Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych naftyrydyny o wzorze ogólnym 1 i ich soli addycyjnych z kwasami.Symbole w ogólnym wzorze 1 maja nastepujace znaczenie: jeden z symboli =x= oznacza =N— i kazdy z pozostalych symboli x oznacza grupe =C—, w której Y oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa, w której grupa alkilowa ma 1—4 atomy wegla, cyjanowa lub nitrowa, przy czym symbol Y w trzech grupach =C— moze miec I Y takie same lub rózne znaczenie, symbole =A— i Ax — oznaczaja grupe =CH— lub =N— z tym, ze jesli =A— oznacza =CH— to =A1— oznacza =CH— lub =N—, a jesli A oznacza =N— to =AX oznacza =N—, symbole Z oznaczaja takie same lub rózne atomy albo grupy, to jest atomy wo¬ doru lub chlorowca i grupy alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, alkoksylowe, w których grupa alkilo¬ wa zawiera 1—4 atomów wegla, grupy nitrowe, oraz (1) n oznacza O i R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alke- nylowa o 2—4 atomach wegla, alkinylowa o 2—4 atomach wegla, hydroksyalkilowa, w której grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla lub fenylowa albo (2) n oznacza 1 i R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla hydroksyalilowa, w której grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla lub grupe fenylowa.Zgodnie ze sposobem tego wynalazku nowe pro¬ dukty o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1 i R ma znaczenie odpowiadajace uprzed¬ nio podanym, otrzymuje sie na drodze dzialania pochodnej piperazyny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym n oznacza 0 lub 1 i R ma uprzednio podane znaczenie, na weglan mieszany o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym x, A, Ax i Z maja uprzednio po¬ dane znaczenie, oraz Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe nitrowa.Reakcje te przeprowadza sie zazwyczaj w bez¬ wodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl lub dwumetyloformamid, w temperatu¬ rze okolo 20°C.Zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym n ozna¬ cza 1 i R oznacza grupe metylowa oraz jego dwu- chlorowodorek otrzymuje sie na drodze utleniania estru t-butylowego kwasu 4-metylopiperazynylo- karboksylowego-1 kwasem 4-nitronadbenzoesowym w bezwodnym chloroformie w temperaturze nie przekraczajacej 40°C, a nastepnie wymieniajac grupe t-butyloksykarbonylowa na atom wodoru na drodze ogrzewania do wrzenia chlorowodorku estru t-butylowego kwasu 1-metylo-l-keto-piperazynylo- karboksylowego-4 w srodowisku etanolu i w obec¬ nosci bezwodnego chlorowodorku. Inne zwiazki 94 204Y 3 94 204 4 o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie analogicznymi sposobami.Weglan mieszany o og;ólnym wzorze 3 otrzymuje sie dzialajac chloromrówczanem o ogólnym wzo¬ rze 4 (Cl—CO—O—Ar), Iw którym Ar ma uprzed¬ nio podane znaczenie na zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym x, A, ^ i Z maja wyzej podane znaczenie. ' Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w zasado¬ wym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pi¬ rydyna, w temperaturze; 0—20°C.Pochodne naftyrydyny\ o wzorze ogólnym 5 moga byc wytwarzane przez redukcje czesciowa imidu o wzorze og61nym 6, w którym x, A, Ax i Z maja wazej poc&rie znaczenie.Zwykle do redukcji imidu o wzorze ogólnym 6 stosuje sie borowodorek alkaliczny, przy czym reakcje prowadzi sie w roztworze organicznym lub wodno-organicznym, takim jak mieszanina diok- san-metanol lub dioksan-woda lub metanol-woda albo etanol-woda.W wyniku redukcji zwiazku o wzorze ogólnym 6 uzyskuje sie izomery, które mozna rozdzielic metodami fizykochemicznymi, takimi jak krystali¬ zacja frakcjonowana lub chromatografia.. Imid o wzorze ogólnym 6 mozna uzyskac w reak¬ cji 2-aminonaftyrydyny o wzorze ogólnym 7, w którym x ma wyzej podane znaczenie z bezwod¬ nikiem o wzorze ogólnym 8, w którym A, Ai i Z maja wyzej okreslone znaczenie ewentualnie po¬ przez zwiazek posredni o wzorze ogólnym 9, w którym x, A, Aj i Z maja wyzej podane znacze¬ nie.Zwykle reakcji 2-aminonaftyrydyny o wzorze ogólnym 7 z bezwodnikiem o wzorze ogólnym 8 dokonuje sie przez ogrzewanie tych zwiazków w organicznym rozpuszczalniku takim jak kwas octor wy, dwumetyloformamid, acetonitryl lub eter dwu- fenylowy.Cyklizacji zwiazku o wzorze ogólnym 9 do zwiazku o wzorze ogólnym 6 mozna dokonac badz to ogrzewajac zwiazek o wzorze 9 z chlorkiem ace¬ tylu w kwasie octowym lub bezwodnikiem octo¬ wym, badz to poddajac zwiazek o wzorze 9 dzia¬ laniu czynnika kondensacyjnego takiego jak N,N'- -dwucykloheksylokarbodwuimidu lub dwumetylo- formamidu w temperaturze bliskiej 20°C.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewen¬ tualnie oczyszczac metodami fizycznymi takimi jak destylacja, krystalizacja, chromatografia lub che¬ micznymi, takimi jak utworzenie soli, jej krystali¬ zacja, a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicz¬ nym, przy czym charakter anionu soli nie ma tu znaczenia i jedynym warunkiem jest latwe two¬ rzenie soli i jej krystalizacja.Nowe zwiazki wytworzone wedlug sposobu tego wynalazku mozna przeprowadzac w sole addycyj¬ ne z kwasami.Sole addycyjne mozna wytwarzac, dzialajac tymi nowymi zwiazkami na kwasy w odpowiednich roz¬ puszczalnikach. Jako organiczne rozpuszczalniki stosuje sie tu np. alkohole, etery, ketony lub roz¬ puszczalniki chlorowane. Utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu roztworu i jest wy¬ dzielana przez odsaczanie lub dekantacje. Otrzy¬ mane sposobem tego wynalazku nowe zwiazki i ich sole addycyjne maja interesujace wlasciwosci far- makologiczne. Sa one szczególnie aktywne jako srodki uspokajajace i przeciwkonwulsyjne.Zwiazki te dzialaja aktywnie na zwierzeta (my¬ szy) w dawkach 0,1—100 mg/kg ciezaru ciala, a przede wszystkim wykazuja nastepujace testy: — wstrzasy elektryczne wywolane metoda po¬ dobna do opisanej przez Tedeschi'ego i in., J. Phar- macol, 125, 28 (1959), — drgawki wywolane pentetrazolem metoda po¬ dobna do opisanej przez Everett'a i Richords'a, J. Pharmacol, 81, 402 (1944), — silny elektroszok wywolany metoda opisana przez Swinyod'a i in., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) i dzialanie lokomotryczne wedlug metody Cour- voisier'a, Congres des Medecins Alicnistes et Neu- rologistes, Tours, 8—13 czerwca 1959 oraz Julon, Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille Nr 2, str. 7, styczen 1967.Z drugiej strony zwiazki te wykazuja jedynie slaba toksycznosc, ich dawka smiertelna [Dl50] wynosi zazwyczaj powyzej 300 mg/kg ciezaru ciala (u myszy).Szczególnie interesujace sa zwiazki o ogólnym wzorze 10, w którym symbole Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla oraz alkoksylowa, w której grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla albo grupe cyjanowa, =A— i =AX= oznaczaja grupe =CH— lub =N—, przy czym jesli =A— oznacza =CH— to =AX— ozna¬ cza =CH— lub =N—, a jesli =A— oznacza =N—, to =AX— oznacza =N—, R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, najlepiej metylowa, alke- nylowa o 2—4 atomach wegla, alkiriylowa o 2—4 40 atomach wegla lub hydroksyalkilowa, w której grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, gdy n oznacza zero oraz R oznacza grupe metylowa, gdy n oznacza 1, jak równiez sole addycyjne tych zwiazków z kwasami. 45 W zastosowaniach farmakologicznych nowe te zwiazki wykorzystuje sie w formie zasad i w for¬ mie dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych, to znaczy nie toksycznych w stosowanych dawkach.Jako przyklady dopuszczalnych w farmacji soli 50 addycyjnych mozna wymienic sole kwasów mine¬ ralnych, takie jak chlorowodorki, siarczany, azo¬ tany, fosforany lub kwasów organicznych, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany,, fumarany, maleiniany, teofilinooctany, salicylany, 55 ftaleiniany, metyleno-bis-P-ketonaftoesany albo so¬ le z pochodnymi takich kwasów.Przyklad I. Do zawiesiny 5,6 g 2-(l,8-nafty- rydynylo- 2)- 3 -fenoksykarbonyloksyizoindolinonu-1 w 100 cm8 acetonitrylu dodaje sie jednorazowo 8g. 60 4-metylopiperazyny. Roztwór miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze okolo 20°C. Mieszanina reakcyjna wylewa sie nastepnie do zawiesiny 100 g lodu w 300 cm3 chlorku metylenu. Do tej zawiesi¬ ny dodaje sie 200 cm8 wodnego, 8% roztworu 65 kwasnego weglanu sodowego. Warstwe organiczna.94204 dekantuje sie i warstwe wodna ekstrahuje sie 400 cm8 chlorku metylenu. Warstwy organiczne laczy sie, suszy nad 10 g bezwodnego weglanu potasowego i zateza do sucha. 8 g wilgotnej pozostalosci rozpuszcza sie w 100 cm8 tlenku izopropylu w temperaturze wrze¬ nia. Roztwór pozostawia sie do oziebienia i kry¬ stalizacji, a uzyskane krysztaly odsacza sie. Otrzy¬ muje sie 2,9 g 2-(l,8-naftyrydynylo-2)-3-(l-oksy- karbonylo-4-metylopiperazynylo) izondalinonu-1 o temperaturze topnienia 183°C. 2-(l,8-naftyrydyny- lo-)-3-fenoksykarbonyloksyizoindolinon-l mozna otrzymywac nastepujacym sposobem: — 2-amino-l,8-naftyrydyne (temperatura topnie¬ nia 141°C) otrzymuje sie wedlug W. W. Paudler'a i T. J. Kresek, J. Org. Chem., 33, 1384 (1968). — 8,6 g 2-(l,8-naftyrydynylo-2)ftalimidu (tempe¬ ratura topnienia 250°C) otrzymuje sie na drodze reakcji 9,9 g 2-amino-l,8-naftyrydyny i 10,2 g bez¬ wodnika ftalowego w 75 cm* dwumetyloformami- du prowadzonej w ciagu 1,5 godziny w tempera¬ turze 150°C. — 6,7 g 2-(l,8-naftyrydynylo-2)-3-hydroksyizoin- dolinonu-1 (temperatura topnienia 228°C) otrzymu¬ je sie dzialajac 1,27 g borowodorku potasowego na 8,6 g 2-(l,8-naftyrydynylo-2)ftalimidu w 78 cm* dioksanu i 15,6 cm* wodnego, nasyconego roztworu fosforanu dwusodowego w temperaturze 20°C. — 5,6 g 2-fl,5-naftyrydynylfl-2)-3-fenoksykarbo- nyloksy-izoindolinonu-1 (temperatura topnienia 110—112°C) otrzymuje sie dzialajac 5,6 g chloro- mrówczanu fenylu na 3,9 g 2-(l,8-naftyrydynylo-2)- -3-hydroksyizoindolinonu-l w 70 cm* bezwodnej pirydyny w temperaturze okolo 20°C.Przyklad II. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I lecz wychodzac z 4,9 g 2-(7-metylo-l,8- -naftyrydynylo-2)- 3 -fenoksykarbonyloksyizoindyli- nonu-1 i 6 g 4-metylopiperazyny w 40 cm* aceto- nitrylu oraz prowadzac reakcje w ciagu 24 godzin w temperaturze 25°C otrzymuje sie 4,2 g surowego produktu. Produkt ten rozciera sie z 42 cm* eteru i krystalizuje sie z 300 cm* tlenku izopropylu.Uzyskuje sie 1,1 g 2-(7-metylo-l,8-naftyrydynylo-2)- -3-(l-karbonyloksy-4-metylopiperazynylo)-izoindoli- nonu-1 o temperaturze topnienia 190°C. 2-(7-metylo-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(fenoksykarbo- nyloksyizoindolinon-1 mozna otrzymywac nastepu¬ jacym sposobem: — 2-amino-7-metylo-l,8-naftyrydyne (temperatu¬ ra topnienia 186—187^0) otrzymuje sie wedlug E. V. Brown'a, J. Org. Chem., 30, 1607 (1965). — 5,4 g 2-(7-metylo-l,8-naftyrydynylo-2)ftalimi- du otrzymuje sie dzialajac 3,18 g 7-metylo-2-ami- no-l,8-naftyrydyny na 2,96 g bezwodnika ftalo¬ wego w 60 cm8 tlenku fenylu w ciagu 1 godziny w temperaturze 170°C. — 5,8 g 2-(7-metylo-l,8-Jiaftyrydynylo-2)-3-hy- droksyizoindolinonu-1 (temperatura topnienia 208°C) otrzymuje sie dzialajac 0,9 g borowodorku potaso¬ wego na 6,2 g 2-(7-metylo-l,8-naftyrydynylo-2)fta- limidu w 60 cm8 mieszaniny metanolu i dioksanu w stosunku objetosciowym 50:50. — 4,9 g 2-(7-metylo-l,8-naftyrydynylo-2)-3-fe^ noksykarbonyloksyizoindolinonu-1 (temperatura topnienia 220°C, rozklad) otrzymuje sie dzialajac 9,2 g chloromrówczanu fenylu na 5,8 g 2-(7-mety- lo- 1,8 -naftyrydynylo-2)- 3 -hydroksyizoindolinonu-1 w 160 cm* bezwodnej pirydyny w ciagu 15 minut w temperaturze 5°C, a nastepnie w ciagu 1,5 go- dziny w temperaturze 25°C.Przyklad III. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I lecz wychodzac z 1,25 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-5-chloro- 3 -fenoksykarbonyloksy- izoindolinonu-1 i 1,07 g 4-metylopiperazyny w 33 cm* acetonitrylu i prowadzac reakcje w ciagu 24 godzin w temperaturze okolo 20°C otrzymuje sie mieszanine reakcyjna, z której wytraca sie osad. Osad ten odsacza sie i przemywa kolejno 6 cm* acetonitrylu i 6 cm* eteru. Otrzymuje sie 0,93 g produktu, który rozpuszcza sie w 35 cm* chlorku metylenu. Roztwór ten przepuszcza sie przez kolumne wypelniona 10 g silikazelu.Eluuje sie 16 porcjami po 20 cm* chlorku mety¬ lenu. Nastepnie eluuje sie 5 porcjami po 20 cm* octanu etylu, odpowiednie eluenty laczy sie i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,9 g krystalicznej pozostalosci, która zawiesza sie w 20 cm* octanu etylu. Krysztaly odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 0,75 g 2-(7-chloro-l,8-nafty- *5 rydynylo-2)-3-(l-karbonyloksy- 4 -metylopiperazyny- lo-)5-chloroizoindolmonu o temperaturze topnie¬ nia 255°C. 2-(7-chloro-l^naftyrydynylo- 2)- 3 -fenyiaksykar- bonylo-5-chloroizoindolinonu-l mozna otrzymac iia- s° stepujacym sposobem: — Bezwodnik kwasu 4-chloroftalowego (tempe¬ ratura topnienia 96°C) otrzymuje sie wedlug E. E. Ayling'a, J. Chem. Soc., 1929, 253. — 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyrydyne (tempera- tura topnienia 300—305°C) otrzymuje sie wedlug S. Carboni'ego i in., Ann. Chim. (Roma), 54 883 (1964). — 7 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2)-5-chlo- roftalimidu (temperatura topnienia 320°C) otrzy- *o muje sie dzialajac 9,5 g 2-amino-7-hydroksy-l,8- -naftyrydyny na 21,5 g bezwodnika kwasu 4-chlo¬ roftalowego w 450° cm* kwasu octowego w ciagu 1 godziny w temperaturze 116°C. — 6,4 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5-chloro- *s ftalimidu (temperatura topnienia 280°C) otrzymuje sie dzialajac 70 cm* tlenochlorku fosforu na 7 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo-^)-5-efaiproftafimi- du w obecnosci 0,7 cm* dwumetyloformamidu.— Dzialajac 0,75 g borowodorku potasowego na 50 6,4 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5-chloroftali- midu w 300 cm* mieszaniny dioksanu i metanolu w stosunku objetosciowym 50:50 otrzymuje sie ,2 g mieszaniny 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5- -chloro-3-hydroksyizoindolinonu-l i 2-(7-chloro-l,B- 55 -naftyrydyhylo-2)- 6 -chloro- 3 -hydroksyizoindolino- nu-1. Te mieszanine krystalizuje sie najpierw z 700 cm8 dwuchloroetanu, a nastepnie z 315 cm* tego samego rozpuszczalnika. Otrzymuje sie 1,51 g produktu, który krystalizuje sie kolejno z 38 cm* «o bromoformu i 104,5 cm* mieszaniny dwuchloroeta¬ nu w stosunku objetosciowym 91:9. Uzyskuje sie 0,65 g 2-(7-chloró-l,8-naftyrydynylo-2)-5-chloro-3- -hydroksyizoindolinonu-1. — 1,6 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-5-chlo- ró ro-3-fenoksykarbonyloksyizoindolinonu-l (tempera-7 94 204 8 tura topnienia 228-^30°G) otrzymuje sie wycho¬ dzac z 1 g 2-(7-cMoio-l,8-naftyrydynylo-2)-5-chlo- ro^3-hydroksyizoindolinonu-l i 1,36 chloromrów- czanu fenylu w 15 cm8 bezwodnej pirydyny.Przyklad IV. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I lecz wychodzac z 6,7 g 2-(5-chloro-l,8- naftyrydynylo-2)-3-fenoksykarbonyloksyizoindolino- nu-1, 15,8 g 4-metylopiperazyny i 32 cm8 dwume- tyloformamidu oraz prowadzac reakcje w ciagu minut w temperaturze 23°C otrzymuje sie mie¬ szanine reakcyjna, która rozciencza sie dodajac 320 cm* tlenku izopropylu. Osad odsacza sie, prze¬ mywa 3 porcjami po 30 cm8 tlenku izopropylu i suszy sie. Otrzymuje sie 3,8 g produktu, który krystalizuje sie z 300 cm8 acetonitrylu. Uzyskuje sie 2^ g M5K&loro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(l-kar- bonyloksy-4-metylopiperazynylo)izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 240°C.Wyjsciowy 2-(5-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-fe- noksykarbonyloksyizoindolinonu-1 mozna otrzymy¬ wac nastepujacym sposobem: — 2-amino-5-hydroksy-l,8-naftyrydyne (tempe¬ ratura topnienia 300—305°C) otrzymuje sie wedlug S. Carboni'ego i in., Gazz. Chim. It., 101, 136 (1971). — 9,9 g 2-(5-hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2)ftali- midu (temperatura topnienia 310°C) otrzymuje sie dzialajac 17,8 g bezwodnika ftalowego na 9,65 g 2-amino-5-hydroksy-l,8-naftyrydyny w 150 cm8 kwasu octowego i 30 cm8 bezwodnika octowego w ciagu 2 godzin w temperaturze 124°C. — 6»1 g 2-(5-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)ftalimidu (temperatura topnienia 280°C) otrzymuje sie dzia¬ lajac na 90 cm8 tlenochlorku fosforu na 9 g 2-(5- -hydreksy-l,8-naftyrydynylo-2)ftalimidu w obecnos¬ ci 3 cm8- dwumetyloformamidu w ciagu 1 godziny w temperaturze 107°C. — 5,1 g 2-(5-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-hy- droksyizoindolinonu-1 (temperatura topnienia 260— 262°C) otrzymuje sie dzialajac 0,88 g borowodorku -potasowego jia 5,95 g 2-(5-chloro-lj8-naftyrydyny- lo-2)ftalimidu w 65 cm8 mieszaniny metanolu i diokanu w stosunku objetosciowym 50:50 w cia¬ gu 24 godzin w temperaturze 21°C. — 6,7 g 2-(5-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-fenok- sykarbonyloksyizoindolinonu-1 (temperatura top¬ nienia 212°C) otrzymuje sie dzialajac 7,4 g chlo- romrówczatiu fenylu na 4,9 g 2-(5-chloro-l,8-nafty- rydynylo-2)-3-hydroksyizoindolinonu-l w 120 cm8 bezwodnej pirydyny w ciagu 18 godzin w tempe¬ raturze 3--60C..Przyklad V. Do zawiesiny 5,2 g 2-(7-chloro- T$y?Maaftyrydynyk- 2) -3 -fenoksykarbonyloksyizoin- dolmenu-l w 32 cm8 -acetonitrylu dodaje sie 5,15 g bezwodnej .-piperazyny. Miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze okolo 20°C i dodaje sie 150 cm8 tlenku izopropylu. Nierozpuszczalny pro¬ dukt odsacza sie, przemywa 20 cm8 mieszaniny Acetonitrylu i tlenku izopropylu w stosunku obje¬ tosciowym 50:50, a nastepnie 50 cm8 tlenku izo¬ propylu. Po krystalizacji tego produktu z 160 cm8 mieszaniny ^acetonitrylu i metanolu w stosunku objetosciowym 40:10 otrzymuje sie 2,4 g 2-(7-chlo- ro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-(-l-pipe^azynylo)karbony- leksyizowidolinonu-l o temperaturze topnienia 245°C, Wyjsciowy 2-<7-chloro-ll8Tnaftyrydyiiyio-)-3-fe« noksykafbonyloksyizoindolinon-1 mozna otrzymy¬ wac nastepujacym sposobem: Do zawiesiny £6,5 g 2-(7-chloro-l3-naftyrydy- nylo-2)-3-hydroksyizoindolinonu-l w 980 cm8 piry¬ dyny dodaje sie 126 g chloromrówczanu fenylu i mieszanine utrzymuje sie w temperaturze okolo °C. Nastepnie miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 20°C i wylewa sie do 9000 cm* lodowatej wody. Krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa 6 porcjami po 500 cm8 wody i 3 porcja¬ mi po* 200 cm8 acetonitrylu. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 96,7 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3- -fenoksykarbonyloksyizoindolinonu-1 o temperatu- is rze topnienia 235°C (rozklad). 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)- 3 -hydroksyizoin- dolinon-1 mozna otrzymac dodajac 1,72 g borowo¬ dorku potasowego do zawiesiny 17,7 g 2-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)ftalimidu w 87 cm8 dioksanu i 26,4 cm8 wodnego, nasyconego roztworu fosfora¬ nu dwusodowego oraz chlodzac w lazni lodowej.Miesza sie w ciagu 14 godzin i pozostawia sie do ogrzania do temperatury okolo 20°C, miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin i dodaje sie 400 cm8 wodnego, nasyconego roztworu fosforanu dwuso^ dowego. Uzyskany osad odsacza sie i przemywa 225 cm8 zimnej wody. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje sie 17,5 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydyny- lo-2)-3-hydroksyizoindolinonu-l o temperaturze so topnienia 248°C. 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)ftalimid mozna otrzymywac ogrzewajac w temperaturze wrzenia mieszanine 2-(7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2)ftali- midu z 79 cm8 tlenochlorku fosforu i 3,5 cm8 dwu- metyloformamidu az do zakonczenia odgazowania.Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 650 cm8 wody z lodem tak, aby nie przekraczac temperatury 25°C. Produkt odsacza sie, przemywa 150 cm8 wody i suszy do stalej masy. W ten spo- 40 sób otrzymuje sie 24,1 g 2-(7-chloro-l,8-naftyrydy- nylo-2)ftalimidu o temperaturze topnienia 268°C. 2-(7-hydroksy-l^-naftyrydynylo-2)ftalimid moz¬ na otrzymywac ogrzewajac w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia mieszanine 25 g 2-amino-7- 45 hydroksy-ly8-naftyrydyny z 70 g bezwodnika fta¬ lowego w 1400 cm8 kwasu octowego. Po oziebie¬ niu nierozpuszczalne czesci odsacza sie. Krysztaly odsacza sie, kolejno przemywa 60 cm8 eteru 90 cm8 wody, 120 cm8 nasyconego roztworu kwasnego we~ 50 glanu sodowego i 60 cm8 wody. Suszy sie do sta¬ lej masy i otrzymuje sie 17 g 2-(7-hydroksy-l,8- -naftyrydynylo-2)ftalimidu o temperaturze topnie¬ nia 370°C. 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyrydyne mozna otrzy- «5 mywac metoda opisana przez S. Carboniego i in., Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1&65).Przyklad VI. Sposobem podanym w przy¬ kladzie V lecz wychodzac z 3,45 z 2-(7-chloro-4,8- -naftyrydynylo- 2)- 3 -fenoksykarbonyloksyizoindoli- •o nonu-1 i 5,2 g l-(2-hydroksyetylo)piperazyny w 21 cm8 -acetonitrylu otrzymuje sie 2 g S-(7-chloro- -1,8- naftyrydynylo-2)- 3 -(1- karbonyloksy- 4 -(2-liy- droksyetylo{-piperazynylo)izoindolinono-l o tempe¬ raturze topnienia J79—f80°£.K Przyklad VII. Sposobem opisanym w przy-94204 9 10 kladzie V lecz wychodzac z 3,45 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2) -3-fenoksykairbonyloksyizoindoli- nonu-1 i 5,05 g 1-allilopiperazyny w 21 cm* aceto- nitrylu otrzymuje sie 1,65 g 2^(7-chloro-l,8-nafty- rydynylo-2)-3-(1-karbonyloksy- 4-aIlilopiperazynylo) izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 186— 187°C.Przyklad VIII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie V lecz wychodzac z 2,58 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo -2)- 3 -fenoksykarbonyloksyizoindoli¬ nonu-1 i 3,42 g 1-etylopiperazyny w 16 cm8 aceto- nitrylu otrzymuje sie 1,4 g 2-(7-chloro-l,8-naftyry- dynylo-2)- 3 -(1-karbonyloksy- 4 -etylopiperazynylo)- izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 195°C.Przyklad IX. Sposobem podanym w przy¬ kladzie V lecz wychodzac z 4,32 g 2(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo -2)- 3 -fenoksykarbonyloksyizoindoli- nonu-1 i 6,2 g 1-propargilopiperazyny w 27 cm3 acetonitrylu otrzymuje sie 2,05 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-3-(l-karbonyloksy-4-propargilopi- perazynylo)-izoindolinonu-l o temperaturze top¬ nienia 210°C.Przyklad X. Sposobem podanym w przykla¬ dzie V lecz wychodzac z 2,47 g 2-(7-chloro-l,8-na- ftyrydynylo - 2)- 3 - fenoksykarbonyloksyizoindolino- nu-1 i 3,66 g 1-izopropylopiperazyny w 15 cm8 acetonitrylu otrzymuje sie 2,25 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-3-(l-karbonyloksy-4-izopropylopi- perazynylo)izoindolinonu-1 o temperaturze topnie¬ nia 203—204°C.Przyklad XI. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie V lecz wychodzac z 9,9 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo -2)- 3 -fenoksykarbonyloksyizoindoli- nonu-1 i 18,6 g 1-fenylopiperazyny w 75 cm8 aceto¬ nitrylu otrzymuje sie 1,8 g 2-(7-chloro-l,8-naftyry- dynylo-2)-3^(1-karbonyloksy- 4 -fenylopiperazynylo)- izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 217°C.Przyklad XII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie V lecz wychodzac z 5,1 g 2-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo -2)- 3 -fenoksykarbonyloksyizoindoli- nonu-1 i 5 g 1-t-butylopiperazyny w 31 cm8 ace¬ tonitrylu otrzymuje sie 3,3 g 2-(7-chloro-l,8-nafty- rydynylo-2)-3-(l-karbonyloksy- 4 -1 -butylopiperazy- nylo)izoindolinonu-l o temperaturze topnienia 240°C. 1-t-butylopiperazyne mozna otrzymywac naste¬ pujacym sposobem: do zawiesiny 140,7 g chloro¬ wodorku N,N-bis(2-chloroetylo)butyloaminy w 750 cm8 etanolu dodaje sie 447 cm8 etanolowego roz¬ tworu etylanu sodowego (do miareczkowania, 1,34 mola na litr), a nastepnie 1305 cm8 etanolowego roztworu amoniaku do miareczkowania o steze¬ niu 4,6 mole na litr. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie nastepnie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze okolo 60°C, a wrzacy amoniak skrapla sie przy uzyciu suchego lodu.Mieszanine pozostawia sie do odgazowania amo¬ niaku i oziebia sie ja do temperatury okolo 20°C w strumieniu azotu. Nastepnie dodaje sie 894 cm8 etanolowego roztworu etylanu sodowego do mia¬ reczkowania o stezeniu 1,34 mola na litr. Wytra¬ cony chlorek sodowy odsacza sie i przemywa 150 cm8 etanolu. Przesacz zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w 300 cm8 eteru. Nierozpuszczalny produkt odsacza sie i przemywa 60 cm8 eteru. Przesacz zateza sie do sucha i destyluje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 8,8 g 1-t-butylopiperazyny o temperaturze wrzenia 85—86°C/28 mm Hg.Chlorowodorek N,N-bis(2-chloroetylo)butyloami- ny mozna otrzymywac sposobem opisanym przez A. Katritsky'ego, J. Chem. Soc, B. 556 (1966).Przyklad XIII. Do zawiesiny 2,0 g dwuchlo- rowodorku 1-metylo-l-ketopiperazyny w 10 cm3 bezwodnego metanolu dodaje sie 6,7 cm8 metano¬ lowego roztworu 3,16 n metanolanu sodowego. Mie¬ sza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 25°C i zawiesine zbiera sie przy uzyciu 0,1 g wegla od¬ barwiajacego oraz odsacza sie. Metanolowy prze- sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm HG) w temperaturze co najwyzej 40°C. 2,0 g wilgotnej pozostalosci rozpuszcza sie w 50 cm8 bezwodnego acetonitrylu i dodaje sie 2,15 g 2-(7- -chloro-l,8-naftyrydynylo-2)- 3 -fenoksykarbonylok- syizoindolinonu-1.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 50°C, miesza sie w ciagu 48 godzin w temperaturze okolo 25°C oraz przesa¬ cza sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. 3,8 g pozostalosci rozpuszcza sie w 50 cm8 chlorku metylenu. Roztwór przepuszcza sie przez kolumne wypelniona 60 g silikazelu (MERCK, 0,02—0,05).Eluuje sie kolejno 50 cm8 chlorku metylenu, 50 cm8 octanu etylu, 50 cm8 mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku objetosciowym 80:20, 50 cm8 mieszaniny octanu etylu i metanolu w sto¬ sunku objetosciowym 50:50 i w koncu 100 cm8 tej samej mieszaniny rozpuszczalników.Te ostatnia frakcje, odparowuje sie pod zmniej- szonym cisnieniem. 0,9 g uzyskanej pozostalosci o temperaturze topnienia okolo 200°C rozpuszcza sie w 10 cm8 acetonitrylu i 1 cm8 wody destylowa¬ nej w temperaturze zblizonej do temperatury wrzenia. Po oziebieniu do temperatury 2°C otrzy- 40 muje sie krysztaly, które odsacza sie, przemywa 0,5 cm8 lodowatego acetonitrylu i suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzymuje sie 0,62 g 4-metylo-l-keto(-2-)7-chloro-l,8-naftyry- dynylo-2(-3-oksy-l -izoindolino)karbonyloksypipera- 45 zyny o temperaturze topnienia okolo 200°C (roz¬ klad).Dwuchlorowodorek 1-metylo-l-ketopiperazyny mozna otrzymywac nastepujacym sposobem: — 15,0 g estru t-butylowego kwasu 1-metylo-l- so -ketopiperazynylokarboksylowego-4 w postaci oleju otrzymuje sie dzialajac 12,9 g azydomrówczanu t-butylu na 9,5 g 1-metylopiperazyny w 30 cm8 wody i 15 cm8 tetrahydrofuranu dodajac sukce¬ sywnie 19 cm8 5 n roztworu wodorotlenku sodo- *s wego w temperaturze okolo 20°C. — 8,7 g chlorowodorku l-metylo-l-keto-4-t-bu- tyloksykarbonylopiperazyny (temperatura topnie¬ nia 233°C) otrzymuje sie dzialajac 34,0 g kwasu 4-nitronadbenzoesowego na 24^2 g estru t-butylo- w wego kwasu 1-metylo-l-ketopiperazynylokarboksy- lowego-4 w 240 cm8 bezwodnego chloroformu w temperaturze co najwyzej 40°C. — 5,5 g dwuchlorowodorku l^metylo-1-ketopi- perazyny (temperatura topnienia 205°C) otrzymuje •5 sie dzialajac 2,35 g bezwodnego, gazowego chlo-94 204 11 12 rowodoru na 8,1 g chlorowodorku 1-metylo-l-keto- -4-t-butyloksykarbonylopiperazyny w 60 cms bez¬ wodnego etanolu w ciagu 30 minut w tempera¬ turze wrzenia.Przyklad XIV. Do zawiesiny 5 g 6-(7-chloro- -1,8-naftyrydynylo -2)- 7 -keto-5-fenoksykarbonylok- sy-6,7-dwuhydro-5H-pirolo(3,4-b)pirazyny w 31 cm8 acetonitrylu dodaje sie 5,75 cm* 1-metylopiperazy- ny. Miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 20°C i dodaje sie 50 cm8 tlenku izopropylu.Uzyskana zawiesine wylewa sie do 300 cm8 tlenku izopropylu i nierozpuszczalny produkt odsacza sie oraz przemywa 40 cm8 tlenku izopropylu. Po wy¬ suszeniu otrzymuje sie 3,6 g produktu o tempera¬ turze topnienia okolo 185°C, który rozpuszcza sie w 150 cm8 chlorku metylenu. Roztwór ten prze¬ sacza sie przez kolumne o srednicy 3,2 cm wypel¬ niona 95 g silikazelu.Eluuje sie kolejno 1000 cm8 chlorku metylenu, 500 cm8 mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 75:35, 300 cm8 mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w sto¬ sunku objetosciowym 50:50 i 1500 cm8 czystego octanu etylu. Eluanty te odrzuca sie. Nastepnie eluuje sie 1750 cm8 mieszaniny octanu etylu i me¬ tanolu w stosunku objetosciowym 90:10, odpowied¬ nie eluanty zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z 38 cm8 acetonitrylu i otrzymuje sie 1,3 g 6-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-5-4-metylopiperazynylo- 1 -karbo- nyloksy-7-keto- 6,7 -dwuhydro -5H -pirolo(3,4-b)pira- zyny o temperaturze topnienia 245°C. 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)-7-keto-5-fenoksy- karbonyloksy-6,7-dwuhydro-5H-pirolo-(3,4-b)pirazy- ne mozna otrzymywac, dodajac w temperaturze okolo 5°C i mieszajac 9,4 g chloromrówczanu fe¬ nylu do zawiesiny 6,3 g 6-(7-chloro-l,8-naftyrydy- nylo-2)-5-hydroksy-7-keto-6,7-dwuhydro-5H-pirolo- -(3,4-b)pirazyny w 53 cm8 bezwodnej pirydyny. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie stopniowo do temperatury 60°C i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 1 go¬ dziny.Mieszanine reakcyjna oziebia sie nastepnie przez wylanie do 350 cm8 wody destylowanej w tempe¬ raturze okolo 10°C. Nierozpuszczalny produkt od¬ sacza sie, przemywa kolejno 120 cm8 wody, 40 cm3 acetonitrylu i 40 cm8 tlenku izopropylu. Po wy¬ suszeniu otrzymuje sie 7,2 g 6-(7-chlóro-l,8-nafty- T5ndynylo-2)-7-ketó-5^fenoksykarbonyloksy-6,7-dwu- hydr6-5H-pirólo-(3,4-b)pirazyny o temperaturze topnienia 270°C. 6-(7-chlctro;- 1,8- naftyrydyriylo -2)- 5 -hydroksy-7- -feeto-6,7-dwuhydro-5H-pir6ló-(3,r4-b)pirazyne moz¬ na otrzymywac dodajac w: temperaturze okolo 3°G i mieszajac 0,97 g borowodorku potasowego dfo za¬ wiesiny 7,45 g 6-(7-bhloró-i,8-nafty^ -dwukefc-6,7-dwuhydrb-5H^ w 288 cm8 mieszaniny dioksanu i metanolu % ; sto¬ sunku objetosciowym 50:50. Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 3°G i nierozpusz¬ czalny produkt odsacza sie, przemywa kolejno 24 cni8 mieszaniny dioksanu i metanolu w sto¬ sunku objetosciowyirr50:50, 24 cm8 wody, 24 cm8 niieszaniny dioksanu i metanolu w stosunku obje¬ tosciowym 50:50 i 12 cm8 tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 5,3 g 6-(7-chloro-l,8- -naftyrydynylo-2)-5-hydroksy-7-keto-6,7-dwuhydro- -5H-pirolo-(3,4-b)pirazyny o temperaturze topnie- nia 270°C (rozklad). 6-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)- 5,7 -dwuketo-6,7- -dwuhydro-5H-pirolo-(3,4-b)pirazyne mozna otrzy¬ mywac dodajac kolejno w temperaturze okolo 15°C 32 g 6-(7-hydroksy-l ,8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwu- keto-5H-pirolo-(3,4-b)pirazyny do roztworu 3,ff cm8 dwumetyloformamidu w 128 cm8 tlenochlorku fos¬ foru. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w ciagu 0,5 godziny w tempe¬ raturze wrzenia po czym oziebia sie i wylewa w malymi porcjami na 1,3 kg kawalków lodu. Nie¬ rozpuszczalny produkt odsacza sie i przemywa woda do chwili az wartosc pH popluczyn wyno¬ si 5. Po wysuszeniu otrzymuje sie 21,3 g 6-(7-chlo- ro-l,8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwuketo- 6,7 -dwuhydro- 21 -5H-pirolo-(3,4-b)-pirazyny o temperaturze topnie¬ nia okolo 340°C (rozklad). 6-(7 - hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwuketo- -6,7-dwuhydro-5H-(3,4-b)pirazyne mozna otrzymy¬ wac przez ogrzewanie w temperaturze wrze- ?s nia zawiesiny 22,4 g 2-amino-7-hydroksy-l,8-nafty- rydynylo i 23 g bezwodnika kwasu pirazynodwu- karhoksylowego-2,3 w 280 cm* kwasu oetowego.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze wrzenia, oziebia sie do tem- 3° peratury okolo 30°C i dodaje sie do niej 280 cm8 bezwodnika octowego. Mieszanine ogrzewa sie jesz¬ cze w ciagu 10 minut w temperaturze wrzenia, po czym oziebia sie do temperatury okolo 20°C. Nie¬ rozpuszczalny produkt odsacza sie i przemywa 85 40 cm8 kwasu octowego w 200 cm1 tlenku izopro¬ pylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 232,1 g 6-(7-hy- droksy-l,8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwuketo- 6,7- dwu- hydro-5H-pirolo-(3,4-b)pirazyny o temperaturze top¬ nienia 373°C. *• 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyrydyne mozna o- trzymywac sposobem opisanym przez S. Carbo- ni'ego i in., Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965).Przyklad XV. Do zawiesiny 5 g 6-(7-meto- ksy-l,8-naftyrydynylo-2)-7-keto-5-fenoksykarbony- 45 loksy-6,7-dwuhydro-5H-pirolo-3,4-b)pirazyny w 50 cm8 dwumetyloformamidu dodaje sie 8,15 g 1-metylopiperazyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 7 minut w temperaturze okolo 17°C i do¬ daje sie 250 cm8 tlenku izopropylu. Nierozpuszczal- 50 ny produkt odsacza sie, przemywa 30 cm8 tlenku izopropylu i suszy sie. Uzyskany produkt rozpusz¬ cza sie w 130 cm8 chlorku metylenu.Roztwór rozdziela sie chromatograficznie na 90 g silikazelu w kolumnie o srednicy 2,4 cm. Eluuje 55 sie kolejno 130 cm8 mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 75 :25, 130 cm8 mieszaniny chlorku metylenu i octanu ety¬ lu w stosunku objetosciowym 50 : 50, 130 cm8 mie¬ szaniny chlorku metylenu i octanu etylu w sto- 0ó sunku objetosciowym 25 : 75, 700 cni8 czystego octa¬ nu etylu, 390 cm8 mieszaniny octanu etylu i me¬ tanolu w stosunku objetosciowym 98 :2, 390 cm8 mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku objetosciowym 96:4, 650 cm8 mieszaniny octanu 65 etylu i metanolu w stosunku objetosciowym 90 :10;94 204 13 14 Eluanty te odrzuca sie. Nastepnie eluuje sie 1300 cm3 mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku objetosciowym 90 : 10. Eluant ten zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z 62 cm3 acetonitrylu i o- trzymuje sie 1,8 g 6-(7-metoksy-l,8-niaftyrydynylo- -2)-5-(4-metylopiperazynylo-l)karbonyloksy-7-keto- -6,7-dwuhydro-5H-pirolo-(3,4-b)pirazyny o tempera¬ turze topnienia 237°C. 6-(7-metoksy-l,8-naftyrydynylo-2)-7-ketO- 5 -feno- ksykarbonyloksy-6,7-dwuhydro- 5H -pirolo-3,4-b)pi- razyne (temperatura topnienia 255°C) mozna otrzy¬ mywac dzialajac chloromr6wczanem fenylu na -hydroksy-6-(7-metoksy-l,8-naftyrydynylo-2)-7-ke- to-6,7-dwuhydro-5H-pirolo-(3,4-b)pirazyne w bez¬ wodnej pirydynie w temperaturze okolo 20°C. -hydroksy-6-(7-metoksy-1,8-naftyrydynylo - 2)-7- -keto-6,7-dwuhydro-5H-pirolo-(3,4-b)pirazyne (tem¬ peratura topnienia 255°C) mozna otrzymywac dzia¬ lajac borowodorkiem potasowym na 6-(7-metoksy- i8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuhydro-5H- pirolo-(3,4-b)pirazyne w mieszaninie dioksanu i wo¬ dy w stosunku objetosciowym 98 : 2 w temperatu¬ rze okolo 20°C. 6-(7-metoksy-l,8-naftyrydynlo-2)-5,7-dwuketo-6,7- -dwuhydroT5H-pirólo-(3,4-b)pirazyne (temperatura topnienia 296°C) mozna otrzymywac dzialajac bez¬ wodnikiem kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 na 2-amino-7-metoksy-l,8-naftyrydyne w kwasie octowym w obecnosci bezwodnika octowego w tem¬ peraturze wrzenia.Przy kla,d XVI. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie XV lecz wychodzac z 2,8 g 6-(5,7-dwume- tyró-l,8-naftyrydynylo-2)-7-keto-5-fenoksykarbdny- loksy-6,7-dwuhydro-5H-pirolo-(3,4-b)pirazyny i 7 cm3 1-metylopiperazyny w 7 cm3 dwumetyloformamidu otrzymuje sie 0,7 g 6-(5,7-dwumetylo-l,8-naftyry- dynylo-2)-5-(4-metylopiperazynylo-l-)karbonyloksy- -7-keto-6,7-dwuhydro-5H-pirolo-(3,4-b)-pirazyny o temperaturze topnienia 255°C. 6-(j5,7-dwumetylo-l,8-naftyrydynylo-2) - 7 -keto-5- -fenoksykarbonyloksy - 6,7 - dwuhydro - 5H - pirolo- -(3,4-b)-pirazyne (temperatura topnienia 220°C) mo¬ zna otrzymywac dzialajac chloromrówczanem fe¬ nylu na 6-(5,7-dwumetylo-l,8-naftyrydynylo-2)-5- -hydroksy-7-keto-6,7-dwuhydro- 5H - pirolo-(3,4-b)- pirazyne w bezwodnej pirydynie w temperaturze okolo 2°C. 6-(5,7-dwumetylo-l,8-naftyrydynylo-2) - 5 - hydro- ksy-7-keto-6,7-dwuhydro - 5H - pirolo(3,4-b)pirazyne (temperatura topnienia 265°C, rozklad) mozna o- trzymywac dzialajac borowodorkiem potasowym na 6-(5,7-dwumetylo-l,8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwu- -keto 6,7-dwu hydro-5H-pirolo(3,4-b)pirazyne w mieszaninie dioksanu i wody w stosunku objetos¬ ciowym 99 : 1 w temperaturze okolo 20°C. 6-(5,7-dwumetylo-l,8-naftyrydynylo-2)-5,7-dwuke- to-6,7-dwuhydro-5H-pirolo-(3,4-b)pirazyne mozna o- trzymywac ogrzewajac w temperaturze wrzenia za¬ wiesine 12 g kwasu 3-(5,7-dwumetylo-1,8-naftyry- dynylo-2)karbamoilopirazynokarboksylowego-2 w 120 cm3 chlorku tionylu. Po zakonczeniu wydziela¬ nia, sie gazu mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury okolo 5° C i dodaje sie 200 cm1 tlen¬ ku izopropylu. Nierozpuszczalny produkt odsacza sie i przemywa 60 cm3 tlenku izopropylu. Po wy¬ suszeniu otrzymuje sie 11,5 g 6-(5,7-dwumetylo-l,8- -naftyrydynylo-2)-5,7-dwuketo-6,7-dwuhydro-5H-pi- rolo-(3,4-b)pirazyny o temperaturze topnienia 250°C (rozklad)! Kwas 3-(5,7-dwiimetylo-l,8-naftyrydynylo-2)-kar- bamoilopirazynokarboksylowy-2 (temperatura top¬ nienia 225°C (rozklad), mozna otrzymywac dzialajac bezwodnikiem kwasu pirazynodwukarboksylowego- io 2,3 na 2-amino-5,7-dwumetylo-l,8-naftyrydyne w bezwodnym dwumetyloformamidzie w temperatu¬ rze okolo 100°C. 2-amino-5j7-dwumetylo-l,8-naftyrydyne o tem¬ peraturze topnienia 225—226°C mozna otrzymywac sposobem opisanym przez J. Bernstein'a i innych, J. Amer. Chem. Soc, 69, 1151 (1947).Postepujac w podobny sposób lecz wychodzac z nastepujacych surowców mozna wytworzyc na¬ stepujace zwiazki: 2-(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2) - 3 - (l-karbonylo- ksy-4-metylopiperazynylo)-izoindolinon-l o tempe¬ raturze topnienia 204°C; 2-(l,5-naftyrydynylo-2)-3-(l-karbonyloksy-4-mety- lopiperazynylo)izoindolinon-l o temperaturze topnie- nia 173°C; 2^(7-metoksy-l,8-naftyrydynylo-2)-3-l-karbamylo- ksy-4-metylopiperazynylo)izoindolinon-l o tempe¬ raturze topnienia 191°C; 2-(7-bromo-l,8-naftyrydynylo-2) - 3 - (1-karbonylo- ksy-4-metylopiperazynylo)izoiridóliitfH&-l o tem|e- raturze topnienia 225^230°C; ;; 2-(7-cyjario-1,8-naftyrydynylo-2)- 3 r(l-karbonylo- ksy-:4-metylopiperazynylo)izoindolinon-l o tempera¬ turze topnienia 266—268°C; 2-(l,8-naftyrydynylo-2)-3-(l-karbonyloksy - 4 - me- tylopiperazyriylo)izoindolinon-l o temperaturze top¬ nienia 215°C; 6-(5-metylo-l,8-naftyrydyriylo-2) - 5karbonyloksy- -7-keto-6,7-dwuhydro-5H-pirolo(3,4-b)pirazyne o 40 temperaturze topnienia 184°C; 6-(7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2)-7-(4-metylopipe- razynylo-l)-7-karbonyloksy-5-keto-pirolo(3,4-b)- pirydyny o temperaturze topnienia 270°C; 6-(7-metylo-l,8-naftyrydynylo-2)-7-(4-metylopipe- 45 razynylo-l)-7-karbqnyloksy-5-keto-pirolo(3,4-b)piry- dyne o temperaturze topnienia 270°C; 6-(7-metylo-1,8-naftyrydynylo-2) - 7 - (4-metylopi- perazynylo-1)- 7 -karbonyloksy- 5 -keto-pirolo(3,4-b) pirydyne o temperaturze topnienia 226°C; 50 i l-metylo-l-keto(-6-)7-chloro-l,8-naftyrydynylo- -2)7-keto-6,7-dwuhydro- 5H -pirolo-(3,4-b)-pirazyny- lo-5)-karbonyloksypiperazyne o temperaturze top¬ nienia 245°C (z rozkladem). PL PL PL PL PL