PL94848B1 - Sposob wytwarzania nowej trwalej,polimorficznej postaci 1-hydroksy-3-/1',1'-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9h-dwubenzo(b,d)piranonu-9 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej, trwalej, polimorficznej, krystalicznej postaci 1 -hydroksy-3-/l',1 '-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumety- lo-6,6a,7,8,10,10a-szesdowodioro-9H-dwubeiizo[b,d] piranonu-9, umozliwiajacej po podaniu leku doustnie uzyskanie znacznego jego poziomu we krwi ssaków przez dlugi okres czasu. l-hydroksy-3-alkilo-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a- szesdowodoro-9H-dwubenzjo[b,d]piranony-9, ich ete¬ ry i estry przedstawiono w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3507885 jako produk¬ ty posrednie w procesach wytwarzania A8 lub A9- -czterowodorokanabinoli (A8 lub A'-THC), przy czym nie podano zadnego innego ich zastosowania.A*-THC oraz inne o podobnej budowie dwuben- zopirany zarówno otrzymane z surowców natural¬ nych jak i na drodze róznych procesów syntezy zna¬ ne sa z niezwykle trudnej rozpuszczalnosci w sro¬ dowiskach wodnych. W zwiazku z tym powaznym problemem bylo oznaczenie farmakologicznej akty¬ wnosci tego typu zwiazków po ich doustnym poda¬ niu, poniewaz niezwykle trudno bylo ustalic wielkosc absorpcji tych trudno rozpuszczalnych zwiazków.Niepewnosc co do wielkosci absorpcji komplikowala ponadto ich sklonnosc do pozostawania w stanie sta¬ lym w kilku polimorficznych postaciach. Okazalo sie, ze postacie polimorficzne otrzymane znanymi, po¬ wszechnie stosowanymi sposobami, na przyklad przez powtórna krystalizacje z acetonu lub heksanu nie sa z przewodu pokarmowego absorbowane w ilosci te- rapeutycznie skutecznej. Ponadto po zmieszaniu ze skrobia, która stanowi najczesciej stosowany doda¬ tek do preparatów farmaceutycznych traca one wkrótce swa biologiczna skutecznosc. Dlatego tez znane postacie polimorficzne mozna stosowac jako leki jedynie w formie swiezo przygotowanych roz¬ tworów lub preparatów nie zawierajacych skrobi.Stwierdzono, ze powyzszych wad nie posiada no¬ wa postac polimorficzna otrzymana sposobem we¬ dlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowa, trwala, polimorficzna postac l-hydroksy-3-/l',l'-dwu- metyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szescio- wodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9, charakteryzu¬ jaca sie wlasciwosciami fizycznymi, takimi jak: po¬ dwójne zalamywanie swiatla pod mikroskopem po¬ laryzujacym, pochlanianie ciepla w róznicowych ana¬ lizach cieplnych w temperaturze 156°C i 162°C oraz nastepujaca dyfrakcja sproszkowanej próbki w pro¬ mieniach X przy zastosowaniu napromieniowania po¬ przez filtr chromowy, o dlugosci fali 2.2986 A. „d" w i I/Io 14,5 ,5 8,4 7,2 6,50 ,90 100 60 40 94 84894 848 3 4,85 60 4,10 05 3,90 40 3,35 30 Wedlug wynalazku nowa, polimorficzna, krysta¬ liczna postac l-hydroksy-3-/l',l'-dwumetyloheptylo/- 6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H- dwubenzo[b,d]piranonu-9 otrzymuje sie przez wy¬ tworzenie etanolowego roztworu zwiazku, a nastep¬ nie odparowanie roztworu w temperaturze 20°C— °C, korzystnie za pomoca wyparki obrotowej. Tem¬ perature odparowywania utrzymuje sie za pomoca lazni wodnej o odpowiedniej objetosci.Ilosc stosowanego etanolu nie ma w sposobie we¬ dlug wynalazku istotnego znaczenia poza tym, ze na¬ lezy uzyc taka jego objetosc, która wystarczy do rozpuszczenia zwdazku. Wplywa ona jedynie na czas odparowywania roztworu, który w przypadku uzycia wiekszej ilosci etanolu bedzie dluzszy.Preparat farmaceutyczny przygotowuje sie przez dokladne zmieszanie 1 czesci l-hydroksy-3-/l',l'-dwu- metyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a — sze- sciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 w posta¬ ci absorbujacej sie, polimorficznej formy otrzymanej wyzej opasanym sposobem z 9 czesciami skrobi ku¬ kurydzianej. Otrzymana mieszanine umieszcza sie w zelatynowych kapsulkach.Badania przeprowadza sie na dwóch psach poda¬ jac preparat droga pokarmowa. Obserwowane efekty uboczne w porównaniu z innymi absorbujacymi sie z przewodu pokarmowego formaimi lub formami po¬ danymi pozajelitowo przejawialy sie w postaci sklo¬ nów glowy, przechylów ciala i bezwladu ruchowego.Preparaty skrobiowe w kapsulkach podawano po¬ nownie po dwóch tygodniach, a nastepnie po uply¬ wie dziesieciu tygodni uzyskujac identyczne rezulta¬ ty, co dowodzi, ze polimorficzna postac krysztalów otrzymana sposobem wedlug wynalazku jest trwala w obecnosci skrobi, czyli w przeciwienstwie do zna- 4 nych postaci nie straci swej biologicznej aktywnosci po zmieszaniu ze skrobia.Inne polimorficzne postacie l-hydroksy-3-/l',l'- dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a- szesmowodoro-9H-dwubeaizo[b,d]paranonu-9, acz¬ kolwiek aktywne w roztworze po zmieszaniu ze skro¬ bia najwidoczniej powoli ulegaja rekrystalizacji lub sa ze skrobia kompleksowane, co niweczy ich skute¬ cznosc biologiczna.Tak wiec nieoczekiwane i korzystne wlasciwosci nowej polimorficznej postaci polegaja na tym, ze w przeciwienstwie do postaci znanych jest ona po po¬ daniu doustnym latwo absorbowana co umozliwia uzyskanie wysokiego poziomu leku we krwi. Fonad- to po zmieszaniu ze skrobia postac ta nie traci swej biologicznej aktywnosci. Zwiazek posiadajacy nowa postac polimorficzna mozna mieszac ze skrobia otrzymujac preparat farmaceutyczny, który nawet po uplywie znacznego okresu czasu daje zadany poziom leku we krwi.Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalazku.Przyklad. Roztwór 1 g l-hydroksy-3-/l',l'-dwu- metyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szescio- wodoro-9HKiwuberizo[b,d]piranonu-9 w 25 ml eta- nolu umieszcza sie w wyparce obrotowej. Wyparke umieszcza sie w lazni wodnej o temperaturze 20°C— °C, po czym roztwór odparowuje sie do sucha i otrzymuje sie dwubenzopiranon w postaci polimor¬ ficznej, majacej wyzej opisane wlasciwosci fizyczne. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej, trwalej, polimorficznej postaci l-hydroksy-3-/l',r^dwumetyloheptylo/-6,6- 35 dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoiro-9H-dwulben- zoffb,d]piranonu-9, znamienny tym, ze wytwarza sie etanolowy roztwór l-hydroksy-3-/l',l'-dwumetylo- heptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9, po czym odparowuje 40 sie roztwór do sucha w temperaturze 20°C—30°Q. PZG Bydg., zam. 2334/77, nakl. 110—2C Cena 10 zl PL