PL94146B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku Jett sposób wytwarzania nowych pochodnych dwutilno[1,4][2,3-c]pirolu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodniki: fenylowy, pirydylowy, plrydazynylowy, chinolilowy-2, <3 luD 4-, lub - naftyrydynyIowy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami lub grupami Jednakowymi lub róznymi takimi Jak atomy chlorowca lub grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, grupy alkoksylowe, w których grupa alkilowa zawiera 1—4 atomy wegla lub grupe cyjanowa lub nitrowa; R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkenylowy o 2—4 atomach wegla lub rodnik hydroksyalkiIowy, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomy wegla j n oznacza liczbe calkowita równa zeru lub 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A, R i n maja wyzej okreslone znaczenie wytwarza sie, dzialajac piperazyna o ogólnym wzorze 2, w którym R I n maja wyzej podane znaczeni*, na weglan mieszany o wzorze ogólnym 3, w którym Arna wyzej okreslone znaczenie i Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla. Reakcji dokonuje sie zwykkf w rozpuszczalniku organicznym, takim jak autonitryl w temperaturze 0-50°C.Weglan mieszany o ogólnym wzorze 3 mozna wytworzyc dzialaniem chloromrówczanu o wzorze ogólnym 4, w którym Ar jest okreslone jak poprzednio, na pochodna dwutiino[1,4] [2,3-c]pirolu o wzorze ogólnym 5, w którym symbol A jest okreslony jak poprzednio. Na ogól reakcji dokonuje sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak czterowodorofuran w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego lub w zasadowym rozpuszczalniku organicznym takim jak pirydyna.Pochodna dwutiino[1,4][2,3-c]pirolu o wzorze ogólnym 5 mozna otrzymac za pomoca czesciowej redukcji irriidu o ogólnym wzorze 6, w którym symbol A jest okreslony Jak poprzednio. Na ogól redukcji dokonuje sie za pomoca bromowodorku alkalicznego w roztworze wodnoorganicznym lub organicznym.ImkJ o wzorze ogólnym 6 mozna otrzymac dzialaniem aminy o wzorze ogólnym 7, w którym symbol A Jest okreslony jak poprzednio na bezwodnik kwasu 5,6 reakcji dokonuje sie przez ogrzewanie w rozpuszczalniku organicznym takim,jak etanol lub tlenek fenylowy.2 94146 Bezwodnie kwasu 5,6 opisanej przez H.R.Schwelzera, Helv.Chlm. Acta.52,2229 (1969).Nowe pochodne o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie oczyszczac metodami fizycznymi takimi jak destylacja, krystalizacja, chromatografia lub chemicznymi np, przez wytwarzanie sol i,jej krystalizacje, a nastep¬ nie rozklad w srodowisku alkalicznym; w czynnosciach tych natura anionu soli jest obojetna, jedynym warunkiem jest to, aby sól byla dobrze okreslona i latwo sie krystalizowala.Sole addycyjne sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie przez dzialanie kwasów na nowe zwiazki we wlasciwych rozpuszczalnikach; jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie np. alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane; wytworzona sól po ewentualnym stezeniu wytra.ee sie ze swojego roztworu.Oddziela sie ja poprzez filtracje lub dekantacje.Nowe pochodne, jek równiez ich sole addycyjne, sposobem wedlug wynalazku wykazuje interesujace wlasciwosci farmakologiczne. Okazaly sie one szczególnie czynne jako srodki uspokajajace, srodki przeciwkon- wulsyjnar rozkurczowe i nasenne. Wobec zwierzecia (myszy) okazaly sie one aktywne w dawkach 5-100 mg/kg p.o. Zwlaszcza w próbach nastepujacych: -wstrzasy elektryczne wedlug techniki Tedeschi i innych., JPharma- col., 125,28 (1959); konwulsja wywolana pentetrazolem wedlug techniki bliskiej technice Evertta i Richardsa, J.Parmacol.81, 402 (1944); — supermaksymalny szok elektryczny wedlug techniki Swlnyarda I innych; JPharma- coi.joe^a^dd^?). * Szczególnieimeresujace okazaly sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik fenylowy, 2-pirydynylowy, 2-plrydazynylowy, 2-eh i nol iIowy, 2-naftyrydyn[8]ylowy, podstawiony ewentualnie atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym, zawierajacym 1-4 atomów wegla, alkoksylowym, którego czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, grupe cyjanowa lub nitrowa i R oznacza rodnik metylowy.W zastosowaniu medycznym uzywa sie nowych zwiazków badz w postaci zasad badz w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych tzn. nietoksycznych, w dawkach stosowanych.Jako przyklady soli addycyjnych farmaceutycznie dopuszczalnych mozna zacytowac sole kwasów mineralnych takich, jak chlorowodorki, siarczany, azotany fosforany lub organicznych takich, jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, malelniany, winiany, teofilinooctany, salicylany, fenolftalel- rilany, metyio-dwu-0-oksy-naftoesany, badz pochodne soli wytworzone z tych kwasów.Przyklad I. Mieszanine 10,0 g weglanu mieszanego fenylu I 6-(5-chloroplrydylo-2-(7okso-2^^,7-cztei rowodoro-dwutiino[1r4][2,3-c]piroilu-5 oraz 6,1 g 1-izopropyloplperazyny w 100 ml bezwodnego acetonitrylu miesza sie przez 20'godzin w temperaturze okolo 25°C Mieszanine reakcyjna przefiltrowano,poczym odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem 20mmHg. Osad rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna roztworu przemyto dwukrotnie (lacznie 160 ml) 1 N roztworem sody, jeden oraz 80 ml wody destylowanej, po czym odparowano. Osad rozpuszczono w 200 ml 0,5 N wodnego roztworu kwasu metanosulfo- nowego z lodu. Kwasny roztwór wodny przemyto dwa razy (lacznie 100 ml) eterem, po czym zalkalizowano przez dodanie 10 N roztworu wody. Wysolony olej wyekstrahowano dwa razy (lacznie 240 ml chlorkiem metylenu). Warstwe roztworu organicznego przemyto trzy razy w sumie 204 ml woda destylowana, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, potraktowano 0,2 g wegla odbarwiajacego i odparowano. Otrzymane krysztaly (10,3 g; temperatura topnienia 130-135°C) rozpuszczono w 26 ml wrzacego acetonitrylu. Po przefiltrowaniu wrzacego roztworu, a nastepnie dwugodzinnym ochladzaniu do temperatury 2°C, oddzielono przez przefiltrowi- nie wytracone krysztaly, dwukrotnie przemyto (w sumie 15 ml) acetonitrylem z lodu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymano wtedy 6,9 g 6-(5-chloropirydylo-2)-5[(4-izopropylopiperazynylb- l-JkarbonyloksyJ^-okso^^^J-czterowodoro-dwutllno [1,4][2,3-c]plrolu topniejacego w temperaturze 156°C.Substancje wyjsciowa, weglan mieszany fenylu i 6-(5-chloroplrydylol-7-okso-2^^,7-czterowodoro-dwutli- no [1,4][2,3-c]p|rolllo-5 moze byc wytwarzana za pomoca dzialania 3,4 g wodorku sodowego, a nastepnie ,4 cm3 chloromrówczanu fenylu na 34,8 g 6-(5-chloroplrydylo-2 )-5-hydroksy-7-okso-2^^,7-czterowodoro-d- wutiino [1,4][2,3-c]plrolu w 560 ml czterowodorofuranu bezwodnego w ciagu 4 godzin, w temperaturze 5°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika, rozpuszczeniu pozostalosci w chlorku metylenu, przemyciu alkalicznym roztworu, odparowaniu rozpuszczalnika oraz zrekrystalizowaniu otrzymanych krysztalów (41 ^g) ze 185 ml toluenu, otrzymuje sie 34,2 g weglanu mieszanego fenylu oraz 6-(5-chloroplrydylo-2)7okso-2^^,7-czterowodoro-dwutil- no [1,4][2,3-c]plrolilo-5 topniejacego wtemperaturze178°C. ( Przyklad 11. Dzialajac jak w przykladzie I, lecz wychodzac z 10,0 g mieszanego weglanu fenylu i 6-(5< chloropirydylo-2/-7-okso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[1,4][2,3-c]pirolu-5 i 6,0 g 1-alkilo-piperazyny, w 100jnl acetonitrylu bezwodnego i prowadzac reakcje w ciagu 40 godzin w temperaturze okolo 25 C, otrzymano 7,9 g 54-allilopiperazyrrylO'1(karbonyloksy-6(5-chloropirydylo-2(7K)kso-2^,6,7K»terowodoro-dwutl- io-(1,4] [2,3-c] plrolu topniejacego po rekrystalizacji z etanolu w temperaturze 130°C.94 146 3 Przyklad III. Dzialajac jak w przykladzi11, lacz wychodzac z 13,7 g mieszanego weglanu fenylu I 6(5- chloropirydylo-2(7-ok$o-2,3,6f7-czterowodorodwutiino[1,4][2,3-c]pirolu-5 oraz 8,5 Jk1 ,2-hydroktyetylopipera¬ zyny w 140 mi bezwodnego acetonitrylu i prowadzac reakcje w czasie 24 godzin, w temperaturze okolo 25°C, otrzymano 8,2 g 6-(5-chloropirydylo-2)-5[y4-(2-hydroksyety^ owodorodwutlino [1,4][2,3-c]pirolu topniejacego o rekrystalizacji w acetonltrylu w temparaturze 154°C.Przyklad IV. Do zawiesiny 2,0 g dwuchlorowodorku tlenku 1 -metyloplperazyny-1 w 10 ml bezwodne¬ go metanolu dodano 67 ml 3,16 N metanolowego roztwofu mety lanu sodowego. Po 10 minutach mieszano w temperaturze 25°C, zawiesine zaabsorbowano 0,1 g wegla odbarwiajacego i usunieto droga filtracji. Przesacz metanolowy odparowano pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg w temperaturze najwyzej 40°C, 2 fi g oleistej pozostalosci rozpuszczono w 20 ml bezwodnego acetonltrylu, po czym dodano 2,1 g mieszanego weglanu fenylu l6-(5H5hloroiirydylo-2)7-okso-2,3,6,7-czterowodorodwutllno[1,4][2^-c] plrolllu-5. Mieszanine reakcyj¬ na mieszano 48 godzin w temperaturze okolo 25°C, po czym przesaczono {odparowano pod zmniejszonym olsnieniem 20 mm Hg. Oleista pozostalosc (4,2 g) rozpuszczono w 20 ml bezwodnego etanolu, po czym dodano 3,34 ml 4,5 N eterowego roztworu bezwodnego kwasu chlorowodorowego. Po dwóch godzinach ochladzania do temperatury 2°C, wytracily sie krysztaly, które odsaczono i przemyto najpierw 3 ml bezwodnego etanolu oziebionego w lodzie, po czym 10 ml wody destylowanej oraz dwa razy eterem o lacznej ilosci 20 ml I wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymano 1,0 g chlorowodorku 4-[6-(5-chloropirydylo-2)- 7-okso-2,3,6,7-czterowodoro-dwutiino[1,4][ 2,3-c]p|rolilo-5]oksyRarbonylo 1-metylopiperazynytlenku-1 top¬ niejacego w temperaturze231°C. , Dwuchlorowodorek 1 -metylopiperazyny-tlenku-1 -wytworzono w sposób nastepujacy. - 15,0 g (4-metyloplperazynylo-1)karboksylanu trzeciorzedowego butylenu o konsystencji oleju otrzyma¬ no dzialajac 12,9 g azydomrówczanu trzeciorzedowego butylenu na 9,5 g 1 -metyloplperazyny w 30 mlwody i 15 ml czterowodorofuranu, dodajac stopniowo 19 ml 5 N roztworu sody w temperaturze okolo 20°C. -8,7 chlorowodorku [1-metyloHII-n-butoksykarbonylo-4)plperazyny-tlenku*1] o temperaturze topnienia 233°C otrzymano dzialajac 34,0 g kwasu 4-nitro nadbenzoesowego na 24,2 g 4-metylopiperazynylo-1) karboksy¬ lenu III-n-butylu w 240 cm3 bezwodnego chloroformu, w temperaturze nie przekraczajacej 40°C. *5,5g dwuchlorowodorku 1-metylopiperazyny-tlenku-1 (temperatura topnienie 205°) otrzymano dzia¬ lajac pól godziny, pod chlodnica zwrotna 2,35 g bezwodnego chlorowodoru na 8,1 g chlorowodorku 1 -metylo- III-n-4-butoksykarbonyloplperazyny-tlenku-1 w 60 ml bezwodnego etanolu.Przyklad V. Do 2,00 g zawiesiny mieszanego weglanu fenylu i 6-(2-metoksy4-metylonaftyrydyn[1 fi) •ylo-7)7-Okfo-2,3,6,7-czterowodoro-dwutilno [1,4][2,3-c]plrolilu-5 w 30 ml bezwodnego acetonltrylu dodano 1,25 g 1 -metyloplperazyny. Mieszanine reakcyjna mieszano 21 godzin w temperaturze okolo 20°C. Dodano 3,8 g 1-metylopiperazyny i ogrzewano mieszanine reakcyjna 4 godziny do temperatury okolo 45°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna potraktowano 0,2 g wegla odbarwiajacego. Po przesaczeniu i odparowaniu roztworu,myto dwa razy 1 N roztworem sodu o lacznej ilosci 100 ml dwa razy woda destylowana o lacznej ilosci 100 ml, potraktowano 0,1 g wegla odbarwiajacego I odparowano. Osad potraktowano 40 ml 0,5 N wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego; po przesaczeniu kwasny roztwór wodny zalkalizowano 10 ml 5 N roztworu wody.Oleista ciecz, wydzielana wskutek wysolenia ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu laczna iloscia 100 ml.Roztwór organiczny przemyto dwa razy 80 ml wody destylowanej, wysuszono na bezwodnym siarczanie sodu I odparowano. Osad w ilosci 1,85 g rozpuszczono w 12 ml wrzacego etanolu. Po dwóch godzinach ochladzania do temperatury 2°C, wytracone krysztaly odsaczono i przemyto dwukrotnie etanolem mrozonym o lacznej ilosci 4 ml oraz wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 20 mm Hg. Otrzymano 0,9 g 6- % metoksy 4-metylonaftyry- dyn [1,8]ylo-7)-5|#-mety lopiperazynylo-1)^ lu topniejacego w temperaturze 232-234°C.Wyjsciowy weglan mieszany fenylu i 6-(2-metoksy4-metylonaftyrydyn[13]ylo-7)-2^^/7-czterowodoro- dwutilno [1,4][2,3-c] pirolllu-5 wytworzono w sposób nastepujacy: -7-acetyloamino-2-chloro-4-metylonaftyrydyne [1,8] o temperaturze topnienia 242-243°C wytworzono metoda J. Petrowa, J.chem.Soc, 1407 (1949). -78,0g 7-amino-2-metoksy-4-metylenonaftyrydyne [1,8] o temperaturze topnienia 240°C, otrzymano dzialajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin 81 fi g metylenu sodowego na 117,5 g 7-acetyloamino-2-cblo- ro-4-metylonaftyrydyne [1 fi] w 600 ml bezwodnego metanolu. - 20,0 g 6-(2-metoksy-4-metylonaftyrydyn [13]ylo-7-5,7-dwuokso-2^^,7-czterowodoro [1,4][2,3-c]pirolu o temperaturze topnienia okolo 380°C,za pomoca 13,3g 7-amino-2-metoksy4-metylonaftyry- dyny [13] na 26,6 g bezwodnika kwasu 5,6-dwuwodoro-dwutiino 1,4 dwukarboksylowego-2,3w 105 ml tlenku fenylu w temperaturze 230-240°C w przeciagu 3 godzin, w obecnosci 0,5 cm3 bezwodnego kwasu octowego.4 94 146 12,0g 5hydroksy-6-(2-metoksy-4-metylonaftyrydyny [ 1,8]ylo-7)-7

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe* y ' , Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwutiino[1,4][2,3-c]pirolu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik fenylowy, plrydylowy, plrydazynylowy, chlnolilowy -2, -3, lub 4, naftyrydylowy zwlaszcza . paftyrydylowy-2, przy czym rodniki te ta ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami lub grupami, Jednakowymi lub róznymi, wybranymi sposród atomów chlorowca lub grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomy wegla, grup alkoksyIowyeh, w których alkil zawiera 1-4 atomów wegla lub grup cyjanowej albo nitrowej, R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik alkenyIowy o 2-4 atomach wegla lub rodnik hydroksyalkllowy, w którym alkil zawiera 1-4 atomy wegla I n,oznacza liczbe calkowita równa zeru lub 1 Jak równiez soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze dziala sie piperazyna o wzorze ogólnym 2, w którym R i n maja wyzej okreslona znaczenie na mieszany weglan o wzorze ogólnym 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie I Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek w sól addycyjna z kwasem.94 146 s? N-A / \ Wzór i C0)n C0)n Wzór 2 / NA 0-COO-Ar lA/zdr 3 Cl-CO-0-Ar Wzór 4 , NA OH '^zór 5 N-A ó l/Vzdr 6 H2N-A \Nzór 7 ci-co-n(^n-r Wzór 8 C2YTELNiT 22* * PL