Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy, wykazujacych zdolnosc blokowania 0-receptorów adrenergicznych.Nowe zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, okresla wzór ogólny 1, w którym A oznacza rodnik alkilenowy o 2-12 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, albo rodnik alkilowy, chlorowcoalkilowy, alkeny Iowy lub cykloalkilowy, kazdy do 10 atomów wegla, albo rodnik o wzorze 2, przy czym w obu pierscieniach benzenowych podstawniki R2, R3, R1 * i R13 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe hydroksy, amino, nitro lub cyjano, rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkoksy, alkilotio, cykloalkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy lub alkanoilo, kazdy do 6 atomów wegla, rodnik arylowy lub aryloksy, kazdy do 12 atomów wegla, lub R* i R3 razem i/lub R!* i R13 razem tworza niezaleznie rodnik trójmetyleno, czterometyleno, 1 -ketoczterometyleno, propyleno, but-2-enyleno lubbuta-1,3- -dienyleno, tak, ze kazdy z tych rodników razem z pierscieniem benzenowym tworzy odpowiednio rodnik indanylowy, 5,6,73-czterowodoronaftylowy,5-keto-5,6,73-czterowodoronaftylowy, indenylowy, 5,8-dwuwodo- ronaftylowy lub naftylowy, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksy, rodnik hydroksymetyIowy lub rodnik aryloalkoksy do 12 atomów wegla, R14 oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub dwualkiloaminowa do 12 atomów wegla, X oznacza grupe karbonylo -CO- lub sulfonyI0-SO3-, a Y oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik alkileno, hydroksyalkileno lub alkilenoksy, kazdy do 6 atomów wegla, lub grupe imino- NH-, alkiloimino, iminoalkileno, iminoalkilenoksy lub iminoalkilenokarbonyloksy, kazda do 6 atomów wegla, albo, w przypadku gdy R1 nie oznacza atomu wodoru, Y oznacza atom tlenu. Wzór ogólny 1 obejmuje takze sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Nowe pochodne alkanoloaminy zawieraja asymetryczny atom wegla w grupie -CHOH- wystepujacej w lancuchu bocznym i dlatego moga wystepowac zarówno w postaci racemicznej jak i w postaciach optycznie czynnych. Wynalazek obejmuje zatem postacie racemiczne i wszystkie postacie optycznie czynne pochodnych alkanoloaminy. nane sa ogólnie sposoby rozdzielania zwiazków racemicznych na postacie optycznie czynne jak2 94 580 i metody oznaczania aktywnosci blokowania preceptorów adrenergicznych tych zwiazków.Wiadomo równiez, ze sposród zwiazków optycznie czynnych dominujace dzialanie hamujace wykazuja zwiazki o konfiguracji absolut* nej „S" wspomnianej wyzej grupy -CHOH- w lancuchu bocznym.Jako odpowiednie rodniki alkilenowe oznaczone symbolem A, wymienia sie np. rodnik etylenowy, trójmetylenowy, czterometylenowy, szesciometylenowy, dodekametylenowy, 1-metyloetylenowy, 2-metyloety- lenowy lub 1,1-dwumetyloetylenowy, przy czym A korzystnie oznacza rodnik etylenowy, 1-metyloetylenowy lub 1,1-dwumetyloetylenowy.Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy, chlorowcoalkilowy, alkenylowy lub cykloalkilowy to korzystne sa rodniki metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, III- rzed-butylowy, n-penty- lowy, n-oktylowy, trójfluorometylowy, aililowy, cyklopropylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy.Gdy R2, R3, R! 2 IR13 oznaczaja chlorowiec, to sa to atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu. dy R2, R3, R 2 IR13 oznaczaja rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe, alkinylowe, alkoksy, alkilotio, cykloalkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy lub grupy alkanoilo, to korzystnie sa to rodniki metylowy, etylowy, n-propylowy, cyklopropylowy, cyklopentylowy, aililowy, etynylowy, metoksy, izopropoksy, metylo- tio, cyklopentyloksy, alliloksy, propargiloksy lub grupy formylowa i acetylowa.Gdy R2, R3, R12 i R13 oznaczaja rodniki arylowe lub aryloksy, to korzystne sa rodniki fenylowe lub fenoksy.Gdy R2, R3, R! 2 lub R! 3 oznaczaja rodniki aryloalkoksy, to korzystny Jest rodnik benzyloksy.Gdy R14 oznacza grupe dwualkiloamlnowa, to korzystnie jest nia grupa dwumetyloaminowa.Gdy Y oznacza rodnik alkilenowy, hydroksyalkilenowy lub alkilenoksy, to korzystnie sa to rodniki • metyleno, etyleno, hydroksymetyleno, metylenoksy, etylenoksy, trójmetylenoksy, 1-metyloetylidenoksy lub 1-metylopropylidenoksy.Gdy Y oznacza grupe alkiloiminowa, iminoalkilenowa, iminoalkilenoksy lub iminoalkilenokarbonyloksy, to korzystnie sa to grupy metyloiminowa, iminometylenowa, iminometylenoksy lub iminometylenokarbonyloksy.Korzystnymi solami addycyjnami z kwasem nowych, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku pochod¬ nych alkanoloaminy sa sole z kwasami nieorganicznymi, np. chlorowodorki, bromowodoHci, fosforany lub siarczany, albo sole z kwasami organicznymi, np. szczawiany, mleczany, winiany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, 0-naftoesany, adypiniany lub 1,1-metyleno-dwu-/2-hydroksy-3-naftoesany/ lub sole z zywicami syntetycznymi, np. z sulfonowanymi zywicamipolistyrenowymi. • Korzystnymi pochodnymi alkanoloaminy, wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, sa zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik etylenowy, 1-metyloetylenowy lub 1,1-dwumetyloety- lenówy w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, alkenylowy lub cykloalkilowy, kazdy do 6 atomów wegla, rodnik trójfluorometylowy, hydroksyfenylowy lub dwuhydroksyfenylowy, Y oznacza bezposrednie wiazanie lub grupe imino, X oznacza grupe karbonylo, R2 oznacza atom wodoru lub podstawnik w pozycji orto pierscienia benzenowego, taki jak atom chlorowca, grupa cyjanowa, nitrowa, metylowa, allilowa, metoksy lub alliloksy, a R3 i R4 oznaczaja atomy wod4ru, albo R1 oznacza rodnik fenylowy, R12 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, metylowa lub metoksy, R13 i R14 oznaczaja atomy wodoru, Y oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, metylenoksy lub grupe imino, X oznacza grupe karbonylo, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe cyjanowa, nitrowa, metylowa, allilowa, metoksy lub alliloksy, które znajduja sie w pozycji orto lub meta pierscienia benzenowego, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, albo R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, Y oznacza rodnik metylenoksy, X oznacza grupe karbonylo, a R2, R3 i R4 maja znaczenia jak wyzej podano w punkcie (a), albo R1 oznacza rodnik alkilowy do 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy, R12 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, nitrowa lub metylowa, R13 i R14 oznaczaja atomy wodoru, Y oznacza bezposrednie wiazanie, X oznacza grupe sulfonylowa, a R2, R3 i R4 maja znaczenia takie podane w punkcie (a), albo R1 oznacza rodnik alkilowy lub cykloalkilowy do 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy, R12 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, metoksy lub fenylowy, R13 i R14 oznaczaja atomy wodoru, Y oznacza bezposrednie wiazanie, rodnik metylenowy lub grupe iminowa, X oznacza grupe karbonylowa lub sulfonylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupe hydroksy, albo R1 oznacza rodnik alkilowy do 6 atomów wegla, Y oznacza atom tlenu, rodnik metylenoksy, metyloirnino, iminometylenoksy lub iminometylenokarbonyloksy, X oznacza grupe karbonylowa lub sulfonylowa, a R2, R3 i R4 maja znaczenia podane w punkcie (e), lub sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Specyficzne pochodne alkanoloaminy, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa opisane w przykla¬ dach. Sposród zwiazków szczególnie korzystnych ze wzgledu na wysoka selektywnosc blokowania /J-receptorów adrenergicznych serca wymienia sie:94580 3 1-fenoksy-3-|3-benzamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-/3-benzenosulfonamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-0-fenyloacetamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-P-/3-fenyloureido/-etyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3Va-metylo-j8-fenyloacetamidoetylo/-amino-2-propanolf 1 -fenoksy-3^-piwalamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-//?-izobutyroamido-a-metyloetylo/-amirro-2-propanol, l72-nitrofenoksy/-3^-izobutyroamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-j3-propionamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-|3-hydroksyacetamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-j3-hydroksyacetamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3^/2-nitrobenzenosulfonamidoetylo/-amino-2-propanol, 1-/2-cyjanof6noksy/-3-(3-propionoamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3^-izopropylosulfonoamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-/?-/2-chlorofenyloacetamidoetylo/-amino-2-propanol, 1-/2-cyjanofenoksy/-3-p-/3-fenyloureJdoetylo/-amino-2-propanol, 1-fenoksy-3-|3-butyroamidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksh-3-)3-/3-n-butyloureidoetylo/-amino-2-propanolr 1-fenoksy-3^-izobutyramidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-^-/4-metoksyfenyloacetamidoetylo/-aminó-2-propanolr 1 -fenoksy-3-0-acetamidoetylamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-/?-/n-propylosulfonamidoetylo/-amino-2-propanol; 1-/2-metoksyfenoksy/-3-j(?-izobutyramidoetyloamino-2-propanol, 1-fenoksy-3-/ara-dwumetylo-(3-izobutyramidoetylo/-amino-2-propanol i 1 -fenoksy-3-/afa-dwumetylo-j3izobutyramidoetylo/-amino-2-propanolr jak i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Szczególnie korzystnymi zwiazkami ze wzgledu na ich wysoka zdolnosc pobudzania aktywnosci serca jak okreslono wyzej sa: 1 -/4-hydroksyfenoksy/3-p-/3-fenyloureido/-etyloamino- 2-propanol, 1 -/3,4-dwuhydroksyfeno ksy/-3-^-izobutyroamidoetyloamino-2-propanoli 1-/3,4-dwuhydroksyfenoksy/-3-j3-/fenyloureido/-etyloamino-2-pro- panol, 1 -/3-hydroksyfenoksy/-3-i3-/3-fenyloureido/retyloamino-2-propanolr 173-hydroksyfenoksy/-3-0-benzenosulfo- namidoetyloamino-2-propanol, 1-/4-hydroksyfenoksy/3-j3-/3,3-dwumetylosulfamido/-etyloamino-2-propanol, 174-hy- droksyfenoksy/3-j3-/3-metoksymetyloureido/-etyloamino-2-propanolj 4-/4-hydroksyfenoksy/-3-0-/3-n-butyloksykarbo- nylometyloureido/-etyloamino-2-propanol, jak i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Ar X, Y, R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane przy definiowaniu tego wzoru, polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R3, i R4 maja znaczenia jak we wzorze 1, a Z3 oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze 5 R5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, a Z1 oznacza grupe odszczepialna, albo, w przypadku gdy R5 = H, mieszanine zwiazków o wzorze 3, w którym Z3 ma obydwa wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym HNR6 -A-NR7 -K-Y-R1, w którym A, X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenia, a R6 i R7 które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe ochronna, lub z prekursorem tej aminy, a nastepnie, gdy jeden lub wiecej symboli sposród R5, R6 i R7 oznacza grupy ochronne, jedna lub wiecej z tych grup usuwa sie i w otrzymanej pochodnej alkanoloami¬ ny o wzorze 1, w którym jeden lub wiecej symboli sposród R2, R3, R4, R12 i R13 oznaczaja grupy a-aryloksy, jedna lub wiecej tych grup ewentualnie wymienia sie na grupy hydroksy stosujac hydrogenaiize i/lub racemiczna pochodna ewentualnie rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery i/lub pochodna otrzymana w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna przez poddanie jej reakcji z kwasem.Wyjsciowy zwiazek o wzorze 3 otrzymuje sie, na przyklad, przez poddanie reakcji fenolu o wzorze 6 z epoksyzwiazkiem o wzorze 7 lub ze zwiazkiem o wzorze 8, w których to wzorach R2 , R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, Z1 oznacza grupe odszczepialna a Z2 oznacza grupe hydroksy lub grupe odszczepialna. Jesli Z2 oznacza grupe hydroksy, otrzymany zwiazek posredni poddaje sie dalszej reakcji z odpowiednim reagentem w celu jej zastapienia grupa odszczepialna Z1.Gdy Z1 i Z2 oznaczaja grupy odszczepialne, to korzystnie taka grupa jest atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu, albo grupa sulfonyloksy, np. grupa alkanosulfonyloksy do 6 atomów wegla, lub grupa arenosulfonylo- ksy do 10 atomów wegla, np. grupa metanosulfonyloksy, benzenosulfonyloksy lub tolueno-p-sulfonyloksy.Odpowiednim reagentem dla zastapienia pierwotnej grupy hydroksylowej Z2 odszczepialna grupa Z1, jest np. reagent chlorowcujacy, np. halogenek tionylu, taki jak chlorek lub bromek tionylu, albo odczynnik# 4 94 580 sulfonylujacy, np. halogenek alkilosulfonylu lub halogenek arenosulfonylu, np. chlorek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu lub chlorek tolueno-p-sulfonylu.Reakcje z fenolem mozna prowadzic w obecnosci czynnika wiazacego kwas, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, lub w obecnosci zasady organicznej, np. piperydyny, albo ewentualnie jako zwiazek wyjsciowy mozna zastosowac odpowiedni fenol w postaci soli metalu alkalicznego, np. w postaci soli sodowej lub potasowej. Reakcje mozna prowadzic w rozcienczalniku lub w rozpuszczalniku, np. w metanolu lub w etanolu i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc stosujac ogrzewanie, np. w temperaturze wrzenia rozcienczalni¬ ka lubrozpuszczalnika. .Reakcje zamina o wzorze HNR6-A-NR7-X-Y-RI,mozna prowadzic w temperaturze otoczenia lub w tem¬ peraturze podwyzszonej, w celu przyspieszenia lub doprowadzenia reakcji do konca, np. w temperaturze 90-110°C, ewentualnie pod cisnieniem atmosferycznym lub podwyzszonym, przy ogrzewaniu w zamknietym reaktorze, ewentualnie w srodowisku obojetnego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. w metanolu, etanolu lub n-propanolu lub w obecnosci nadmiaru aminy spelniajacej równoczesnie role rozcienczalnika lub rozpuszczal¬ nika.Korzystnie R5 oznacza taka grupe ochronna, która mozna usunac na drodze hydrogenolizy, np. grupe d-aryloaikilowa, a-aryloalkoksykarbonylowa, lub a-aryloalkoksymetyIowa, np. benzylowa, benzyloksykarbonylo- wa lub benzyloksymetylowa, albo grupe acylowa, np. alkanoiIowa do 20 atomów wegla, np. acetylowa, lll-rzed.butoksykarbonylowa lub 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, albo grupe aroilowa do 10 atomów wegla, np. benzoilowa, albo a-alkoksyalkilowa (to jest grupe, która z utlenionym rodnikiem trójweglowym tworzy grupe acetalowa), np. czterowodoropiranylowa, lub rodnik 11 l-rzed-alkilowy, np. 11l-rzed-butylowy. * Korzystnie R6 oznacza równiez taka grupe ochronna, która daje sie usunac na drodze hydrogenolizy, lub 11 l-rzed.-rodnik alkilowy- jak w przypadku grupy R5, albo oznacza grupe dajaca sie latwo usunac hydrolitycz- nie, np. grupe 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa lub 11 l-rzed-butyIowa. Jest oczywiste, ze jesli R6 oznacza grupe acylowa, to grupa ta powinna byc usuwana w takich warunkach, w których nie ulegnie zniszczeniu wiazanie amidowe-NR7-X.Korzystna grupa ochronna R7 jest grupa dajaca sie odszczepic na drodze hydrogenolizy lub grupa oznaczajaca trzeciorzedowy rodnik alkilowy —jak w przypadku grupy ochronnej R*.Hydrogenoliza grup ochronnych R5, R* lub R7 polega, na przyklad, na uwodornianiu w obecnosci katalizatora stanowiacego pallad osadzony na weglu, w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w etanolu lub wodnym etanolu. Proces ten mozna przyspieszyc lub doprowadzic do konca przy uzyciu katalizatora kwasowego, np. kwasu solnego lub szczawiowego.Acylowe grupy ochronne R5 lub R6 mozna usunac za pomoca hydrolizy prowadzonej w obecnosci zasady, - np* wodorotlenku metalu alkalicznego, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np, takim jak woda, metanol, etanol, lub w mieszaninie tych rozpuszczalników. Jest oczywiste, ze nalezy stosowac wystarczajaco lagodne warunki hydrolizy, tak aby nie dopuscic do hydrolizy amidowego wiazania -NR7 -X.Ochronna grupe R5 a-alkoksyalkilowa mozna usunac za pomoca hydrolizy prowadzonej w obecnosci kwasu, np. kwasu mineralnego, np. wodnego kwasu solnego w temperaturze do 100°C.Ill-rzed-alkilowe grupy ochronne R5, R6 lub R7,albo acylowe grupy ochronne Rs lub R6, jesli sa grupami lll-rzed-alkoksykarbonylowymi i np. Ill-rzed-butoksykarbonylowymi, mozna usunac za pomoca kwasu, np. kwasu solnego w warunkach bezwodnych, np. w roztworze eterowym.Zwiazek, w którym jeden lub kilka sposród symboli R2, R3, R4, R12 i R14 oznacza grupe a-aryloalkoksy, np. grupe benzybksy, mozna przeksztalcic na drodze hydrogenolizy w odpowiedni zwiazek, w którym jeden lub kilka sposród symboli R2, R3, R4, R12 i R1 3 oznacza grupe hydroksy.Korzystny sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy polega na tym, ze zwiazek o wzorze 9 lub o wzorze 10, w których R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenia, (oba zwiazki mozna wytworzyc przez poddanie reakqi odpowiednich fenoli zepichlorohydryni)), poddaje sie reakcji zamina o wzorze R6NH-A-NH-X-Y-R1,w którym A, R1, X i Y maja wyzej podane znaczenia, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, która nastepnie usuwa sie na drodze hydrogenolizy.Z otrzymanych sposobem wedlug wynalazku racemicznych pochodnych alkanoloaminy mozna uzyskac optycznie czynne enancjomery stosujac ogólnie znane metody. Na przyklad, racemiczna pochodna alkanoloami¬ ny poddaje sie reakcji z kwasem optycznie czynnym, otrzymana mieszanine soli diastereoizomerycznych rozdziela sie metoda krystalizacji frakcjonowanej w rozcienczalników lub rozpuszczalników, np. z etanolu i uwalnia optycznie czynna pochodna alkanoloaminy przez potraktowanie zasada. Korzystnym kwasem optycz¬ nie czynnym jest np. kwas (+) lub /-/-0,0-dwup-toluilowinowy lub kwas /-/-2,3 :4,5-dwu-o-izopropylideno-2-ke¬ to-L-g ulonowy. Proces rozdzielania ulatwia potraktowanie czesciowo rozdzielonej frakcji, to j«t^po krystalizacji soli z optycznie czynnym kwasem i otrzymaniu ponownie wolnej zasady, czynnikiem iblubilizujacym, np. amina pierwszorzedowa, taka jak alliloamina, w rozpuszczalniku zasadniczo niepolarnym, np. w eterze naftowym.94580 5 Pochodne alkanoloaminy w postaci soli addycyjnyc!. z kwasami otrzymuje sie w zwykly sposób przez poddanie wolnej aminy z odpowiednim kwasem.Jak wspomniano na wstepie, nowe pochodne alkanoloaminy i ich sole addycyjne z kwcsami dzialaja blokujaco na ^-receptory adrenergiczne, przy C7ym dzialanie to jest kardioselektywne. Dzialanie to mozna okreslic na podstawie odwracalnego czestoskurczu wywolanego u szczurów lub kotów izoprenalina, tj. wedlug standardowej metody stosowanej dla okreslenia aktywnosci blokowania ^-receptorów adrenergicznych, tak (okreslenia wzglednego zniesienia rozszerzenia naczyn krwionosnych, wywolanego u kota izoprenalina lub zapobiegania skurczom oskrzelowym wywolanym izoprenalina u swinek morskich. Nowe pochodne alkanoloami¬ ny wykazuje aktywnosc kardioselektywne, charakteryzujac sie wiekszym stopniem specyficznosci w blokowaniu 0-receptorów serca, niz /'-receptorów obwodowych naczyn krwionosnych i miesni oskrzelowych. Takwiec mozna dobrac taka dawke dla danego zwiazku, przy której zwiazek blokuje izotropowa i chronotropowa aktywnosc serca katecholaminy tak jak izoprenalina, ale nie blokuje rozluzniania sie miesnia gladkiego wywolanego przez izoprenaline lub aktywnosci izoprenaliny powodujacej rozszerzanie naczyn obwodowych.Ze wzgledu na wspomniana selektywnosc nowe zwiazki moga byc stosowane razem z sympatominetycz- nym srodkiem rozszerzajacym oskrzela, np. takim jak izoprenalina, orciprenalina, adrenalina lub efedryna, w leczeniu schorzen ukladu oddechowego, takich jak astma i inne schorzenia hamujace czynnosc tego ukladu, ale w takim stopniu aby kardioselektywny zwiazek rzeczywiscie hamowal niepozadany efekt stymulujacy srodka znoszacego skurcz oskrzelowy na serce, ale nie stanowil przeszkody dla leczniczej czynnosci tego srodka.Korzystne pochodne alkanoloaminy wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa 3 do 10 razy bardziej aktywne jako kardioselektywne srodki blokujace 0-receptory adrenergiczne niz znany praktolol, przy czym zwiazki te podane w dawkach wywolujacych efektywna blokade preceptorów u szczurów i kotów nie wykazuja zadnych objawów toksycznych.Niektóre sposród nowych pochodnych alkanoloaminy, zwlaszcza te zwiazki o wzorze 1, w którym jeden lub kilka symboli sposród R2, R3 i R4 oznacza grupe hydroksylowa, a przede wszystkim te, w których R4 oznacza grupe hydroksylowa w pozycji 3- lub 4- pierscienia benzenowego, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa w pozycji 3-, jesli R4 znajduje sie w pozycji 4- pierscienia benzenowego, a R3 oznacza atom wodoru, obok aktywnosci blokujacej ^-adrenergiczne receptory wykazuja aktywnosc stymulujaca czynnosc serca.Mozna to wykazac w doswiadczeniu na psach czuwajacych lub pod narkoza pentobarbitonowa, stwierdzajac, ze pochodne alkanoloaminy wywoluja wzrost tempa pracy serca i/lub wzrost sily skurczu serca oraz wzrost szybkosci przewodzenia elektrycznosci poprzez tkanke serca. W odrózneniu od izoprenaliny, znanego stymulato¬ ra serca, korzystne pochodne alkanoloaminy lub ich sole sa stymulatorami ulegajacymi dobrej absorpcji po podaniu doustnym i wykazujacymi niezawodne dzialanie. Pochodne alkanoloaminy, podane w dawkach wywolu¬ jacych efektywna stymulacje serca u psów, nie wykazuja zadnych objawów toksycznego dzialania.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne alkaloloaminy mozna podawac zwierzetom cieplokrwistym, jak i ludziom, w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych jako substancje czynna co najmniej jedna nowa pochodna alkanoloaminy lub jej sól addycyjna z kwasem, razem z odpowiednim farmaceu¬ tycznie dozwolonym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Preparaty farmaceutyczne stosuje sie w odpowiedniej postaci, np. jako tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory albo zawiesiny, emulsje, odpowiednie do podawania w zastrzykach wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, dajace sie dyspergowac proszki, a takze spray'e i areozole.Preparaty farmaceutyczne obok pochodnej alkanoloaminy moga zawierac jeden lub kilka srodków sposród grupy srodków uspokajajacych, jak np. fenobarbiton, meprobamat, chloropromazyna i srodków uspokajajacych z grupy diazepin, np. chlorodiazepoksyd idiazepam lub sposród srodków rozszerzajacych naczynia, np. trójazotan glicerylu, czteroazotan pentaerytrytolu, srodki przeciwko nadcisnieniu, jak np, rezerpina, betanidyna i guanetydyna, srodki stabilizujace membrane sercowa, jak np. chinidyna, srodki stosowane w chorobie Parkinson na, jak benzoheksol, srodki kardiotoniczne, np. preparaty digitalis, srodki blokujace receptory adrenergiczne, np. fentolamina i sympatomimetyczne srodki rozszerzajace oskrzela, np. izoprenalina, orciprenalina, adrenalina i efedryna.Przy leczeniu schorzen serca, np. anginy pectoris, arytmli serca, przy nadcisnieniu lub niedotlenieniu u ludzi, odpowiednia dawka pochodnej alkanoloaminy dla ludzi jest dzienna dawka jednostkowa 20-600 mg przy podawaniu per os co 6-8 godzin lub dozylnie w dawce 1 -20 mg Przy leczeniu ostrych lub chronicznych niedomagan serca u ludzi, odpowiednia stymulujaca serce dawka jest calkowita dawka doustna wynoszaca dziennie 10-200 mg pochodnej alkanoloaminy, podawana w odstepach 6*-8 godzinnych lub dawka dozylna 1 -100 mg.Preparaty farmaceutyczne korzystnie wytwarza sie w postaci tabletek lub kapsulek zawierajacych -100 mg, a zwlaszcza 10-50 mg substancji czynnej. Preparaty do podawania w zastrzykach sa korzystnie6 94 580 sterylizowanymi roztworami wodnymi pochodnych alkanoloaminy lub ich soli addycyjnych z kwasem, zawieraja¬ cymi 0,05-1 % wag. (obj. substancji czynnej, a zwlaszcza OJ % wag./obj.Przyklad I. Mieszanine 3X g 2,3-epoksy-fenoksy-propanu, 50 ml n-propanolu, 4,0 g chlorowodorku 0-benzamkJoetyloaminy z roztworem OjB g wodorotlenku sodu w 5 ml wody ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin, po czym mieszanine poreakcyjna odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zmieszano z 40 ml 2N roztworu wodnego kwasu solnego. Mieszanine przesaczono, a stala pozostalosc przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano chlorowodorek 3-0-benzoamidoetyloamino-1-fenoksy- -2-propanolu o temperaturze topnienia 198-199°C.- Przyklad II. Mieszanine 0,75 g 2,3-epoksy-1-fenok*y-propanu, 25 ml n-propanolu, 1,18 g chlorowo¬ dorku 0-benzenosulfonoamidoetyloaminy, z roztworem 0,42 g kwasnego weglanu sodu w 5 ml wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine poreakcyjna odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc zmieszano z 25 ml 1N roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Otrzymana mieszanine przemyto 3X2Bnl eteru, wodna faze zobojetniano lodowatym kwasem octowym i ekstrahowano trzema 26 ml porcjami octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono, przesacz dodano do roztworu 0,6 g kwasu szczawiowego w 30 ml octanu etylu, przesaczono, stala pozostalosc przemyto octanem etylu i przekrystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano szczawian 1-fenoksy-3-0- -benzenosulfohamidoetyloamino-2-propanolu o temperaturze topnienia 135-137°C.Przyklad III. Mieszanine 1JB g 2,3<«poksy-1-fenoksy-propanu, 50 ml n-propanolu, 2,31 g chlorowo¬ dorku jS-fenoksyacetamidoetyloaminy, z roztworem 0,4 g wodorotlenku sodu w 5 ml wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin. Mieszanine poreakcyjna odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc zmieszano z 20 ml 1N wodorotlenku sodu. Mieszanine ekstrahowano 3X20 ml octanu etylu, polaczone ekstrakty wysuszono siarczanem magnezu i przesaczono. Przesacz dodano do roztworu 2,5 g kwasu szczawiowego w 100 ml eteru. Mieszanine przesaczono a stala pozostalosc przekrystalizo- . weno z acetonitrylu. Otrzymano szczawian 1-feruksy-3-0-fenoksyacetamidoetyloamino-2-propanolu o temperatu¬ rze topnienia 131 -133°C.Chlorowodorek 0-fenoksyacetamidoetyloaminy, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, mozna wytworzyc naste¬ pujaco: Mieszanine 8,3 g fenoksyoctanu metylu, z 103 ml etylenodwuaminy ogrzewa sie w temperaturze 90°C w ciagu 18 godzin, po czym mieszanine oziebia, miesza z 70 ml wody, przesacza i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, suszy bezwodnym siarczanem magnezu, przesacza, przesacz zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego, saczy I staly osad krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie chlorowodorek 0-fenoksyacetamidoetyloaminy o temperaturze topnienia J50-16O°C.Przyklad IV. Mieszanine 1,5 g 2,3-epoksy-l-fenoksy-propanu, 50 ml n-propanolu, 2,15 g chlorowo¬ dorku 0-fenyloacetamkJoetyloaminy, z roztworem 0,4 g wodorotlenku sodu w 5 ml wody, ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymana pozostalosc zmieszano 20 ml 1N wodorotlenku sodu i ekstrahowano 3X20 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu [przesaczona Przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 1-fenoksy-3^J-fenyloacetamidoetyloamino- -2-propanolu ó temperaturze topnienia 124-125°C.Przyklad V. Mieszanine 1,5 g 2,3-epoksy-fenoksypropanu, 50 ml n-propanolu i 1,79 g 0-/3-fenyloure- ido/-etyloaminy ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Mieszanine odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 1-fenoksy-3-0-/3-fenylo- ureido/-etyloamino-2-propanol o temperaturze topnienia 144-145°C.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni 2,3-epoksy-1-fenoksypropan (lub odpowiedni 3-chloro-1-fenoksy-2-propanol) i odpowiednia 0-kartoksyamidoety- loamine otrzymano zwiazki o wzorze 11 zestawione w tablicy I.Niektóre sposród 0-karboksyamidoetyloamin uzytych jako zwiazek wyjsciowy, stanowia nowe zwiazki, które mozna wytworzyc wedlug nizej podanego sposobu dla wytwarzania 0-cyklopentanokarboksamidoetyloamin: Mieszanine 12,8 g cyklopentanokarboksylanu metylu z 26,6 ml etylenodwuaminy ogrzewano w temperatu¬ rze 90°C przez 18 godzin, po czym mieszanine oziebiono i zmieszano ze 100 ml wody. Mieszanine przesaczono, przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahowano 50 ml toluenu, a ekstrakt odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 200 ml octanu etylu, dodano do roztworu 2,4 g kwasu szczawiowego w mieszaninie 250 ml acetonu z 250 ml octanu etylu, odsaczono stala pozostalosc, która krystalizowano z etanolu. Otrzymano wodoroszczawian 0-cyklopenta- nokarboksyamidoetyloaminy o temperaturze topnienia 164—165°C.W podobny sposób stosujac odpowiednie estry metylowe i etylowe oraz etylenodwuamine mozna wytwo¬ rzyc dalsze aminy o wzorze R1 -CONH-CH2 CH2, zestawione w tablicy II.94 580 Tablica I Temperatura topnienia °c Rozpuszczalnik do krystalizacji metylo etylo n-propylo izopropylo n-oktylo cyklopropylo cyklopentylo cykloheksylo 2-chlorofenylo 4-tolilo 2-nitrofenylo 2-metoksyfenylo N H H H H H H H H H H H 2-dwumetyloamlnofenylo H izopropylo izopropylo izobutylo lll-butylo n-pentylo etylo. izopropylo izopropylo izopropylo izopropylo izopropylo izopropylo metylo 4-benzyloksyfenylo izopropylo 3,4-dwubenzyloksyfenylc trójfluorometylo H 4-hydroksyfenylo 2,5-dwuhydroksyfenylo 3,4-dwuhydroksyfenylo metylo metylo metylo 2-cyjano 2-nitro H H H 2-cyjano 2-chloro 2-metylo 2-metoksy 2-chloro 2-chloro 2-nitro 3-cyjano H 2-benzyloksy ) H H H H H H 2-chloro 2-metylo /1 -naftylo/ H H H H H H H H . H H H H H H H H H H H H H H 4-metylo -chloro 4-metoksy H H H H H H H H H H H 103-105 126-127 86- 87 125-126 95- 96 125-126 133-135 138-139 chlorowodorek 182-183 chlorowdorek 211-212 131-132 wodoroszczawian 164-165 82- 84 109-110 108-110 114-115 wodoroszczawian 167-168 101-102 96- 97 129-130 120-122 142-143 119-120 152-153 122-124 121-122 124-126 137-138 137-138 chlorowodorek 106-108 107-109 wodoroszczawian 152-154 (rozklad) pólszczawian 195-197 178-180 83- 85 93- 95 136-138 octan etylu acetonitryl octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu acetonitryl acetonitryl acetonitryl octan etylu/eter naftowy etanol octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu etanol octan etylu octan etylu/eter naftowy octan etylu octan etylu acetonitryl octan etylu acetonitryl octan etylu octan etylu acetonitryl acetonitryl etanol octan etylu/eter naftowy octan etylu etanol etanol/woda etanol octan etylu octan etylu octan etylu/izopropanol94 580 n-propylo i-propylo n-butylo lllrz.-butylo n-pentylo 2-cyjano /1 -naftylo/ 2-cyjano 2-chloro H H H 2-cyjano 102-104 125-127 125-127 szczawian 187-188 100-102 octan etylu octan etylu octan etylu etanol/woda octan etylu Tabl ica II Sól Temperatura topnienia Rozpuszczalnik do krystalizacji n-oktylo cyklopropylo cykloheksylo 2-chlorofenylo 2-metoksyfenylo 2-dwumetyloami- nofenylo etylo n-propylo izopropylo izobutylo lll-rzed-butylo n-pentylo 4-benzyloksy- • fenylo 3,4-dwubenzy- •loksyfenylo chlorowodorek wodoroszczawian wodoroszczawian chlorowodorek wodoroszczawian dwuchlorowodorek wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian wodoroszczawian (wolna zasada) • (wolna zasada) (wolna zasada) 217-221 147-149 154-155 164-166 163-166 220-221 133-134 120-121 • 130-131 100-102 188-189 z rozkladem temperatura wrzenia 142°C przy 0,2 mm Hg 118-120 128-130 etanol etanol etanol/octan etylu etanol/octan etylu etanol etanol etanol etanol/octan etylu etanol etanol/octan etylu etanol ¦— toluen etanol Przyklad VII. Postepujac jak w przykladzie II, lecz stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 2,3-epoksy-1-fenoksypropan i odpowiednia 0-sulfonoamidoetyloamine. Otrzymane zwiazki o wzorze 12, zestawi¬ ono w tablicy III.Uzyte jako zwiazki wyjsciowe 0-metanosulfonamidoetyloaminy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: ,7 g chlorku metanosulfonylu, mieszajac, wkrapla sie wciagu 10 minut do chlodzonego roztworu 30g etylenodwuaminy w 100 ml wody, miesza przez 30 minut i zobojetnia 4,2 g kwasnego weglanu sodu. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahuje 3X200 ml wrzacego acetonitrylu, ekstrakty laczy i suszy bezwodnym siarczanem magnezu, odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie 90 ml octanu etylu z 10 ml metanolu. Otrzymany roztwór dodaje sie do roztworu 6 g kwasu szczawiowego w 100 ml octanu etylu, saczy i stala pozostalosc myje octanem etylu. Otrzymuje sie wodoroszczawian 2-metanosulfonamidoetyloaminy o temperaturze topnienia 170-174°C (z rozkladem).94 580 Tablica III R1 metylo 4-tolilo 4-chlorofenylo 2-nitrofenylo 3-nitroferivlo izopropylo n-propylo fenylo 4-aminofenylo 3-amino-4-mety- lo-5-nitrofenylo R* H H H H H H H 2-cyjano H H Temperatura topnienia °c 155-156 145-148 166-169 186-188 166-167 szczawian 181-183 87^88 monowodzian wodoroszcza- wianu 136-138 (z rozkladem) szczawian 158-160 (z rozkladem) pólszczawian 223-225 (z rozkladem) Rozpuszczalnik do krystalizacji i metanol etanol etanol acetonitry 1 metanol etanol octan etylu/ eter naftowy etanol etanol octan etylu W podobny sposób mozna otrzymac inne nowe 0-sulfonamidoetyloaminy o wzorze R1 -SfVNH-CH2 CH2 NH2 w którym znaczenie symbolu R1, zestawione w tablicy IV.Tablica IV R1 izopropylo n-propylo 3-amino-4-mety- lo-5-nitrofenylo Sól wodoroszczawian pólwodzian wodoro- szczawianu chlorowodorek Temperatura topnienia °C 166-167 145-147 222-225 Rozpuszczalnik do krystalizacji etanol etanol etanol Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie IV, lecz stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 2r3-epoksy-1-fenoksypropan i odpowiednia 0-karboksyamidoetyloamine. Otrzymano zwiazki o wzorze 13 zesta¬ wione w tablicy V. 0-Karboksyamidoetyloaminy, uzyte jako zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac w podobny sposób do opisanego w drugiej czesci przykladu VI. Otrzymane tym sposobem aminy o wzorze R1-Y-CONHCH2CH2NHs zestawiono w tablicy VI. 0-Hydroksyacetamidoetyloaminy, uzyte jako zwiazki wyjsciowe, mozna wytworzyc przez ogrzewanie z woda pod chlodnica zwrotna przez 15 minut 2-hydroksymetyloimidazoline (o temperaturze topnienia 87-88°C, otrzymanej z glikolanu i etylenodwuaminy).Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie V stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 2,3-epo- ksy-1-fenoksypropan i odpowiednia /J-ureidoetyloamine otrzymano zwiazki o wzorze 15 zestawione w tabli¬ cy VII.10 94 580 Tablica V Temperatura topnienia °c Rozpuszczalnik do krystalizacji 4-chlorofenylo 2-chlorofenylo fenol 4-chlorofenylo fenylo etylo H metylo 2-nitrofenylo 4-nitrofenylo 4-metoksyfenylo 2-chlorofenylo 2-chlorofenylo 4-chlorofenylo 2-metoksyfenylo fenylo fenylo fenylo fenylo fenylo fenylo fenylo fenylo fenylo etylo 4-hydroksy fenylo fenylo -CH2- -CH2- -CHj CHj ¦ -CHjO- -CHj CHj CHj 0" -CHjO- -CH20- CHj- -CHj- -CH2- -CH2- -CHj- -C/CH3/20- -CHjO- wzór14 -CH3- -CHj- -CHj- -CHj- -CHj- -CHj- -CHj- • -CHjO- -CHj CHj - -CHj- -CHjCHjO- H . * H H • H H H H H H H H 2-cyjano 2-chloro H H H 2-cyjano 2-cyjano 2-metylo 3-metylo 4-metylo 2-metoksy 2-nitro 2-cyjano 2-chloro H /1 -naftylo/ /1-naftylo/ 119-120 137-138 112-113 163-164 89-91 87-88 wodoroszczawian 128-129 wodoroszczawian 135-137 (z rozkladem) 130-131 135-136 122-123 120-122 144-146 wodoroszczawian 172-174 wodoroszczawian 156-158 . szczawian 112-113 142-143 133-134 m . 126-127* 100-101 123-124 117 125-126 szczawian 130-132 szczawian 88-90 88-89 (rozklad) 114-117 pól szczawian, pólwodzian 166-168 acetonitryl octan etylu octein etylu/ eter naftowy metanol octan etylu/ eter naftowy octan etylu/ eter naftowy etanol etanol # • octan etylu octan etylu octan etylu acetonitryl octan etylu etanol acetonitryl acetonitryl izopropanol izopropanol octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu acetonitryl acetonitryl • etanol octan etylu etanol/woda94580 11 Tablica VI R1-Y £01 Temperatura Rozpuszczalnik topnienia do °C krystalizacji 4-chlorofenylo-CH2 - 2-chlorofenylo-CH2 ¦ fenylo-CH2CH2- 4-chlorofenylo-OCH2 fenylo-OCH2CH2CH2- metylo-OCH2 - 4-metoksyfenylo-CH2 4-chlorofenylo-OC/CH3/2 - chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek p-chlorofenno- ksyoctan chlorowodorek wodoroszczawian ** (wolna zasada) chlorowodorek 194-196 162-163 134-137 147-148 137-140 137-138 130-140 98-100 etanol/ octan etylu etanol/ octan etylu etanol/ octan etylu acetonitryl acetonitryl etanol toluen acetonitryl 0-/3-n-butyloureido/-etyloaminy, uzyte jako zwiazki wyjsciowe, mozna otrzymac wedlug nastepujacego spo¬ sobu: Roztwór 22,6 rrri n-butylo-izocyjanianiu w 50 ml chloroformu wkrapla sie w ciagu 45 minut do utrzymy¬ wanego w temperaturze —10°C do 0°C roztworu 26,6 ml etylenodwuaminy w 50 ml chloroformu. Mieszanine miesza sie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny przesacza i odparowuje*do sucha pod. zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml toluenu, odparowuje do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml octanu etylu i otrzymany roztwór dodaje do roztworu 12,4 Lj kwasu szczawiowego w 100 ml octanu etylu, który usuwa sie nastepnie przez dekantacje, osad rozciera z 50 ml acetonitrylu, saczy i stala pozostalosc krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie wodoroszczawian j873-n-butyloureido/-etyloaminy o tempera¬ turze topnienia 138-139°C.W podobny sposób otrzymuje sie inne nowe jS-ureidoetyloaminy o wzorze R^NHCONH-Cl^C^N^ zestawione w tablicy VIII Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie V, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 2,3-epo- ksy-1-fenoksypropan i odpowiednia 0-karboksyamidoalkiloarnine otrzymano zwiazki o wzorze. 16 zestawione wtablicyIX. • 1-Metylo-2-/fenyloacetamido/-etyloamine, uzyta jako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 32,5 g fenylooctanu etylu z 44,4 g 1,2-dwuaminopropanu ogrzewa sie w temperaturze 90°C przez 18 godzin i rozpuszcza w 100 ml toluenu. Roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera ze 100 ml acetonitrylu i 200 ml eteru i przesacza. Otrzymany osad przekrystalizowuje sie z acetonitrylu, po czym miesza z mieszanina 10 ml 2N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i 20 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodu. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie 4X50 ml chloroformu, polaczone ekstrakty eterowe suszy bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. < Otrzymana pozostalosc rozciera sie eterem i eterem naftowym (frakcja o temperaturze wrzenia 60-60°C) saczy, stala pozostalosc myje eterem naftowym (ot wrz. 60-80°C) i otrzymuje 1-metylo-2/fenyloacetamido/-etylo- amine temperaturze topnienia 46—48°C.W podobny sposób otrzymano: z izobutyranu etylu i 1,2-dwuaminopropanu, 1-metylo-2-izobutyroamidoetyloamine, o temperaturze wrze¬ nia 106° C przy 0,3 mm Hg; wodoroszczawian, po krystalizacji z mieszaniny etanolu i octanu etylu, topi sie w temp. 141-143°C, z estru etylowego kwasu heksanokarboksylowego i 1,2-dwuaminopropanu, 1-metylo-3-heksanoarnidoetylo- amine temperaturze wrzenia 136°C przy 0,15 mm Hg, z izobutyranu metylu i 1,3-dwuaminopropanu, 7-izobutyroamidopropyloamine o temperaturze wrzenia 120-122°C przy 0,2 mm Hg,12 94 580 Tablica VII R1 1 R2 2 Temperatura topnienia °C 3 Rozpuszczalnik do krystalizacji. 4 etylo izopropyle n-butylo allilo 4-tolilo 4-metoksyfenylo fenylo fenylo fenylo fenylo n-butylo n-b utylo n-butylo H fenylo fenylo fenylo izopropylo metylo o-tolilo o-metoksyfenylo- o-chlorofenylo o-nitrofenylo metylo 4-chlorofenylo H H H H H H 2-chloro 2-nitro 2-metylo 2-cyjano 2-chloro 2-metyl 2-cyjano 2-cyjano 2-alliloksy 2-acetylo 2-winylo 2-cyjano 2-cyjano 2-cyjano 2-cyjano 2-cyjano 2-cyjano 2-metylo • 2-cyjano 118-120 145-147 116-117 131-132 147-149 126-128 157-158 159-161 160-161 155-156 149-150 -136-137 145-147 156-157 126-128 wodoroszczawian 165-167 wodoroszczawian pólwodzian 179-181 (rozklad) 147-149 139-140 151-152 • 152-153 143-144 125-126 128-129 . 159-160 octan etylu acetonitryl octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu acetonitryl acetonitryl acetonitryl acetonitryl acetonitryl acetonitryl acetonitryl etanol octan etylu wodny etanol wodny etanol acetonitryl acetonitryl acetonitryl acetonitryl acetonitryl acetonitryl octan etylu/ izopropanol acetonitryl z izobutyranu etylu i 1,4-dwuaminobutanu, 4-izobutyroamidobutyloamine, temperatura topnienia chloro¬ wodorku 153-154°C (po krystalizacji z mieszaniny etanolu i octanu etylu), z octanu etylu i 1,6-dwuaminoheksanu, 6-acetamidoheksyloamine o temperaturze wrzenia 123-130°C przy 0,13 mm Hg.Przyklad XI. Mieszanine 2,5 g 1-p-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropanu, 1,79 g 0-/3-fenyloureido/ -etyloaminy z 20 ml izopropanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, po czym ochlodzono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc zawieszono w kwasie octowym i wytrzasano przez 30 minut w atmosferze wodoru, w obecnosci 30% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora, w temperaturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem, az do zaabsorbowania 255 ml wodoru.Nastepnie saczono, przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza w metanolu. Do roztworu metanolowego dodano kwasu szczawiowego w eterze i saczono. Stala pozostalosc krystalizowano z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac pólszczawian 1-p-hydroksyfenoksy-3-0-/3-fenyloureido/- etyloamino- -2-propanolu o temperaturze topnienia 164—165°C.Postepowano jak wyzej, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 1-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypro- pan (wytworzony w znany sposób z odpowiedniego benzyloksyfenolu iepichlorohydryny) oraz odpowiednia94580 13 m Tabl ica VIII .R1 . Sól Temperatura Rozpuszczalnik topnienia do °C krystalizacji etylo izopropylo allilo 4-tolilo 4-metoksyfenylo chlorowodorek wodoroszczawian chlorowodorek chlorowodorek (wolna Zasada) 122-124 146-148 128-130 234-236 104-106 izopropanol/ octan etylu etanol/ aceton itry I izopropanol octan etylu octan etylu Tablica IX R1 1 Y 2 A . 3 Ra 4 Temperatura topnienia °C Rozpuszczalnik do krystalizacji 6 izopropylo metylo fenylo fenylo izopropylo n-pentylo izopropylo n-pentylo fenylo fenylo fenylo • fenylo fenylo metylo fenylo fenylo b.w/)< b.w.' « -CH2- -CrV b.w. ' b.w.« ¦« b.w.1 < b.w.< * -CH2- -CH2- -CH2- •CHj" -CHj- -NHCHjO- -CHj- -CHj- -/CHj/4- -/CHj/e- -/CH3/CHCHj- -/CH3/CHCHj- -/CH3/CHCHj- -/CHs/CHCHj- -/CHj/3- -/CHj/«- -/CH3/CHCHj VCH3/CHCHj- -C/CHj/jCHj- -C/CH3/jCHj- -CH/CH3/CHj- -CH2 CHj • -C/CH3/2CHa- ¦C/CH3/2CH2- H H H 2-cyjano H H H H 2-nitro- 2-alkilo- ksy 2-metylo • /1 -nafty- lo /1 -nafty¬ lo/ 2-cyjano 2-cyjano 2-chloro wodoroszczawian 128-130 wodoroszczawian 111-113 124-126 124-128 124-126 102-103 ' 94- 95 85- 86 115-117 102-105 pólfumeran 189-190 pólfumeran 127-128 139-141 pólfumaran • 180-181 pólfumaran 187-188 acetonitryl acetonitry I octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu etanol/woda etanol/woda etan etylu acetonitryl etanol/woda etanol/woda *) b.w. <- bezposrednie wiazanie. < /3-podstawiona pochodna etyloaminy (wytworzona wedlug uprzednio podanego sposobu) i otrzymano szereg zwiazków o wzorze 17.(tablica X) i o wzorze 18 (tablicaXI). *14 94 580 Tablica X Temperatura Pozycja R1 -Y- Zasada topnienia Rozpuszczalnik grupyOH lubsól , °C do krystalizaqi 2- 4- 4- 4- 4- 3- 2 fenylo-NH etylo metoksy-CH2 - fenylo fenylo-CH2- izopropylo izopropylo zasada pólszczawian szczawian octan pólszczawian zasada wodoroszczawian 154 149 199(rozkl.) - 145-146 110(rozkl.) ¦ (olej) 168-170 etanol etanol/eter etanol etanol etanol - etanol/aceton itry I Tabl ica XI Temperatura Rozpuszczalnik Pozycja R1 Zasad8 topnienia do grupyCH lubsól °C # krystalizacji 4- fenylo pólszczawian 158-159 metanol 3- fenylo wodoroszczawian (szklo) — 4- metylo szczawian 119,5—120 etanol (rozklad) Pólszczawian 1-/p-hydroksyfenoksy/-3^y-izobutyroamido-propyloamino-2-propanolu topi sie w temperatu- tze 179—180°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu z eterem).Przyklad XII. Mieszanine 5,12 g 1-m-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropanu, 5,38 g N-benzylo-N-0- -/3-fenyloareido/-etyloaminy i 50 ml izopropanolu utrzymywano wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 17—godzin, po czym oziebiono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono w kwasie octowym i wytrzasano w ciagu 19 godzin w atmosferze wodoru, w obecnosci 30% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, w temperaturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem, az do zaabsorbowania 830 ml wodoru. Mieszanine przesaczono, przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc rozpuszczono w etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano kwasu szczawiowego w eterze i odsaczono osad, który krystalizowano z wody. Otrzymano pólwodzian pólszczawianu 1- -m-hydroksyfenoksy-3-0-/3-fenyloureido/-etyloamino-2-propanolu o temperaturze topnienia 145—146°C.Wyzej opisane czynnosci powtórzono, z ta róznica, ze zamiast 1-m-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropanu uzyto 1-/3,4-dwubenzyloksyfenoksy/-2,3-epoksypropan. < Otrzymano pólszczawian 1-/3,4-dwuhydroksyfenoksy/-3-j8-/3-fenyloureido/- etyloamino-2-propanolu o temperaturze topnienia 122°C (z rozkladem), po krystalizacji z izopropanolu. • N-benzylo-N-0-/3-fenyloureido/-etyloamine, uzyta jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie w nastepujacy sposób. % . 13 g benzaldehydu, mieszajac, wkrapla sie do roztworu 20 g N-0-/3-fenyloureido/-etyloaminy w 100 ml etanolu utrzymanego w 5°C, miesza dalej przez godzine w temperaturze pokojowej, dodaje 200 ml etanolu i przy stalym mieszaniu, utrzymuje temperature 5°C. Nastepnie, mieszajac i utrzymujac mieszanine w tej sam3j temperaturze, dodaje sie porcjami 5 g borowodorku sodu i miesza dalej w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nastepnie dodaje sie wodny roztwór kwasu octowego w celu rozlozenia nadmiaru borowodorku sodu i mieszanine odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc zawiesza sie w wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Zawiesine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt wytrzasa z2N wodnym roztworem kwasu solnego, saczy, stala pozostalosc myje woda i octanem etylu, a nastepnie suszy. Otrzymuje sie chlorowodorek N-benzylo-N-0-/3-fenyloureido/- etyloaminy o temperaturze topnienia 165—166°C.94 580 15 Przyklad XIII. Postepujac jak w przykladzie I, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 2,3-epo- ksy-1-fenoksypropan i odpowiednie 0-karboksyamidoetyloaminy otrzymano zwiazki oyvzorze 19 zestawione w tablicy XII.Tablica XII R1. • lll-rzed-butylo lll-rzed-butylo . izopropylo izopropylo R2 2-cyjano 2-nitro 2-allilo 2-alliloksy Temperatura topnienia °c 152-154 165-166 112-113 • 119-120 Rozpuszczalnik do krystalizacji acetonitry I acetonitryl octan etylu/ cykloheksan octan etylu Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie II, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 2,3-epoksy-1-fenoksypropan i odpowiednie 0-sulfonamidoetyloaminy otrzymano zwiazki o wzorze 20 podane w tablicy XIII.Tabli#ca XIII Temperatura Rozpuszczalnik topnienia do °C krystalizacji 1-naftylo 2-tolilo szczawian 129-201 153-155 woda etanol Przyklad XV. Postepujac jak w przykladzie V, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 2,3-epo- ksy-1-fenoksypropan i odpowiednia 0-ureidoetyloamine otrzymano zwiazki o wzorze 21 podane w tablicy XIV..* Tablica XIV Temperatura Rozpuszczalnik R1 topnienia do °C krystalizacji H cykloheksylo 108-110 156-158 acetonitryl acetonitryl Przyklad XVI. Postepujac jak w przykladzie V, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 2,3-epoksy-1-fenoksypropan i odpowiednia 0-amidoalkiloamine otrzymano zwiazki o wzorze 22r wymienione w tablicy XV i zwiazki o wzorze 23 zestawione w tablicy XVI.16 94580 Tablica XV R1 fenylo fenylo 2-chlorofenylo fenylo 2-nitrofenylo n-butylo -X-Y- -COCH* -COCH2 -COCH* • -COCHa ¦SOa- -CONH- • R2 3-metyl 3-bromo 2-nitro 3-metoksy H H Tablica Temperatura topnienia °C Rozpuszczalnik do krystalizacji wodorofumaran acetonitryl 87- 90 118-119 98-101 octan etylu toluen wodorofumaran octan etylu (olej) (olej) XVI — — -X-Y Temperatura Rozpuszczalnik topnienia do °C * krystalizacji izopropylo fenylo fenylo -CO- -COCH3- C^CH^CHa- -/CM3/12- (olej) (olej) 86-87 octan etylu Zwiazki wyodrebnione w postaci oleju oczyszczono metoda chromatografii grubowarstwowej i potwierdzo¬ no ich budowe metoda spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego. < Rózne pochodne 0-amidoalkiloamin, uzytych jako zwiazki wyjsciowe, mozna wytworzyc sposobem podobnym do opisanego w drugiej czesci przykladu X. Otrzymano nastepujace zwiazki: z chlorku 2-nitrobenzylosulfonylu i 1,2-dwuaminopropanu 1-metylo2-/2-nitrosulfonamido/-etyloamine o temperaturze topnienia 178-179°C (po krystalizacji z etanolu), zizobutyranu etylu i 1,2-dwuamino2-metylopropanu 1J rowodorek po krystalizacji z etanolu o t t,269-270°C), z fenylooctanu etylu i 1,2-dwuamino-2-metylopropanu 1,1-dwumetylo-2-fenyloacetamidoetyloamine (chlo¬ rowodorek po krystalizacji z etanolu o tt 268-270°C), z chlorku p-benzylosulfonylu i 1,12-dwuaminododekanu 12-unzenosulfonamidododecyloamine o tempera¬ turze topnienia 77-80°C, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. < Przyklad XVII. Postepujac jak w przykladzie XI, z ta róznica, ze uzyto j3-podstawiona etyloamine zamiast |3-/3-fenyloureido/-etyloaminy otrzymano zwiazki o wzorze 24 wymieniono w tablicy XVI I. « . • Tablica XVII R1 -X-Y- Temperatura topnienia Rozpuszczalnik do krystalizacji izopropylo -CO- -CH2CH2- pólszczawian 1/4wodzian 213 etanol94 580 1 izopropylo etylo metylo p-tolilo izopropylo n-b utylo n-oktylo cykloheksylo p-metoksy-fenylo 11 l-rzed-butylo o-tolilo ' o-metoksyfenylo fenylo 2,4-dwumetylofenylo 1-naftylo 4-dwufenylo - metoksymetylo • n-butyloksykarbo nylometylo • metylo metylo fenylo n-heptylo f 2 -CO -CO-O- -S02- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- -CONH- wzór 26 wzór 27 -CONH- -CO- 3 -/CH3/CH-CH3 ¦CH2 CHj "CH2 -CHj -CH^ CHj — ¦CH2 OH2 — ¦CH2 C/H2 ¦ -CH2 CH2 — —CH2 CH2 * "CH2 CH2 — "CH2 CH2" -CH2 CH2 — -CH2 CH2 — wzór 25 -CH2 CH2 — -CH2 CH2 — -CH2 CH2 — -CH2 CH2 — -UH2 UH2 -OH2 OH2 -CH2 CH2 -/CH2/6- "0 H2 v-» H2 " 4 - pólszczawian 1/4 wodzian 220 (rozklad) pólwodzian 189 szczawian 119,5-120 . pólszczawian 1/4 wodzian 173-174 pólszczawian pólwodzian 192-193 (rozkl.) chlorowodorek dwuwodny 151-152 chlorowodorek pólwodny 117 chlorowodorek czterowodny 145-150 pólszczawian pólwodny 180-181 szczawian pólwodny 133-135 (rozkl.) oc?an 109-111 szczawian szesciowodny 68-71 (rozkl.) < pólszczawian 215. octan 1/4 wodny 133-135 pólszczawian wodzian 159-162 pólszczawian pólwodzian 211 (rozkl.) ¦ szczawian (hygroskop.) < szczawian (hygroskop.) « szczawian pólwodny 181 pólszczawian pólwodny 171-172 (rozkl.) szczawian 110-112 pólszczawian wodzian, 95 I • woda wodny etanol wodny etanol woda metanol/ « woda/eter etanol/eter etanol/eter etanol/eter woda etanol/eter eter naftowy 0 t.wrz. 60-80°C etanol etanol izopropanol etanol metanol etanol- eter - metanol etanol etanol izopropanol18 94 580 Przyklad XVIII. Postepujac jak w przykladzie XII, stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni 1-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropan i odpowiednia N-benzylo-N-0-amidoetyloamine. Otrzymane zwiazki o wzorze 28 zestawione w tablicy XVIII.Tablica XVIII R1 1 fenylo fenylo izopropylo izopropylo izopropylo fenyto fenylo • fenylo fenylo # -X-Y- 2 -S02- -CONH- -CO- -CO- -CO- -S02- -S02- -CONH- -CONhi- fi2 3 3-metoksy 3-metoksy 3-hydroksy 3-hydroksy 4-liydroksy 4-hydroksy 3-hydroksy 4-hydroksy 3-hydroksy R4 4 4-hydroksy 4-hydroksy - • 4-hydroksy -hydroksy 3-hydroksy- metylo 3-hydroksy- metylo 4-hydroksy 3-hydroksy- metylo -hydroksy Temperatura topnienia °C • szczawian pólwodzian 127-130 pólszczawian 1/4wodzian 167-168 (rozklad) pólszczawian 168 (rozklad) chlorowodo¬ rek (olej) pólszczawian pólwodzian szczawian 117-119 szczawian pólwodzian 134(rozkl.) i pólszcza¬ wian pólwodzian wodoroszczawian 1/4 wo- dzian 176 Rozpuszczalnik do krystalizacji 6 etanol woda • izopro- panol/ metanol etanol etanol etanol etanol/ izopro- panol metanol eter • — Pochodne N-benzylo-N-0-amidoetyloaminy, uzyte w tym przykladzie jako zwiazki wyjsciowe, mozna wytworzyc w podobny sposób do opisanego w przykladzie XII, stosujac benzaldehyd i odpowiednie 0-amidoety- loaminy. hlorowodorek N-benzylo-N-0-izobutyroamidoetyloaminy topi sie w temperaturze 197—199°C, a chloro¬ wodorek N-benzylo-N-^-benzenosulfonamidoetyloaminy w 173-175°C.Przyklad XIX, Postepujac jak w przykladzie XII, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiedni 1-p-benzyloksyfenoksy-2,3-epoksypropan jN*enzylo-N-/rmetylo-2-/3-fenyloureido/- etyloamine otrzymano 1-p- -hydroksyfenoksy-3-[1-metylo-2-/3-fenylouretdo/]'ety!oamino-2-propanolr którego wodzian szczawianu topi siew 81 °C (z rozkladem), po krystalizacji z etanolu. . • N-benzylo-N7l-metylo-2-/3-fenyloureido/-etyloamine, uzyta jako zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepujaco: Mieszanine zlpzona z 50 g fenylokarbaminianu i 105 g 1,2-dwuaminopropanu ogrzewa sie w temperaturze 125°C przez 17 godzin, schladza i oddestylowuje nadmiar aminy pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa nasyconym roztworem solanki, suszy i odparowuje do sucha.Pozostalosc rozciera sie z toluenem i otrzymuje staly produkt stanowiacy 1-metylo-2-/3-fenyloureido/-etyloami- na, która bez oczyszczania stosuje sie do dalszych reakcji. < 6,05 g benzaldehydu i 10 g wyzej wymienionej aminy poddaje sie kondensacji, a nastepnie otrzymany zwiazek redukuje w warunkach podobnych do opisanych w pierwszej czesci przykladu XII. Otrzymuje sie94580 19 N-benzyloN-/1-metylo-2V3-fenyloureido/-etyloamine o temperaturze topnienia 118-120°C (po krystalizacji z izopropanolu). < Przyklad XX. Mieszanine 44,4 g 1,2-dwuaminopropanu z 17r6 g octanu etylu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica; zwrotna przez 48 godzin, po czym poddano destylacji prózniowej i zebrano frakcje o temperaturze wrzenia 112-113°C przy 0,35 mm Hg. Otrzymany produkt rozpuszczono w 200 ml acetonitrylu i do roztworu dodano eterowy roztwór chlorowodoru. Po odsaczeniu otrzymano staly osad stanowiacy mieszanine chlorowodorków N-/2-amino-1-metyloetylo/-acetamidu i N-/2-aminopropylo/-acetamidu. • Do mieszaniny 7,5 g wyzej wymienionych chlorowodorków w 50 ml wody i 8,4«g kwasnego weglanu sodu, mieszajac, wkroplono wciagu 1 godziny 8,8 g chlorku benzenosulfonylu i mieszano dalej przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine poreakcyjna esktrahowano dwoma 50 ml porcjami chloroformu, polaczo¬ ne ekstrakty chloroformowe wysuszono i odparowano $k sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc zadano 50 ml 5N roztworu wodnego kwasu solnego i utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono, przemyto 50 ml chloroformu i odparowano do sucha, pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano staly produkt stanowiacy mieszanine chlorowodorków N-/2-aminopropylo/-benzenosulfonamidu i N-/2-amino-1-metyloetylo/-benzenosulfonamidu. • Mieszanine 2,5 g wyzej wymienionych chlorowodorków w 40 ml propanolu, 034 g kwasnego weglanu sodu i 1,5 g fenoksy-2,3-epoksypropanu utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, ochlodzo¬ no, przesaczono i przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahowano 3 porcjami po 30 ml chloroformu, polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano. Otrzymana stala pozostalosc oczyszczono chromatograficznie (plytki 20cm X 20cm X 0,5 mm, zel GF 60F254-Merck), przy rozwijaniu chromatogramu mieszanina chloroformu z metanolem (4 :1 objetosciowo). Plamy o wartosci Rf 0,5 usunieto z plytek i ekstrahowano metanolem. < Ekstrakt metanolowy odparowano do sucha, a pozostalosc chromatografowano ponownie wedlug wyzej opisanego sposobu, z tym, ze do rozwiniecia chromatogramu uzyto mieszanine chloroformu z metanolem w stosunku 9 :1 (objetosciowo) i proces rozwijania tym rozpuszczalnikiem powtarzano pieciokrotnie. Otrzyma¬ no dwie rózne plamy o wartosci Rf 0,33 i 0,37, które usunieto z plytek i ekstrahowano oddzielnie metanolem.Ekstrakty metanolowe o Rf 0,33 odparowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono w 10 ml octanu etylu, do 'otrzymanego roztworu dodano 0,4g kwasu szczawiowego w 10 ml octanu etylu, saczono i otrzymany osad krystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano szczawian 1-lenoksy-3-/2-metylo-2-benzenosulfonoamidoetylo/- ami- no-2-propanolu o temperaturze topnienia 122—123°C.Ekstrakt metanolowy z plam o wartosci Rf 0,37 odparowano do sucha otrzymujac oleisty 1 -fenoksy-371 -me tylo-2-benzenosulfonamidoetylo/-amino-2-propanol, dla którego nie mozna bylo otrzymac krystalicznej soli. • Przyklad XXI. Postepujac jak w przykladzie IV, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 2,3-epoksy-Wnaft- -1-yloksy/propan i chlorowodorek 0-2-chlorofenyloacetamidoetyloaminy otrzymano 1-/nafM-yloksy/-3«0-/2-chl- orofenylo/ acetamidoetyloamino-2-propanol, którego chlorowodorek topi sie w 176-177°C • ¦ Przyklad XXII. Roztwór 2fi g racemicznego 1-fenoksy-3-0-izobutyroamidoetylo amino-2-propanolu w 25 ml etanolu dodano do roztworu 2fi g wodzianu kwasu /-/-2,3 :4,6 owego w 25 ml etanolu i mieszanine utrzymywano w temperaturze 4°C przez 18 godzin, saczono. Stala pozostalosc przekrystalizowano 4 krotnie z metanolu stosujac za kazdym razem 10 ml etanolu: Otrzymano /-/- 2,3 :4,6-dwu-0-izopropylideno-2-keto-L-guleni an/-/-1-fenoksy-3-0- izobutyroamidoetyloamino-2-propanolu, temperaturze topnienia 170-172°C.Powyzsza sól zmieszano z 3 ml wodnego 2N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu stosujac za kazdym razem 5 ml octanu. Polaczone ekstrakty wysuszono na sitach molekularnych, dodano do roztworu 0,6 g kwasu szczawiowego w 10 ml octanu etylu, saczono i otrzymany osad przemyto eterem. Otrzymano szczawian /-/-1-fenoksy-3-0-izobutyroamidoetyloamino-2-propanolu o temperaturze topnienia 148-150°C (z rozkladem) Ja]2D5 - 12,0° (c, 7,6% w wodzie).Przyklad XXIII. Mieszanine 1,86g 1-chloro-3-fenoksy-2-propanolu, 1 fig0-izobutyroamidoetyloami- ny, 40 ml n-propanolu i 0,84 g kwasnego weglanu sodu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, po czym ochlodzono, przesaczono, a przesacz odparowanp do sucha pod zmniejszonym cisnieniem Otrzymana pozostalosc zmieszano z 20 ml wody i ekstrahowano ^jyukrotnie chloroformem stosujac za kazdym rozem 20 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowa wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odparowano do sucha, a pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 1 -fenoksy-3-0- izo- butyroamidoetyloamino-2-propanol o temperaturze topnienia 125—126°C. . PL