Przedmiotem wynalazku jest srodek przeciw gryzoniom, zawierajacy nosnik i substancje aktywna oraz ewentualnie skladniki pomocnicze, przeznaczony do zwalczania szkodliwych gryzoni.Stosowanie srodków przeciw gryzoniom w postaci fumigantów, srodków do rozpryskiwania oraz pulapek stanowi podstawowy sposób zwalczania szkodliwych gryzoni. Termin „szkodliwe gryzonie" obejmuje nie tylko przedstawicieli rzedu Rodentia, ale takze przedstawicieli rzedu Lagomorpha, które jezeli sie ich nie zwalcza, sa niebezpieczne dla zdrowia i powoduja straty ekonomiczne.Srodki przeciw gryzoniom mozna stosowac w postaci proszków do znakowania przynet oraz srodków, którymi opryskuje sie naturalne pozywienie gryzoni. Sródki w postaci przynety zawierajace zwiazki przeciw gryzoniom mozna podzielic na jednodawkowe i wielodawkowe. Dotychczas preferowano stosowanie srodków wielodawkowych, poniewaz byly one bezpieczniejsze niz stosowane obecnie srodki jednodawkowe. Do wielodawkowych srodków przeciw gryzoniom zalicza sie takie srodki zapobiegajace koagulacji, jak rózne pochodne 4-hydroksykumaryny i indandionu-1,3. Srodki takie, spozywane codziennie w niewielkich ilosciach, sa smiertelne dla szczurów i myszy po wyczerpaniu zapasów witaminy K w watrobie. Srodki zapobiegajace koagulacji sa wobec myszy mniej skuteczne niz wobec szczurów, bowiem myszy delikatnie ogryzajac pozywienie, moga zjesc niewystarczajaca do spowodowania smierci ilosc przynety.Bardzo pozadane jest zatem opracowanie jednodawkowego srodka przeciw gryzoniom, skutecznie dzialaja¬ cego na wiele szkodliwych gryzoni, a malo toksycznego w stosunku do ludzi operujacych takim materialem i do zwierzat nie bedacych celem zwalczania.Wiele zwiazków wykazuje toksyczne dzialanie w stosunku do gryzoni. Niewiele z nich jest jednak odpowiednich jako skladniki srodka przeciw gryzoniom, gdyz jest konieczne aby szkodliwy gryzon dobrowolnie spozyl odpowiednia ilosc trucizny, pomimo dostepnosci dostatecznej ilosci pozywienia niezawierajacego2 94 441 trucizny. W przypadku przynet kluczowa wlasnoscia jest faworyzowanie ich przez gryzonie. Bardzo waznymi cechami wszystkich srodków przeciw gryzoniom sa: bezpieczenstwo i skutecznosc dzialania.Fenylokarbaminiany pirydylometylu, które sa substancja aktywna srodka wedlug wynalazku sa tak wybitnie toksyczne w stosunku do bardzo wielu szkodliwych gryzoni, ze do zniszczenia gryzonia wystarczajaca jest jedna dawka srodka. Poza tym zwiazki te sa stosunkowo bezpieczne przy stosowaniu w obecnosci innych gatunków zwierzat, które jezeli nawet spozyja ograniczona ilosc srodka przeciw gryzoniom nie ulegaja zatruciu.Ponadto, szczury i inne szkodliwe gryzonie chetnie jedza przynety zawierajace smiertelne dawki tych zwiazków.Fenylokarbaminiany pirydylometylu mozna takze stosowac jako skladniki srodka przeznaczonego do spryskiwa¬ nia pozywienia naturalnego. Mozna je równiez uzywac w postaci proszków rozsypywanych na drogach uczeszczanych przez gryzonie, a zwlaszcza przez myszy, które maja zwyczaj czyscic nogi lizac je.Srodek wedlug wynalazku zawiera nosnik i substancje aktywna oraz ewentualnie skladniki pomocnicze.Substancja aktywna srodka wedlug wynalazku jest zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe -N02, -CN, -CF3, -SR, -SOR, -S02R lub -S02NH2, w których to grupach R oznacza ewentualnie rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1-6 atomów wegla. Korzystna substancja aktywna srodka wedlug wynalazku jest zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe -SR, SOR lub -S02 R, w których R oznacza grupe metylowa.Nalezy zaznaczyc, ze kazdy z podstawników pierscienia fenylowego znajdujacy sie w pozycji para silnika przyciaga elektrony (tzn. stale podstawienie Hammotta 5 jest dla niego wieksza niz okolo 0,23), wyjawszy grupe alkilotic. Anomaline te tlumaczy sie faktem, iz grupa alkilotio ulega zazwyczaj utlenieniu in vivo do grupy alkilofinylowej.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji pomiedzy równomolowymi ilosciami podstawionego fenyloizo- cyjanianu i (3-pirydylo) metanolu w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak pirydyna, weglowodór aromatyczny lub acetonitryl. Reakcje te przedstawiono na schemacie 1 na rysunku. Przyklad takiej reakcji przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3284461. Wyjsciowy zwiazek 3-pirydy¬ lometano I jest produktem handlowym. Niektóre fenyloizocyjaniany sa zwiazkami nowymi, a otrzymuje sie je znanym sposobem, dzialajac fosgenem na pochodna aniliny. Zwiazki te identyfikuje sie metoda spektroskopii w podczerwieni.Srodek wedlug wynalazku moze byc wykonany w postaci przynety, proszku do znakowania lub preparatu do rozpryskiwania. Srodek w postaci przynety sklada sie z jadalnego nosnika, substancji aktywnej oraz srodka konserwujacego zapobiegajacego zakazaniu insektami, plesnieniu lub jelczeniu. Jako jadalny nosnik stosuje sie material czesciowo wilgotny, taki jak pozywienie w puszkach przeznaczone dla psów i kotów lub odpadki, na przyklad z jablek, jajek, boczku itp. Na ogól jednak korzystniejsze jest stosowanie suchych nosników jadalnych ze wzgledu na to, ze dluzej zachowuja przydatnosc do spozycia. Suchy nosnik moie byc mieszanina naturalnych produktów zywnosciowych, takich jak zmielone ziarna kukurydzy, sieczka owsiana, cukier melasy, ryz, olej roslinny, sól, suszone owoce, maczka rybna, odpady tluszczu lub pszenica. W razie potrzeby stosowania srodka w miejscach wilgotnych jako nosnik mozna stosowac substancje wodoodporne, taki jak wosk parafinowy i polimer akrylowy.W przynecie moze znajdowac sie jedna lub wiele substancji toksycznych. Jezeli przyneta zawiera tylko jeden zwiazek toksyczny, wówczas stezenie jego musi byc na tyle duze, aby skutecznie dzialac na gryzonie.W zaleznosci od wrazliwosci gryzoni na zwiazek toksyczny i od spozywanej ilosci srodka przygotowuje sie zwykle srodek w postaci przynety zawierajacy 0,1% substancji aktywnej, a w przypadku myszy nawet ponizej 0,05% substancji aktywnej. Typowy produkt w postaci przynety zawiera 0,5—1,5% wagowego substancji aktywnej. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nie istnieje górna granica ilosci toksycznej substancji aktywnej w przynecie. Szczury, myszy i inne gryzonie tak dobrze akceptuja substancje aktywna srodka wedlug wynalazku, ze w razie mozliwosci wolnego wyboru miedzy pozywieniem nie zawierajacym trucizny i srodka w postaci przynety spozywaja taka ilosc srodka, która zawiera wystarczajaca do toksycznego dzialania, ilosc substancji aktywnej. W przykladzie VII opisano sklad srodka w postaci przynety, ale mozna oczywiscie stosowac srodki tego typu o róznym skladzie w zaleznosci od warunków, w których maja byc uzyte.Srodek w postaci proszku do znakowania jest szczególnie skuteczny wobec myszy.. Srodek taki sklada sie z drobno sproszkowanej substancji aktywnej w mieszaninie, ze sproszkowanym nosnikiem, takim jak talk, cukier, mleko w proszku, maczka kukurydziana, maczka rybna, skrobia kukurydziana, maka, bentonit itp. lub z ich mieszanina wywolujaca u zwierzat wrazenie zabrudzenia zmuszajace do starannego lizania sie. W srodku tego typu stezenie toksycznej substancji aktywnej wynosi 99,9-0,75% wagowych lub nawet mniej.W przykladzie IX opisano sposób wytwarzania srodka w postaci proszku.Wstepna ocene skutecznosci srodka wedlug wynalazku oparto na zdolnosci usmiercania szczurów bialych (Rattus norvegicus), podajac doustnie dwóm szczurom dawke 50 mg/kg i obserwujac skutek jej dzialania po 14 dniach. Jezeli co najmniej jeden ze szczurów padl, wówczas badana substancje czynna poddawano dalszym próbom.94 441 3 Jedna z najwazniejszych prób jest sposób standardowy znany pod nazwa „testu preferencji z pary".W tescie tym daje sie gryzoniom wolny wybór pomiedzy pozywieniem zatrutym i niezatrutym. Test taki stanowi bardzo dobre przyblizenie warunków rzeczywistych.W przypadku obecnosci tylko jednego zwierzecia w klatce umieszcza sie w niej po dwa naczynia z pozywieniem i woda, natomiast w razie obecnosci wielu zwierzat umieszcza sie w klatce wiele naczyn z pozywieniem i woda. W kazdym z dwóch rodzajów naczyn umieszczono pozywienie zatruwane i niezatrute, w ilosci przekraczajacej dzienna dawke podstawowa. W kazdym tescie badaniom poddawano taka sama liczbe zwierzat obu plci.Codziennie oznaczano ciezar brutto kazdego naczynia okreslajac w ten sposób ilosc zjedzonego pozywienia i uzupelniano ubytki. Miejsce naczyn z przynetami zmieniano co 24 godziny w celu wyeliminowania wplywu przyzwyczajenia szczurów na wyniki testu. Gryzonie mialy zatem wolny wybór rodzaju pozywienia. Smiertel¬ nosc rejestrowano codziennie.Jako kryterium skutecznosci srodka jednodawkowego przyjeto, ze musi on spowodowac smierc co najmniej 75% szczurów wciagu 8dni, jezeli zatruta przynete podaje sie wciagu pierwszych 72 godzin tego okresu.Reprezentatywne wyniki testu preferencji wykonywanego dla bialych szczurów umieszczanych pojedynczo w klatce podano w tablicy I.T a b I i ca I Testpreferencji N-(4-R-fenylo) karbaminianów (3-pirydylo) metylu dla bialych szczurów umieszczanych pojedynczo w klatkach Zwiazek otrzymany w przy¬ kladzie 1 II III IV V V VI Otrzymany analogiczny do przykladu VI VII Podstawnik 4'(R) we wzorze -N02 -CN -CF3 .-SCH3 -SC4H9-n -SOCH3 -SOaCH3 1 -S02C3H7-n -S02NH2 Zawartosc substancji aktywnej w dawce pod¬ stawowej (czesci na milion) 50000 5000 2500 1250 1000 625 .312 3000 3000 100000 50000 10000 3000 1000 500 300 100 50 3000 3000 50000 3000 1000 3000 50000 3000 1000 Stosunek liczby pad- lych szczurów w ciagu 8 dni do liczby szczu¬ rów badanych 2/2 3/4 4/4 3/4 0/2 4/4 0/4 4/4 4/4 4/4 2/2 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 2/4 0/4 3/4 4/4 2/2 4/4 2/2 4/4 2/2 3/4 0/2 Reprezentatywne wyniki testu preferencji srodków zawierajacych zwiazki otrzymywane sposobami opisa¬ nymi w przykladach I i IV dla szczurów wedrownych (Rattus norvegiens) umieszczanych pojedynczo w klatce przedstawiono w tablicy II.94 441 Tablica II Testpreferencji dla szczurów wedrownych umieszczonych pojedynczo w klatce.Zawartosc substancji aktywnej w dawce podstawowej (czesci na milion) otrzy¬ manej wedlug przykladu Stosunek liczby szczurów padlych w ciagu 8 dni do liczby szczurów badanych a) Przyklad I 100000 50000 20000 15000 10000 5000 3000 2000 2000 1000 500 b) Przyklad IV 100000 10000 5000 2500 2500 1250 625 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 19/20 17/20 4/5 4/4 0/4 4/4 4/4 4/4 19/20 4/4 4/4 3/4 W tablicy III przedstawiono wyniki testu preferencji N-(4-X-fenylo)karbaminianów (3-pirydylo)metylu (X oznacza podstawnik) dla 20 szczurów w klatce. Jest to bardzo surowy test, poniewaz bardziej odporne zwierzeta moga nauczyc sie unikac przynety obserwujac wplyw trucizny na ich wspóltowarzyszy.Smiertelnosc 90% uzyskuje sie stosujac przynety o zawartosci 5000 czesci toksycznej substancji aktywnej na milion.Tablica III Test preferencji dla szczurów wedrownych umieszczonych we wspólnej klatce.Zawartosc substancji aktywnej w dawce podstawowej (czesci na milion) otrzy¬ manej wedlug przykladu Stosunek liczby szczurów pa¬ dlych w ciagu 8 dni do liczby szczurów badanych a) Przyklad I 10000 5000 3000 b) Przyklad IV 2500 18/20 18/20 /20 /20 Przy uzyciu srodków zawierajacych zwiazki otrzymywane sposobami opisanymi w przykladach I i IV przeprowadzono tez test preferencji dla szczurów sniadych umieszczonych pojedynczo w klatkach. Wyniki testu podano w tablicy IV.94 441 5 Tablica IV Test preferencji dla szczurów sniadych umieszczonych pojedynczo w klatkach Zawartosc substancji aktywnej w dawce Stosunek liczby szczurów pa- podstawowej (czesci na milion) otrzy- dlych po 8 dniach do liczby manej wedlug przykladu szczurów badanych a) Przyklad I 50000 b) Przyklad IV 100000 10000 5000 2500 2500 1250 625 312 0/2 4/4 4/4 3/4 4/4 19/20 3/4 2/4 0/4 Wykonujac ten test dla 20 szczurów sniadych umieszczonych we wspólnej klatce, stwierdzono, ze srodek zawierajacy zwiazek otrzymany w sposób opisany w przykladzie IV, podawany w dawce podstawowej 2500 czesci na milion powoduje smierc 18 szczurów w ciagu 8 dni.W tablicy V podano wyniki testów preferencji srodków zawierajacych zwiazki otrzymane sposobami opisanymi w przykladach I i IV dla myszy domowych (Mus musculus) zlapanych na farmach i pojedynczo umieszczanych w klatkach. Wykonujac ten test dla 20 myszy domowych umieszczonych we wspólnej klatce stwierdzono, ze substancja aktywna otrzymana sposobem opisanym w przykladzie I podana w dawce podstawo¬ wej 10000 czesci na milion powoduje smierc !9 myszy w ciagu 8 dni.Tabl ica V Test preferencji dla szczurów sniadych umieszczonych pojedynczo w klatkach.Zawartosc substancji aktywnej w dawce Stosunek liczby szczurów pa- podstawowej (czesci na milion) otrzy- dlych po 8 dniach do liczby manej wedlug przykladu szczurów badanych a) Przyklad I 100000 50000 10000 10000 5000 4000 3000 2000 1000 500 b) Przyklad IV 100000 10000 5000 2500 1250 625 312 156 75 4/4 4/4 4/4 /20 19/20 3/4 3/4 4/4 3/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 3/4 2/4 4/4 4/4 0/46 94 441 W tablicy VI podano wyniki testu preferencji srodków zawierajacych zwiazek otrzymywany sposobem opisanym w przykladzie IV dla myszy plowych (Peromyseus spp) zlapanych na farmach i pojedynczo umiesz¬ czanych w klatkach.Tabl ica VI Test preferencji dla myszy plowych umieszczanych pojedynczo w klatkach Zawartosc substancji aktywnej w dawce Stosunek liczby zwierzat podstawowej (czesci na milion) otrzy- padlych w ciagu 8 dni do liczby manej wedlug przykladu IV myszy badanych 100000 4/4 10000 4/4 5000 4/4 2500 4/4 2500 19/20 1250 3/4 625 1/4 312 0/4 W tablicy VII podano wyniki testu preferencji srodka zawierajacego zwiazek otrzymany sposobem opisa¬ nym w przykladzie IV.dla myszy plowych fMicrotus spp) zlapanych na farmach i pojedynczo umieszczonych w klatkach.Tabl ica VII Test preferencji dla myszy plowych, pojedynczo umieszczonych w klatkach Zawartosc substancji aktywnej w dawce Stosunek liczby zwierzat podstawowej (czesci na milion) padlych w ciagu 8 dni do liczby myszy badanych 2500 2/2 2500 18/20 1250 2/2 Innym waznym testem jest tzw. test znakowania. W próbie tej gryzonie moga poruszac sie po obszarze, na którym znajduje sie srodek wedlug wynalazku w postaci proszku do znakowania.Myszy domowe (Mus musculus) umieszczano w podwójnych klatkach obie czesci polaczone byly tunelem.Srodek w postaci proszku do znakowania rozsypywano w tym tunelu laczacym oraz w dolkach przy wejsciu.Pozywienie i wode dostarczano ad libitum, przy czym wode umieszczono w jednej, a pozywienie w drugiej czesci klatki. Skuteczny srodek jednodawkowy zabija 90% myszy wciagu 8dni, jezeli zatrute pozywienie podaje sie w ciagu pierwszych 72 godzin.W tablicy VIII podano wyniki powyzszego testu wykonywanego przy uzyciu srodka zawierajacego jako substancje aktywne zwiazki otrzymane sposobami opisanymi w przykladach I i IV.94 441 7 Tablica VIII Test znakowania dla myszy domowych.Zawartosc substancji aktywnej w prósz- Stosunek liczby myszy pad- ku do znakowania, która stanowi lych w ciagu 8 dni do li- zwiazek otrzymany wedlug przykladu czby myszy badanych Przyklad I 100% 50% % % 3% 1% 075% 0,50% 0.25% b) Przyklad IV % % 2,5% 1,25% 0,625 0,312 0,156 4/4 4/4 4/4 19/20 4/4 4/4 3/4 2/4 0/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 1/4 Najkorzystniejszy jako substancja aktywna srodka jest N-(4-nitrofenylo)karbaminian (3-pirydylo)metylu, gdyz stwierdzono, ze zwiazek jest ten mniej toksyczny niz inne substancje aktywne srodka wedlug wynalazku wobec innych zwierzat niz gryzonie, takich które moglyby przypadkowo spozyc srodek przeciw gryzoniom.Zwiazek ten nie jest szkodliwy dla kur, co jest jego szczególnie istotna cecha przy stosowaniu na farmach kurzych, gdzie przyneta moze byc równiez zjadalna przez kury. Na przyklad, osmiu 14-dniowym kogutom z rasy biale leghorny podawano N-(-4-nitrofenylo)karbaminian (3-pirydylo)metylu w postaci podstawowych dawek zywieniowych o zawartosci 15000 czesci tego zwiazku na milion.Obliczono, na podstawie danych z 48 godzin jedzenia takiego pozywienia, ze kurczeta spozyly 800 mg/kg substancji toksycznej. Wszystkie jednak przezyly bez zmian patologicznych, aczkolwiek w ciagu dwóch tygodni obserwowano poczatkowe objawy zatrucia. Pozywienie zawierajace substancje toksyczna bylo zapewne dla kurczaków niesmaczne, poniewaz wciagu pierwszego tygodnia zjadly one mniej karmy niz kurczeta karmione pozywieniem niezatrutym.Podobnej grupie kurczaków podano wyzej wymieniony karbaminian w postaci kapsulki, w ilosci 4000 mg/kg. Wykazywaly one silniejsze objawy zatrucia niz poprzednia grupa, ale wszystkie wyzdrowialy w ciagu 2 tygodni, bez zmian patologicznych.Pozadane jest takze, aby srodek przeciw gryzoniom byl bezpieczny w stosunku do dzikiego ptactwa, które mogloby przypadkowo spozyc przynete. Trzem parom doroslych golebi- samców podawano kapsulki z wyzej wymienionym zwiazkiem w ilosci 500, 2000 i 4000 mg/kg. Wszystkie golebie przezyly, nie wykazujac zmian patologicznych.Srodki przeciw gryzoniom nie powinny tez oddzialywac na ssaki inne niz gryzonie. Wyzej wymieniony karbaminian podawano kundlom w ilosci do 1000 mg/kg, w postaci zawiesiny metylocelulozowej wprowadzanej do organizmu droga intubacji zoladkowej i nie zaobserwowano znaczacych objawów zatrucia, ani'tez tworzenia sie methemoglobiny we krwi. Ponizsze przyklady ilustruja sposoby wytwarzania substancji aktywnej srodka, czyli zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. 0,1 mola izocyjanianu p-nitrofenylu dodaje sie do roztworu 0,1 mola (3-pirydylo) metanolu w 300 ml benzenu, przy czym zachodzi egzotermiczna reakcja i tworzy sie zólty osad. Zawiesine ogrzewa sie do wrzenia i miesza wciagu 2godzin, a nastepnie chlodzi sie i saczy otrzymujac 27 g surowego N-(4-nitrofenylo)karbaminianu (3-pirydylo)metylu (wydajnosc 99%), topniejacego z rozkladem w temperaturze 230-231 °C. Produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z 2-metoksyetanolu (methyl cellosolve).Inny sposób polega na oczyszczeniu 100 g handlowego izocyjanianu p-nitrofenylu (Eastman Organie Chemicals) wciagu 15 minut w srodowisku bezwodnym i saczenia otrzymanej zawiesiny pod zmniejszonym8 94 441 cisnieniem. Otrzymuje sie 26 g osadu. Do przesaczu, zawierajacego 74 g (0,45 mola) czystego izocyjanianu p-nitrofenylu w850 ml chlorobenzenu wkrapla sie 49,2g (0,45 mola) (3-pirydylo)-metanolu wciagu 30 minut, wskutek czego temperatura wzrasta do 50°C. Po dodaniu okolo 1% (3-pirydylo)metanolu zaczyna stracac sie osad, a po dodaniu okolo 40% (3-pirydylo)metanolu zawiesina wyraznie sie zageszcza. Zawiesine miesza sie przez cala noc w temperaturze pokojowej. Podczas trwania reakcji calosc miesza sie intensywnie w srodowisku bezwodnym. Mieszanine poreakcyjna saczy sie, a staly produkt przemywa sie dokladnie zimnym acetonem i suszy w piecu prózniowym uzyskujac 123,2g (wydajnosc 100%) N-(4-nitrofenylo)karbaminianu (3-pirydylo); metylu topniejacego z rozkladem w temperaturze 232—234°C.Przykladll. 39,4 g (0,2 mola) izocyjanianu p-tolilosulfenylu w 100 ml eteru wkrapla sie do roztworu 23,6 g (0,2 mola) 4-aminobenzonitrylu w 300 ml eteru. W wyniku natychmiastowej reakcji otrzymuje sie bialy osad. Po godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej zawiesine saczy sie, a osad przemywa sie eterem i suszy, otrzymuje 59 g sulfonylomocznika topniejacego w temperaturze 185—195°C.Sulfonylomocznik rozklada sie pod cisnieniem 1 mm Hg w krótkiej. ogrzewanej rurze. Nie mozna bylo zarejestrowac temperatury destylacji, poniewaz aparat nie mial pochwy, w której mozna by bylo umiescic termometr. Otrzymuje sie 14 g izocyjanianu 4-cyjanofenylu. 13,5 g (0,1 mola) izocyjanianu 4-cyjanofenylu rozpuszcza sie w 50 ml suchego acetonitrylu i dodaje do roztworu 10,9g (0,1 mola) (3-pirydylo) metanolu w 200 ml suchego acetonitrylu. Pomimo pozornego zakoncze¬ nia reakcji wciagu 5 minut zawiesine miesza sie jeszcze wciagu 1 godziny, a nastepnie saczy. Po przemyciu osadu benzenem i wysuszeniu otrzymuje sie 23,4 g surowego N-(4-cyjanofenylo)karbaminianu (3-pirydylo)mety- lu o temperaturze topnienia 175—182°C.Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na tlenku glinowym przy uzyciu acetonu jako eluenta.Uzyskuje sie 18 g (wydajnosc 71%) karabinianu o temperaturze topnienia 205—207°C. Po krystalizacji z 95% etanolu otrzymuje sie bialy produkt o temperaturze topnienia 205—207°C.Przyklad III. Do roztworu 2,5 g (0,023 mola) (3-pirydylo)metanolu w 50 ml benzenu, zawierajacego 0,1 g katalizatora Dabce (1,4-dwuazobicyklo[2,2,2-]oktan) wkrapla sie roztwór 43 g (0,023 mola) izocyjanianu p-trójfluorometylofenylu w 50 ml benzenu. Podczas wkraplania temperatura wzrasta z 23°C do 35°C i wytraca sie bialy osad. Po godzinnym mieszaniu calosc saczy sie i osad suszy na powietrzu otrzymujac 6,6 N-(4-trójfluo- rometylofenylo)karbaminianu (3-pirydylo)metylu (wydajnosc 93%), topniejacego z rozkladem w temperaturze 173-175°C.Przyklad IV. Do roztworu 4,4 g (0,04 mola) (3-pirydylo)metanolu w 50 ml benzenu zawierajacego 0,1 g katalizatora Dabce wkrapla sie roztwór 6,6 g (0,04 mola) izocyjanianu p-metylotiofenylu (New Havan Chemicala) w 50 ml benzenu. Podczas wkraplania wytraca sie bialy osad, a temperatura wzrasta z 23°C do 34°C.Calosc miesza sie nastepnie wciagu 16 godzin w temperaturze otoczenia i produkt wyodrebnia sne na drodze saczenia. Po wysuszeniu w suszarce pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 10,4 g N-(4-metylotiofenylo)- karbaminianu (3-pirydylo)metylu (wydajnosc 95%) o temperaturze topnienia 133—135°C.Przyklad V. Dodajac 3,2 g (0,02 mola) bromu w 50 ml CCI4 do roztworu 2,6 g (0,2 mola) chinoliny w 50 ml CCI4 otrzymuje sie zwiazek kompleksowy chinoliny z bromem o barwie zóltej, który odsacza sie i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 3,5 g produktu (wydajnosc 60%). Do roztworu 2,7 g (0,01 mola) N-(4-metylotiofe- nylo)karbaminianu (3-pirydylo)metylu w 100 ml 70% wodnego roztworu kwasu octowego dodaje sie porcjami 2,7 g (0,01 mola) otrzymanego poprzednio zwiazku kompleksowego. Calosc miesza sie wciagu 15 minut w temperaturze otoczenia i laczy ze 100 ml wody, w wyniku czego powstaje niewielka ilosc osadu, który usuwa sie przez odsaczenie. Przesacz alkalizuje sie 25% wodnym roztworem NaOH wytracajac bialy osad, który odsacza sie i krystalizuje z uwodnionego etanolu. Otrzymuje sie 0,5 g produktu topniejacego w temperaturze 118—121 °C, stanowiacego mieszanine dwóch skladników, co stwierdzono za pomoca chromatografii cienkowars¬ twowej. Przesacz zateza sie prawie do sucha i po wysuszeniu w suszarce pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 1g bialego N-(4-metylosulfinylofenylo)karbaminianu (3-pirydylo)metylu o temperaturze topnienia 139-143°C. Wydajnosc reakcji wynosi 34%.Przyklad VI. Do oziebionej w lodzie zawiesiny 6,2 g (0,036 mola) kwasu m-ehloronadbenzoesowego w 100 ml benzenu dodaje sie porcjami 4,1 g (0,015 mola) N-(4-metylotiofenylo)karbaminianu (3-pirydylo)mety- lu, otrzymujac temperature ponizej 10°C. Po zakonczeniu dodawania karbaminianu calosc miesza sie wciagu 16 godzin w temperaturze otoczenia. Kwasny produkt uboczny usuwa sie z mieszaniny reakcyjnej dodajac do niej 100 ml nasyconego roztworem weglanu sodowego, mieszajac calosc wciagu 1 godziny i saczac zawiesine.Osad suszy sie w suszarce pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,3 g surowego N-(4-metylosulfonylofenyl- o) karbaminianu (3-pirydylo)metylu (wydajnosc 72%) topniejacego z rozkladem w temperaturze 169—173°C. Po krystalizacji z 95% etanolu otrzymuje sie produkt topniejacy z rozkladem w temperaturze 175—178°C.Przyklad VII. Do roztworu 3,25 g (0,05 mola) azydku sodu w 15 ml wody i 15 ml acetonu wkrapla94 441 9 sie 8,25 g (0,0375 mola) chlorku p-sulfamylobenzoilu w 75 ml acetonu w ciagu 15 minut, otrzymujac temperatu¬ re 0°C. W tej temperaturze calosc miesza sie wciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 150 ml wody i 100 ml toluenu. Zawiesine te saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i pierwszy rzut azydku p-sulfamylokarbonylu suszy sie na powietrzu wciagu 15 minut otrzymujac produkt topniejacy w temperaturze 134°C z gwaltownym rozkladem. Azydek p-sulfamylokarbonylu rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego eteru dwumetylowego glikolu etylenowego, zwanego dalej glimem, suszy siarczanem magnezowym i poddaje nastepujacej obróbce.Do roztworu azydku p-sulfamylokarbonylu w 200 ml bezwodnego glinu wkrapla sie 7,25 g (0,0665 mola) (3-pirydylo)metanolu. Otrzymany roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia i miesza sie w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia sie na 18 godzin. Otrzymana zawiesine saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem oddzielajac 0,5 g (dwu-p-sulfamylofenylo)mocznika. Przesacz miesza sie z nadmiarem eteru, a uzyskana zawiesine saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2g N-(4-sulfamylofenylo)karbaminianu (3-pirydylo)metylu (wydajnosc 17,3%), topniejacego z rozkladem w temperaturze 174°C.W tablicach IX i X podano charakterystyke nowych zwiazków stanowiacych substancje aktywne srodka wedlug wynalazku.Zwiazek wedlug przykladu I II III IV otrzymany analogicznie do przykladu IV otrzymany analogicznie do przykladu IV otrzymany analogicznie do przykladu IV otrzymany analogicznie do przykladu VII otrzymany analogicznie do przykladu VII otrzymany analogicznie do przykladu VII VII Tabl ii ca IX Zwiazek posredni o wzorze 4-XC6 H4 NCO X -N02 -CN CF3 -SCH3 -CC H -S-n-C3H7 -S-n-C4H9 -SOa-n-C3H7 -S02-izo-CH3 -S02-n-C4H9 -S02NH2 Temperatura topnienia (°C) lub temperatura wrzenia (°C) pod zmniej- H7 szonym cisnieniem (mmHg) produkt handlowy nie wyodrebniono por. patent RFN nr 1138391 produkt handlowy 67-72/0,25 mm.Hg 90-95/0,4 mm.Hg 105-109/0,35 mm olej 48-55 olej por/J.Org.Chem.30, 1260(1965) Nastepujace przyklady ilustruja sposób przygotowania srodka w pozadanej postaci.Przyklad VIII. Przyneta. Zwiazki otrzymane sposobami opisanymi w przykladach I—VII miesza sie w laboratoryjnej mieszarce Waringa otrzymujac 50 g zhomogenizowanej mieszanki wstepnej. Ilosc uzytego zwiazku toksycznego zalezy od pozadanego stezenia substancji aktywnej w pozywieniu. Nosnik zawiera 65% wagowych surowej zmielonej kukurydzy, 25% wagowych krajanego owsa, 5% sproszkowanego cukru i 5% oleju kukurydzianego. 50 g mieszanki wstepnej zawierajacej toksyczna substancje aktywna miesza sie z 450«g nosnika o podanym wyzej skladzie. Skladniki te miesza sie w ciagu 3 minut w mieszarce typu Little Ford Lodige.Przyklad IX. Proszek do znakowania. Substancje aktywna rozdrabnia sie w mozdzierzu otrzymujac proszek do znakowania o zawartosci 100% substancji toksycznej. W celu otrzymania materialu zawierajacego 5% substancji aktywnej mozna ten proszek zmieszac w stosunku 1 :19 z konfekcjonowanym cukrem 10X.10 94 441 Tablica X Zwiazki o wzorze (3-pirydylo)-CHaOC(0)NHC6 H4 (X-4) Zwiazek wed¬ lug przykladu Temperatura topnienia i°C) Wzór empiryczny Sklad (%)* H 1 II III IV otrzymany analogicznie do przykladu IV otrzymany analogicznie do przykladu IV otrzymany analogicznie do przykladu IV V VI otrzymany analogicznie do przykladu VI otrzymany analogicznie do przykladu,VI otrzymany analogicznie do przykladu VI VII -N03 -CN -CF, -SCH3 -SCaH5 -SC3H7-n -SC4H,-n -SOCH3 -SOaCH3 -S02-n-CaH7 -SOa-izo-C3H7 -SOa-n-C4H9 -SOaNHa 232-234 (rozklad) 205-207 173-175 (rozklad) 133-135 116-119 124-126 115-117 139-143 175-178 (rozklad) , 164-166 122-125 156-160 174 (rozklad) CtaH^O, C14HMN3Oa C14HI1F3NaOa C14H14NaOaS C15H16NaOaS C16H15Na02S • C17HaoNaOaS C14H14NaOaS C14H14Na04S C16H18Na04S Ci«H18.Na04S C17HaoNa04S C13H13N304S 57,3 66,4 56,7 61,3 62,5 63,3* 64,5 58,0 55,1 57,4 57,3 58,0 49,6 (572) (66.4) (56,8) (61,3) (62.3) (63.6) (64,5) (58,0) (54,9) (57,5) (57,5) (58,6) (503) 40 4,1 3.7 .0 ,6 6.1 6.4 4.9 4.6 .5 .5 ,6 ,5 (4,1) (4.4) (3.7) (5,1) (5.5) (6.0) (6,4) (4.9) (4,6) (5,4) (5.4) (5.8) (4.3) .5 163 9.4 .2 9,4 9.1 83 9.5 9.1 8.2 8.1 7,9 13.8 1(15.4) (16.6) ( 9,5) (10,2) ( 9.7) ( 9.3) ( 8.9) ( 9.7) ( 92) ( 8,4) ( BA) i 8.0) (13.7) * Liczby w nawiasach oznaczaja wartosci teoretyczne, obliczone z wzorów empirycznych PL