PL94287B2 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego (kwas 7-ADC) przez redukcje cynkiem tego estru 2,2,2-trójchloroetylowego.' Kwas 7-ADC jest produktem posrednim do wytwarzania pólsyntetycznych cefalosporyn, takich jak cefaleksyna lub cefradyna, o cennych wlasciwosciach terapeutycznych.Jednym ze znanych i stosowanych sposobów wytwarzania kwasu 7-ADC jest powiekszenie piecioczlono- wego pierscienia tiazolidynowego penicylin do szescioczlonowego pierscienia dwuwodorotiazynowego, wyste¬ pujacego w cefalosporynach. W wiekszosci przypadków zachodzi koniecznosc ochrony grupy karboksylowej w pozycji 3 sulfotlenków penicylin przed poddaniem ich procesowi przeksztalcania. Jedna z najczesciej stosowanych w tym przypadku ochronnych grup estrowych jest grupa 2,2,2-trójchloroetylowa.Jak wiadomo, tego rodzaju grupy ochronne mozna nastepnie odszczepiac przez hydrolize alkalicznej lub kwasnej albo redukcji.W przypadku estrów cefalosporyn hydroliza w srodowisku alkalicznym niesie ze soba ryzyko izomeryzacji podwójnego wiazania w pierscieniu dwuwodorotiazyny i powstawanie izomeru A2, wykazujacego tylko niewielka aktywnosc biologiczna.Jednym z najbardziej skutecznych sposobów odszczepiania grupy 2,2,2-trójchloroetylowej jest redukcja cynkiem w srodowisku kwasnym. W dotychczas znanych sposobach proces prowadzi sie stosujac jako rozpusz¬ czalnik kwas organiczny, taki jak kwas mrówkowy lub octowy, a nastepnie izoluje wolny kwas 7—ADC po uprzednim odparowaniu rozpuszczalnika i ewentualnym usunieciu jonów cynku w postaci siarczku lub wodoro¬ tlenku. Taki sposób prowadzenia procesu redukcji i izolacji nastrecza wiele trudnosci praktycznych. Odparowy¬ wanie, po zakonczeniu redukcji, duzych ilosci wysokowrzacych kwasów organicznych jest procesem trudnym i dlugotrwalym. Stracanie cynku z mieszaniny reakcyjnej w postaci siarczku jest metoda, która mozna stosowac jedynie w bardzo malej skali ze wzgledu na silna toksycznosc i wyjatkowo nieprzyjemny zapach uzywanego do tego celu siarkowodoru. Z kolei wytracanie cynku w postaci wodorotlenku przy wyzszych wartosciach pH, rzedu 6-7, Jest równiez klopotliwe ze wzgledu na równoczesne wytracenie sie kwasu 7—ADC podczas zobojetniania oraz koloidalny charakter osadu wodorotlenku cynkowego i zwiazane z tym duze trudnosci podczas saczenia.2 94 287 Wy lalazek dotyczy nowego sposobu prowadzenia procesu redukcji cynkiem estru 2,2,2-trójchloroetylowe- go kwasu 7—ADC oraz izolowanie wolnego kwasu 7-ADC z mieszaniny poreakcyjnej Stwierdzono, ze proces redukcji mozna prowadzic w srodowisku wodno-organicznym, takim jak woda-alko¬ hol lub woda-acetonitryl, zakwaszonym kwasem nieorganicznym, np. solnym. Daje to oczywiste korzysci w postaci mozliwosci latwego odparowywania rozpuszczalnika organicznego i wytracania kwasu 7-ADC z pozo¬ stalej fazy wodnej.Sposobem wedlug wynalazku redukcje cynkiem estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-aminodezaceto- ksycefa Iosporanowego lub jego soli addycyjnej z kwasem organicznym prowadzi sie w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego, w mieszaninie wody i mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego, a nastepnie usuwa sie z roztworu jony cynku i produkt wyodrebnia sie w znany sposób.Do usuwania jonów cynku z mieszaniny poreakcyjnej zastosowano nowy sposób polegajacy na ich wytracaniu w postaci soli nierozpuszczalnych w srodowisku kwasnym przy wartosciach pH 1—3,5 lub osadzaniu na wymieniaczach jonowych, przy zastosowaniu warunków, podczas których kwas 7—ADC pozostaje w roztwo¬ rze.Znany jest fakt, ze cynk moze tworzyc sole nierozpuszczalne lub zle rozpuszczalne w srodowisku kwasnym. Z powyzszych soli, do celów zwiazanych z wynalazkiem, szczególnie przydatny jest szczawian ze wzgledu na latwa dostepnosc kwasu szczawiowego i jego soli oraz bezpieczna prace. Okazalo sie, ze najbardziej korzystnym do wytracania cynku jest roztwór szczawianu amonowego. W tym celu do mieszaniny reakcyjnej po redukcji estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7—ADC dodaje sie, po odsaczeniu nieprzereagowanego cynku i odparowaniu rozpuszczalnika organicznego, wyliczona niezbedna ilosc szczawianu amonowego w postaci roztworu. Po kilku godzinach odsacza sie wytracony krystaliczny osad szczawianu cynkowego, a w przesaczu izoluje sie czysty kwas 7-ADC.W innym wariancie sposobu wedlug wynalazku wykorzystano zdolnosc jonów cynku do tworzenia zwiazków chelatowyeh z niektórymi zwiazkami organicznymi. Zjawisko to jest wykorzystywane zwlaszcza podczas analizy zwiazków metali i ich mieszanin. Znany jest szereg zwiazków organicznych tworzacych z jonami cynku nierozpuszczalne w wodzie zwiazki chelatowe, ale tylko niektóre z nich moga byc wykorzystywane w sposobie wedlug wynalazku, gdyz ich rozpuszczalnosc zalezy od wartosci pH mieszaniny. Korzystne sa oczywiscie takie zwiazki, które tworza z jonami cynku chelaty nierozpuszczalne w wodzie przy pH ponizej punktu izoelektrycznego kwasu 7-ADC, a zwlaszcza ponizej pH 3,5. Do takich zwiazków nalezy np. kwas antranilowy.W jeszcze innym wariancie sposobu wedlug wynalazku jony cynku mozna usuwac z mieszaniny poreakcyj¬ nej za pomoca osadzenia na kationowych zywicach jonowymiennych. W tym celu mieszanine po redukcji estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7—ADC przepuszcza sie przez kolumne wypelniona odpowiednim wymienia¬ czem jonowym lub miesza po prostu w ciagu kilku godzin z tymze jonitem. Do powyzszego celu mozna stosowac szereg kationowych wymieniaczy jonowych, np. Ressex P, Zerolit 225, Kationit SS i inne kationity zawierajace w swojej strukturze silne grupy kwasowe, takie jak' sulfonowe, w formie kwasowej.Po usunieciu z mieszaniny jonów cynku wolny kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy wydziela sie z roztworu doprowadzajac pH do wartosci okolo 3,9.Przyklad I. 10 g soli p-toluenosulfonowej estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-aminodezacetoksy- cefaIosporanowego rozpuszcza sie w mieszaninie 500 ml wody i metanolu (1:), ochladza do temperatury okolo 0°C, dodaje 12 g pylu cynkowego oraz 5 ml stezonego kwasu solnego. Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze okolo 0°C, a nastepnie odsacza sie nieprzereagowany cynk,, który po przemyciu woda mozna stosowac powtórnie.Z przesaczu odparowuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalego roztworu wodnego dodaje sie podczas mieszania 8 g szczawianu amonowego rozpuszczonego w 150 ml wody. Calosc pozostawia sie wciagu 3 godzin w temperaturze okolo 4°C, po czym odsacza wytracony krystaliczny osad soli cynku. Przesacz alkalizuje sie 6 n roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH 3,9, miesza w ciagu 15 minut w temperatu¬ rze pokojowej a nastepnie pozostawia w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 4°C. Wytracony osad odsacza sie, , przemywa woda i acetonem i suszy. Otrzymuje sie 3,7 g (90,2%) kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego.Przyklad II. 10 g soli p-toluenosulfonowej estru 2,2,2-trójchloroetylowej kwasu 7-ADC poddaje sie redukcji cynkiem w sposób opisany w przykladzie I. Po zakonczeniu redukcji, odsaczeniu cynku i odparowaniu metanolu, do pozostalego roztworu wodnego dodaje sie 4,7 g kwasu antranilowego, doprowadza pH do wartosci 3,3 i calosc pozostawia wciagu 2 godzin w temperaturze okolo 4°C. Wytracony osad kompleksowej soli cynku z kwasem antranilowym odsacza sie, a do przesaczu dodaje sie 6 n roztwór wodorotlenku sodowego do wartosci pH 3,9. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie pozostawia w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 4°C. Po odsaczeniu i wysuszeniu osadu otrzymuje sie 3,55 g (85,7%) kwasu 7-ADC.94287 3 Przyklad III. Powtarza sie redukcje 10g soli p-toluenosulfonowej estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-ADC w sposób opisany w przykladzie I, stosujac etanol zamiast metanolu. Po odsaczeniu cynku i odparowaniu etanolu pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalego roztworu wodnego dodaje sie 50 g kationitu Ressex P w formie wodorowej i calosc miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Kationit odsacza sie a do przesaczu dodaje sie 6 n roztwór wodorotlenku sodowego do wartosci pH 3,9 i postepuje w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 3,6 g (87,1%) kwasu 7-ADC. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego przez redukcje cynkiem jego estru 2,2,2-trójchloroetylowego, znamienny tym,, ie redukcje estru lub jego addycyjnej soli z kwasem organicznym prowadzi sie w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego, w mieszaninie wody i mieszajacego sie 2 woda rozpuszczalnika organicznego, a nastepnie usuwa sie z roztworu jony cynku w postaci szczawianu cynko¬ wego, chelatu ze zwiazkiem organicznym, takim jak kwas antranilowy, lub za pomoca kationowych tywic Jonowymiennych, stosowanych w formfe wodorowej, po czym produkt wyodrebnia sie w znany sposób. ~
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny stosuje sie nizszy alkohol alifatyczny o 1—4 atomach wegla, korzystnie metanol lub etanol albo acetonitryl.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako mocny kwas nieorganiczny stosuje sie korzystnie kwas solny.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze usuwanie jonów cynku z mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie w srodowisko kwasnym, korzystnie przy wartosci pH nie przekraczajacej okolo 3,5.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze wolny kwas 7-aminodezacetoksycefaJsoporanowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez doprowadzenie pH do wartosci okolo 3,9. PL