Doswiadczalnie stwierdzono, ze podczas schladza¬ nia roztworu po dodaniu kwasu solnego wytraca sie obok chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksyte- tracykliny wyjsciowy produkt 5-sulfosalicylar*-a-6- -dezoksy-5-hydroksytetracyklin£u Otrzymany produkt podczas saczenia rozklada sie. Zabarwienie produktu poreakcyjnego jest ciemno brunatne.Sposób wedlug wynalazku umozliwia prowadze^ nie redukcji ll-a-chloro-6-dezoksy-6-demetylo-6- -metyleno-5-hydroksytetracykliny w kierunku o- 6743 trzymywania a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny z wydajnoscia do 95%.Istota wynalazku polega na zastosowaniu do re¬ dukcji wodorem, jako katalizatora tlenku palladu osadzonego na weglu. W tym przypadku nastepuje równoczesna redukcja katalizatora, oraz 11-a-chlo- -riO-6-dezoksy-6-demetylo-6-metyleno-5-hydroksyte- tracykliny. Zastosowanie do redukcji tlenku palla¬ du warunkuje przebieg reakcji w kierunku uwo¬ dornienia wymienionego zwiazku do a-6-dezoksy- -5-hydroksytetracykliny. Otrzymany w wyniku re¬ akcji surowy 5-sulfosalieylan-6-dezoksy-5-hydro- ksytetracykliny przeprowadza sie w prosty sposób w chlorowodorek a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykli- ny, bez koniecznosci oczyszczania poprzez dwu¬ krotne przeprowadzanie go w sulfosalicylan.Sposobem wedlug wynalazku chlorowodorek a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny otrzymuje sie na drodze redukcji wodorem p-toluenosulfonianu- - li - a - chlord-6-dezóksy-6-demetylo-6-metyleno-5- -hydroksytetracykliny w obecnosci 1—10% kata¬ lizatora PdO/C, najkorzystniej 2—2,5% PdO/C, w temperaturze 0—50°C, najkorzystniej w tempe¬ raturze 25°C, pod cisnieniem 2—10 atmosfer, naj¬ korzystniej pod cisnieniem 3—4 atmosfery.Otrzymany produkt po redukcji rozpuszcza sie w mieszaninie metanol, aceton, kwas solny, ogrze¬ wa do wrzenia i podgeszcza. Wytracony osad jest mieszanina chlorowodorku-a-6-dezoksy-5-hydroksy- tetracykliny i 5-sulfosalicylanu-a-6-dezoksy-5-hy- droksytetracykliny. Osad ten rozpuszcza sie w eta- nolowym roztworze kwasu solnego, podgrzewa do wrzenia, dodaje stezonego kwasu solnego, lub wode i w temperaturze wrzenia odsacza czysty chlorowodorek a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny.Zawartosc czystej substancji 98%.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje je¬ dynie slady obecnosci izomeru.Przyklad I. Do zawiesiny 50 g katalizatora % PdO/C (o zawartosci wody okolo 50%) w mie¬ szaninie acetonu i wody (7:3) w ilosci 500 ml dodaje sie 8,4 ml normalnej chinoliny (chinoli¬ na + siarka), a nastepnie wsypuje sie 50 g p-tolu- enosulfonianiu 1l-a-chloro-6-dezoksy-6-demetylo-6- -metyleno-5-hydroksytetracykliny. W autoklawie 3 litrowym z mieszaniem, prowadzi sie uwodornie¬ nie w temperaturze 25°C pod cisnieniem 4 atmos¬ fer okolo 3 godziny (brak spadku cisnienia na manometrze).Katalizator odsacza sie, przemywa go 240 ml mie¬ szaniny aceton + woda (7 :3), a nastepnie woda destylowana w ilosci 240 ml. Do klarownego prze¬ saczu wsypuje sie podczas mieszania 50 g kwasu -sulfosalicylowego i pozostawia do krystalizacji na 12 godzin w temperaturze 0°C. Wydzielone krysztaly 5-sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5-hydroksy- tetracykliny odsacza sie, przemywa 80 ml acetonu i suszy do stalej wagi na powietrzu. Otrzymuje sie 43,9 g produktu surowego co stanowi 86,2% wydajnosci. Chromatografia cienkowarstwowa wy¬ kazuje a-6-dezoksy-5-hydroksytetracyMine w ilosci 90%, oraz sladowe ilosci izomeru. 35 g produktu surowego wsypuje sie do 400 ml mieszaniny meta¬ nolu i acetonu (1 : 1). Mieszanine ogrzewa sie do 95 674 , 4 55°C i powoli wkrapla sie 70 ml stezonego kwasu solnego.Powstaly roztwór ogrzewa sie do wrzenia i utrzy¬ muje w tej temperaturze przez 1,5 godziny, na- stepnie wsypuje sie 3 g wegla aktywnego H-ekstra i miesza jeszcze w temperaturze wrzenia przez pól godziny. Goracy roztwór odsacza sie od wegla, wegiel przemywa 10 ml acetonu i klarowny prze¬ sacz podgeszcza sie do polowy objetosci. W tem- io peraturze 45°C dodaje sie 35 ml stezonego kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad odsacza sie, przemywa 20 ml eta¬ nolu i suszy do stalej wagi. Otrzymuje sie 28 g produktu o zabarwieniu jasno-szarym (mieszanina: N 15 a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny i 5-sulfosalicy- lan a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny). 28 g produktu rozpuszcza sie w 80 ml etanolo- wego roztworu chlorowodoru (18—20%). Do klarow¬ nego roztworu w temperaturze wrzenia wlewa sie 8 ml wody destylowanej. Roztwór utrzymuje sie we wrzeniu podczas intensywnego mieszania. Po okolo 15 minutach zaczynaja wypadac krysztaly chlorowodorku. Miesza sie jeszcze we wrzeniu przez 30 minut i na goraco odsacza sie osad chlo- rowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. O- sad przemywa sie 20 ml etanolu i suszy w tempe¬ raturze pokojowej na powietrzu do stalej wagi.Otrzymuje sie 11,5 g chlorowodorku.Do przesaczu wraz z przemywkami alkoholowy- mi wlewa sie roztwór kwasu 5-sulfosalicylowego (10 g kwasu w 100 ml wody). Miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej przez 2 godziny i nastepnie odsacza sie wytracony 5-sulfosalicylan a-6-dezo- ksy-5-hydroksytetracykliny. Osad przemywa sie 3 ml alkoholu etylowego i suszy do stalej wagi na powietrzu. Otrzymuje sie 9 g produktu, który przeprowadza sie ponownie w chlorowodorek we¬ dlug podanej metody. Otrzymuje sie 3 g chloro¬ wodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. Z lu- 40 gów pokrystalicznych mozna uzyskac wedlug po¬ wyzszej metody jeszcze 0,5 g czystego chlorowo¬ dorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny.Ogólem otrzymuje sie 15 g czystego chlorowo¬ dorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. 45 Przyklad II. Do zawiesiny 100 g katalizatora 2% PdO/C o zawartosci wody okolo 50%, w mie¬ szaninie acetonu i wody (7:3) w ilosci 500 ml dodaje sie 8,4 ml normalnej chinoliny (chinoli¬ na + siarka), a nastepnie wsypuje sie 50 g 11-a- 50 - chloro-6-dezoksy-6-demetylo-6-metyleno-5-hydro- ksytetracykliny. W autoklawie 3-litrowym z mie¬ szaniem prowadzi sie uwodornienie w temperatu¬ rze 25°C pod cisnieniem 4 atmosfery okolo 3 go¬ dzin (brak spadku cisnienia na manometrze). Ka- 55 talizator odsacza sie, przemywa go 240 ml miesza¬ niny aceton + woda (7 : 3), a nastepnie woda des¬ tylowana w ilosci 240 ml.Do klarownego przesaczu wsypuje sie podczas mieszania 50 g kwasu 5-sulfosalicylowego i pozo- 60 stawia do krystalizacji na 12 godzin w temperatu¬ rze 0°C. Wydzielone krysztaly 5-sulfosalicylynu a-6-dezoksy-5-hydroksytetr^cykliny odsacza sie przemywa 80 ml acetonu i suszy do stalej wagi na powietrzu. Otrzymuje sie 48,5 g 5HSulfosalicylanu es a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. Wydajnosc 95%.5 95 674 6 g surowego produktu wsypuje sie do 400 ml mieszaniny metanolu i acetonu (1:1). Mieszanine ogrzewa sie do 55°C i powoli wkrapla sie 70 ml stezonego kwasu solnego. Powstaly roztwór ogrze¬ wa sie do wrzenia i utrzymuje % tej temperaturze przez 1,5 godziny, nastepnie wsypuje sie 3 g wegla aktywnego H-ekstra i miesza jeszcze w tempera¬ turze wrzenia przez pól godziny. Goracy roztwór odsacza sie od wegla, wegiel przemywa 10 ml acetonu i klarowny przesacz podgeszcza do polowy objetosci. W temperaturze 45°C dodaje sie 35 ml stezonego kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad odsacza sie, prze¬ mywa 20 ml etanolu i suszy do stalej wagi. Otrzy¬ muje sie 28 g produktu o zabarwieniu jasno sza¬ rym. Jest to mieszanina a-6-dezoksy-5-hydroksyte- tracykliny i 5-sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5-hydro- ksytetracykliny. 28 g powyzszego produktu rozpuszcza siew 140 ml etanolowego roztworu HC1 (18—20°/o.) Do klarow¬ nego roztworu w temperaturze wrzenia wlewa sie 55 ml stezonego kwasu solnego. Roztwór utrzy¬ muje sie we wrzeniu podczas 'intensywnego mie¬ szania. Po okolo 15 minutach zaczynaja wypadac krysztaly chlorowodorku tetracykliny, które odsacza sie w temperaturze wrzenia. Osad przemywa sie 20 ml metanolu i su¬ szy w temperaturze pokojowej na powietrzu do stalej wagi. Otrzymuje sie 10 g chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny.Do przesaczu wraz z przemywkami alkoholowy¬ mi wlewa sie roztwór kwasu 5-sulfosalicylowego (10 g kwasu w 100 ml wody).Miesza sie w temperaturze pokojowej przez 2 go¬ dziny i nastepnie odsacza sie wytracony 5-sulfo- salicylan a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. Osad przerrrywa sie 3 ml alkoholu etylowego i suszy do stalej wagi na powietrzu. Otrzymuje sie 12 g 5-sul¬ fosalicylanu który przeprowadza sie w chlorowodorek postepu¬ jac jak opisano wyzej otrzymuje sie 6 g chloro¬ wodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. Z lu¬ gów mozna jeszcze wydzielic resztki pozostalej a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. Lacznie uzys¬ kuje sie 18,5 g chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hy- droksytetracykliny. Wydajnosc produktu konco¬ wego w stosunku do surowego 5-sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5-hydroksytetiracykliny wynosi 75%.Przyklad III. Do zawiesiny 100 g kataliza¬ tora 5% PdO/C o zawartosci wilgoci okolo 50%, w mieszaninie acetonu i wody (7 : 3) w ilosci 500 ml dodaje sie 8,4 ml normalnej chinoliny (chinoli¬ na + siarka) a nastepnie wsypuje sie 50 g p - toluenosulfonianu - ll-a-chloro-6-dezoksy-6-de- metylo-6-metyleno-5-hydroksytetracykliny. Uwo¬ dornienie prowadzi sie jak podano w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 35,7 g 5-sulfosalicylanu * a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. Wydajnosc s 70%. Sulfosalicylan przeprowadza sie w chlorowo¬ dorek jak podano w przykladzie I lub II.Przyklad IV. Do zawiesiny 50 g katalizato¬ ra 5% PdO/C, o zawartosci wody okclo 50% w mie¬ szaninie acetonu i wody (7:3) w ilosci 500 ml wsypuje sie 50 g p-toluenosulfoniau-ll-a-chlpro- -6r-dezoksy-6-demetylo-6-metyleno-5-hydroksytetra- cykliny. Uwodornienie prowadzi sie jak podano w przykladzie I. Otrzymuje sie 26,5 g 5-sulfosali- cylanu-a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. Wydaj- is nosc 52%. Sulfosalicylan przeprowadza sie w chlo¬ rowodorek jak podano w przykladzie I lub II.Przyklad V. Do zawiesiny 50 g katalizatora % PdO/C o zawartosci wody okolo 50% w mie¬ szaninie acetonu i wody (7 : 3) w ilosci 500 ml do- daje sie 4,2 ml normalnej chinoliny (chinolina + + siarka), a nastepnie wsypuje sie 50 g p-tolueno- sulfonianu ll-a-chloro-6-dezoksy-6-demetylo-6-me- tyleno-5-hydroksytetraeykliny. Uwodornienie pro¬ wadzi sie jak podano w przykladzie I. Otrzymuje sie 38,5 g produktu 5-sulfosalicylanu-a-6-dezoksy- -5-hydroksytetracykliny. Wydajnosc 75%. Sulfo¬ salicylan przeprowadza sie w chlorowodorek jak podano w przykladzie I lub II.Przyklad VI. Do zawiesiny 100 g katalizato- ra 2% PdO/C o zawartosci wody okolo 50% w mie¬ szaninie acetonu i wody (7:3) w ilosci 500 ml wsypuje sie 50 g p-toluenosulfonianu 11-a-chloro- -6-dezoksy-6-demetylo-4-metyleno-5-hydroksytetra- cykliny. Uwodornienie prowadzi sie jak podano w przykladzie I. Otrzymuje sie 30,6- g 5-sulfosali¬ cylanu a-6-dezoksy-5-hydrQksytetracykliny. Wydaj¬ nosc 60%. Sulfosalicylan przeprowadza sie w chlo¬ rowodorek jak podano w przykladzie I lub II. 40 PL