PL95634B1 - Sposob wytwarzania nowej d-2-chlorowco-6-mety rboksyamido/-metyloergoliny - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.05.1978 95634 MKP C07d 57/02 C07d 43/20 Int. Cl.2 C07D 457/04 C07D 519/02 Twórca wynalazku: — Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowej D-2-chlorowco-6-metylocyjano /karboksyamido/-metyloergoliny Frizedimioteim wynalazku jesft sposób wytwarza¬ nia nowej D-2-*&loriawco-6-metylO€yjano^ amido/metyloergoliiny o wzorze 1, w którymi X oznacza atom chlorowca, a R oznacza grupe o wzou nze CH2—CN lub o ,wzonzie CH2—CO^NH2 i ich farmakologicznie Dopuszczalnych soli z kwasami.

Sposób wedlug wynalazku polega na tyrn, ze D-6^metylo-8Hcyjainometyioergoilaine lub D-6-metylo^ -8^kariboksyamiidometyloergoline poddaje sie chlo¬ rowcowaniu i ewentualnie otrzymany zwiazek prze- prowadizia sie w sol. Symbol D, wystepujacy przed nazwa izwiazków o opisianej wyzej budowie, oizoa- cza, ze sitereochemia pochodnych engoiiiny jest iden¬ tyczna ze stereochemia wystepujacego w przyro¬ dzie kwasu D^lizergowego.

Sole ergoliin o wzorze 1 otrzymuje sie zarówno z organicznych jak i inlieorganiioznych kwasów do¬ puszczalnych fiamnakologiazniie. Jako odpowiednie sole wytwarza sie siarczany, takie jak siarczan, pi- rosiiarfczan, wodorosiarczan, siarczyny, takie jak siar¬ czyn, wodorosiiairezyn, azotany, fostforany, takie jak fosforan, jednowodorofosforan, dwuwodorofosforan, rnetafosforan i pirofosforan, halogenki, takie jak chlorki, bromki, jodki, fluorki, sole kwasów alifatycz¬ nych o 1—10 atomach wegla, takie jak octan, propio- nian, kaprynian, fcaprylan, akrylan, mrówczan, izo- miaslan, kaprondan, sól kwasu enan/towego, sol kwasu propiolowego>, alifatyczne dwukarboksylany o 2—10 atomach wegla, takie jak sfzczawian, malonian, 2 bursiztyniain, sól kwasu suberynowego, sól kwasu sebacynowego, fumarani, maleimian, bybunodwuikar- boksyla,n^l,4, heksynodiwu(kairtaksylan-l,6, benzoe¬ sany, takie jiak benzoesan, chlorobenzoesian, metylo_ benzoesan, dwunitrobenzoesain,, hydiroksyibenizoesam, metyksybenzoesan, ftalany, takie jak ftalan, tere- ffcalan, arylosulfoniany, takie jak toluenosulcfoinian, benzenosulfonian, inaftalenosulfoniian, p-chloroben- zenosulfonian, ksylenosulfoniain, cytryniany, sole io kwasów a-liydroksyaJikanokarboksylowych, 0,2—5 atomach wegla, takie jak mleczan, |3-hydroklsymas- lan, glikolan, sole kwasów a-hydroksyakanodwu- .karboiksylowych o 4—6 atomach wegla, takie jak maleinian, winian, ailkilosiulfondainy o 1—3 atomach wegla, takie jak metanosulfondain i propanosulfo- nian.

Kwasy iizergowy i izolizergowy sa 8-karboksy-6- -A-9-ergolinaimi. Amidy kwasu lilzergowego, z któ¬ rych liazne charakteryzuja sie cennymi i unikal- nymi wlasciwosciami farmakologicznymi, wchodza w sklad wystepujacych w .przyrodzie alkaloidów o wlasciwosciach pobudzajacych sJkurcze macicy, ta¬ kich jak ergokorniLna, argokryptyna, engonowina, ergokrysitynai, ergozyna, ergotamina i inne, oraz syntetycznych zwiazków pobudzajacych skurcze macicy takich jiak metergina, a równiez w sklad zwiazku wywolujacego halucynacje to jest dwu- nietyloamidu kwasu feergowego (LSD).

Amidy 6Kmetylo-8-karibctayei^ol]iiny, ogólinie ana- ne jako dwuhydropochodne alkaloidów sporyszu, 956343 slabiej pobudzaja do skurczu miesnie gladJkde ma- aicy i wykazuja nizsza toksycznosc od alkaloidów sporyszu. Ergotamine A*-ergoline stosuje sie w le- azieiKiu imigreny, a ostatnio wykazano, ze ergokor- niina i 2-bromo-a-ergokryptyna sa inhibitorami pro- laiktyny i dwumetyiloben-zantoacenu (DMBA), który powoduje nowotwór szczurów, iw pracy Nagasana i Meitesa, Proc. Soc. Expitl. Diol. Med. 135 460 (1970) i Heuson i wspólprac, w Europ. J. Gamcer, 353 (1970). Semonsky i wspólpracownicy pierwsi opisali w Coli. Czech. Chem. Commun. 33 577 (1968), syn¬ teze D^6-(m(etyao-8-cyja!norn^y]oBrigoliny, a równiez, w Nature, zastosowanie tego izwiajzku w zapobie- gandiu .ciazy slzazurów. Wydaje sie, ze zwiazek ten wywiera wplyw na sefcrecje przyisadkowych hor- njjoarów^ltrtepifc^ i przysadkowych gonado- t^OfjJin: ~Zfoiafcek ten [hamuje prawdopodobnie wy¬ dzielanie prolalktynyj (Seda i wspólpr. J. Reprod.

Itot.JJJ^^(lfl71)).

,S 36 2200' (107(1) otra^ftiywamie D-6-metylo^8Haoeta du-ergolliny, który wywoluje bezplodnosc i hamuje laktacje szczurów. Wplyw tych zwiazków na prze¬ bieg chorób nowotworowych jesjt mieznamy.

Zwiazki otrzyimane sposobem Wedlug (wynalazku stosowane sa jako inhibitory hormonów gonado', tropowych. Jako inhibitor^ hormonów hamuja one laktacje i sa specyficznymi inhibitorami prolakty- ny. Zwiazki otrzyimane sposobem wedlug wynalaz- ku stosuje siie w leczeniu nieptrawridlowej laktacji, takiej jak Laktacja poporodowa i mlekotok. Do¬ datkowo zwiazki niu raka gDnuczolaika zaleznego od prolaikltyiny i przysadkowych guzów wydzielania prolaiktyny, a równiez zaburzen zespolu Fonbes-Albriight, zespolu C^iari-Forimmel, ginekomastiii i ginekomastii po¬ wstala w .wymiku podawania estrogenów stosowa^ nych w leczeniu przerosltu prosttaity, zwlóknienie sutek {guzki lagodne), zapobiegawczo do leczenia raka sutka, rozwoju sutek spowodowanego poda¬ waniem leków psychotropowych na pnzytfclad tho- raziny. 95634 40 Metoda kontroli skutecznosci dzialania zwiazków, otrzymanych siposobem wedlug wynalazku, na za¬ hamowanie wydzielania prolaiktyny, polega na sto. sowaniu 2,8-d'wupods»tawionej-6Hinetyloergoliny o wzorze 1 lub soli utworzonej z dopuszczonego far- imaikologioznie kwasu iw posrtaiai zaiwiesiiny w oleju kukurydzianym, która wstrzykuje sie lub która karmi saimliae w dawkach od 0,1 do 10 mg^kg/dizien wagi ssaka.

Korzystnie leki podaje sie doustnie w postaci zawiesiny. Jezeli stosuje sie pozajelitowe podawa¬ nie zawiesiny, korzystnie wstrzykuje sie lek pod¬ skórnie, chodiez wstrzykniecia dootrzewnowe, sród- miesniowe, równiez dozylne sa równiez ^stosowane.

Zrozumiale jest dla fachowców, ze wstrzykniecia dootrzewnowe, sródmiesnaowe i dozylne wymagaja innego nosnika niz olej kukurydziany. Zazwyczaj do podawania dozylnego i sródimiesniowego stosuje sie rozpuszczalna, dopuszczalna farmakologicznie sól D-6-metylo-8-cyjainometyloerigoilJkiy.

Do podawania doustnego stosuje siie zwiazek o* wzorze ogólnym 1, lub jego sól, który miesza sie ze standardowym, farmaceutycznym nosnikiem i zapelnia nim zelatynowe kapsulki lub tloczy ta¬ bletki.

Nastepujace doswiadczenie potwierdza zahamo¬ wanie (wydzielania prolaktyny za pomoca zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Grupie saimitc szczuirzych ze zwiekszona po porodzie czyn¬ noscia gruczolów mlecznych podaje sie lek od 4 do 8 dnia po porodzie zerowym).

Grupie kontrolnej podaje sie tyllko 0y2 ml oleju kukurydzianego na dzien. Innym grupom podaje sie rózne dawki D-2-brioimo-6-metylo-8-cyja'nome- tyloergoliny lub odpowiedniej chloropochodnej.

Miot szczura zmniejsza sie, ona poczatku doswiad¬ czenia, do szesciu sztuk i notuje calkowita wage miotu. Miot i samice wazy sie 4, 6 i 8 dinia. Ósmego dnia samice oddziela sie od ich osesków i natychmiast poddaje dekapitacji. Krew zbiera sie, a w otrzymanej surowicy bada zawartosc pro- Tablica I Dawkowanie leku (dzien 4—8 po porodzie) Grupa konforolna.

Olej kukurydziany 80-acetoniitiryl 2-brOr mo-6 ^metyloergoliiny | (0,6 mg/da) 1 apnacetonitiryl 2-taro- mo--6-metyloergOliiny i(l. Oimg/da) 80-acetoniltryl 2-chlo- ro-6^metylo-ergoliny | (0,6 irig/da) Liczba szczu¬ rów 11 11 ¦Przecietna zamiana cieza¬ ru miotu (dzien 4-^8) +43,8 ±1,9 g +24,9 ± 4,2 g* + 14,8 ± 2,0 g* +5,5 ± 2,6 g* Przecietna zmiana ciezaru ciala mlecz¬ nych samic +11,3 ±3,2 g + 18,5 ± 5,1 gNS + 3,9 ± 4,0 gNS +0,9 ± 4,7 gNS Przecietny poziom prolaktyny ^su¬ rowicy mlecznych isamic (dzien 8) 60,6 ± 4,8 mg/ml 11,9 ± 1,9 mg/mi* 12,4 ± ly3 mg/ml*a 11,8 ± 1,0 mg/ml* * — Wyraznie iróznia sie od grupy konrtirolnej P*Ml NS — Brak wyraznej róznicy a — Te wartosci oparto na badaniu 5 zwierzat5 95634 € laktyny za pomoca próby na zmniejszenie wrazli¬ wosci na dzialanie promieni (radioimmunoassay).

Wyniki doswiadczenia przedstawiono w tablicy I.

W kolumnie 1 podano nazwe stosowanego srodka, w kolumnie 2 liczbe szczurów w kazdej z grup, w kolumnie 4 przecietna zmiane ciezaru ciala mlecznych samic, w kolumnie 3 przecietna zmiane ciezaru miotu, a w kolumnie 5 przecietny poziom prolaktyny w surowicy w 8 dniu doswiadczenia.

Z danych przytocznych w tablicy I wynika, ze dwa zwiazki z opisanych wzorem 1 w znacznym stopniu zmniejszaja paziom prolalktyny i wydziela¬ nie prolakityny w organizmie mlecznyioh samic szczurów. Nastepujace doswiiadczemie ilustruje zdolnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku do zmniejszenia wzrostu gmczolakoraka samic. W doswiadczeniu uzywa sie, tylko w celu ulatwienia pokazu, szczury podatne na gruozola- koraka. pozycji 2. Na przyklad stwierdzono na podstawie badania toksyoznosci na myszach, ze D-2-ohlorow- co-6Hmetylo-8^cyija(no!metylio /luib 8Hkarboiksaimido- metylo/.ergodiny posiadaja LD50 w obecnosci 1,000 mg/ikig, D-6-metyloi-8-cyj(ainometyJoerigoiliJiia posiada LD50 w obecnosci 100 mg/kg. Jako inMibiitoiry pro- lalktyny 2^chlorowco podstawione zwiazki, otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja ak¬ tywnosc równa aktywnosci znanych iniiepodstawoo^ nycih D-6-metylo-a-cyjanometylOH/lub Snkanboks- amidometylotogoiin.

Przyklad I. Otrzymywanie D-«2-chloro-6-me- tylo^8-cyjanometyloergoliny.

Roztwór 400 mg N-chloroimidu kwasu burszty¬ nowego w 30 ml dioksanu wikrapla sie w tempera¬ turze okolo 60°C do mieszanej zawiesiny 535 mg D-6-metylo-8-cyjanometyloergoJiny w 25 ml diok¬ sanu. Otrzymana mieszanine ireakcyjna ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze -60—65°C Nazwa zwiazku ^D-2-bromo-6-me_ tyio-8-cyjanoime- tyloergoiLina Kontrola, 0,2 ml oleju kukurydz.

D^2-chlC4ro-6^me- tylo-8-cyjanoer- golimy Daw¬ ka mgj/lkg 7 — 7 Tablica II Sposób podania S.C.* S.C.

P.O.** P.O.

P.O.

S£.

S.C.

P.O.

P.O.

Wymiar wyjs¬ ciowego guza wmm 6,7 7,7 7,1 7,7 7,0 7,5 6,3 7,1 7,2 Wymiar guza po 12 dn. po¬ dawania leku 2,8 ,6 3,1 4,5 4,5 ,3 4,8 4,5 4,5 Zmiany 'W % -^58 —27 —56 ^42 +27 -i29 —24 ' —37 —38 *S.C: = podskórny **P.O. = doustnie Guzy sutkowe wywoluje sie u slzozuirów za po¬ moca jednorazowego doustnego podania 20 mg 7,12- -dwumetyioibenzantra, cenu (DMBA). Gruczoly sut¬ kowe obmacuje slie w celu stwierdzenia guzów w odstepach tygodniowych. Do doswiadczenia wybie¬ ra sie te szczury, które maja jedent guz o sred¬ nicy okolo 0,5 cm. Zwierzeta z guz^mji dzieli sie na gmupy ipo 5 sztuk i podaje codziennie rózne dawki D-2-cMorwcx)-6^metyio-8Hcyjanoimetyloergo- liny zawieszonej w oleju (kukurydzianym.

Grupie kontrolnej podaje sie czysty olej kukury¬ dziany. Wyniki podano w tablicy II. W kolumnie 1 podaje sie nazwe zwiazku testowanego, w ko¬ lumnie 2 wielkosc dawki, w kolumnie 3 sposób podania, w kolumnie 4 wyjsciowy wymiar guza, w kolumnie 5 wymiar ,guiza po 12 dniach podawa¬ nia leku, w kolumnie 6 zmiane wymianu guza w procentach.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku powoduja, jak wykazano w opisanym wyzej dos¬ wiadczeniu, wyrazne zmniejszenie sie guzka sutka po podaniu leku doustnym lub podskórnym.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wyikazuja znacznie zmniejszona toksycznosc w po¬ równaniu ze zwiazkami poprzednio opisanymi, któ¬ re nie posiadaja podstawnlika przy atomie wegla w 40 45 50 55 60 G5 w cAgu okolo 4,5 godzin, a nastepnie chlodzi i roz¬ ciencza woda.

Mieszanine, po dodaniu stalego, kwasnego we¬ glanu sodowego, ekstrahuje sie chloroformem.

Warstwe chloroformowa oddziela sie i suszy, a nastepnie odparowuje rozpuszczalniik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Stala pozostalosc badana za pomoca chiromaitografii oiientowaaistiwowej wytoazu- je obecnosc dwóch plamek. Dlatego rozpuszcza sie ja w chloroformie li rozdziela na kolumnie wypel¬ nionej florisilem. Chromatografia cienkowarstwowa kazdej z wyeluowanych frakcji chloiroiforitnowych wykazuje obecnosc we fratajach 7—12 najwiek¬ szej ilosci nowego zwiazku (bralk substancji wyjs¬ ciowej). , ,„.^ Frakcje zawierajace najwieksza ilosc nowego zwiazku laczy sie, a chloroform odparowuje. Otrzy¬ mana .pozostalosc krystalizuje sie z eteru uzyskujac 165 mg D-2n(^loiro-6-metylo-8-icyjanometyloergoainy o temperaturze topnienia 270—3°C.

Analogicznie do opisanego Wyzej sposobu bro¬ muje siie D-6-metylo-8-cyjainometyloergoQ!ine za po¬ moca N-bromoimidu k]wasu bursztynowego i otrzy¬ muje D-2-bromo-6-metylo-8-cyjanometyloleirgoline o temperaturze topnienia, po krystalizacji z eta¬ nolu, 244—7°C (z rozkladem).9 95634 Analiza elementarna: obliczono: 54,61% C; 5,60% H; 10,61*/© N; 8,95% CL; 8,10% S. znaleziono: 54,43% C; 5,79% H; 10,86% N; 9,22% CL; 8,18% S.

Analogiczniie do opisanego wyzej sposobu, do roztworu 220 mg D-2-chloax>-6-metylo-8-cyjanome- tyloergoliny w 15 ml czterowodorofuranu dodaje sie nadmiar nasyconego roatworu kwasu d-wino- wego -w azterowodotrofuranie. Utworzony galareto¬ waty osad .powoli krystalizuje. Mieszanine rozcien¬ cza sie eterem i odsacza utworzony winian D-2- -(^lorjo-6Hm€itylo-8-cyjanometyloergoliiny, który po rekrystalizacji z mieszaomy etaniol-eter ma tempe¬ raturze topnienia 247—9°C.

Analiza elementarna: otalkzomo: 60,88% C; 5,65% H; 11,21% N; 9,46% Cl zanaleziano: 60,66% C; 5,41% H; 11,41% N; 9,49% CL

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej D-2-chloro nmetylo-8-cyjanometyloergoli'ny o wzorze 1, 5 rym X oznacza atom chlorowca, a R ozna pe o wzorze —CH2—CN oraz jej fairmakolo dopuszczalnych soli z kwasami, znamienny t D-6Hmetylo-8-cyjainometyloer>gOiline poddaje rowcowaniu i ewenitualniie otrzymany zwiazek 30 prowadza w sól.

2. Sposób wytwarzania nowej D-2-chl -metylo-8^karboksymidoergoliny o wzorze 1, rym X oznacza atom chlorowca, a R ozinacza pe o wzorze —CH2—CONHg oraz jej 15 gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z md, znamienny tym, ze D-6-metylo-8^kar dometyloergoline poddaje sie chlorowca i ewenitualniie otrzymamy zwiazek przepro w sól. N-CH