Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 MKP C07c 61/38 Int. Cl.2 C07C 177/00 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: May and Baker Limited, Dagenham, Essex (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych cyklopentanu Przedmio/teim wynalazku jest siposólb wytwarza¬ nia pochodnych cyklopentanu o interesujacym dzia¬ laniu farmaceutycznym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R± ozna¬ cza rodnik alkilowy proslty lub rozgaleziony za¬ wierajacy 1—10 atomów wegla, niepodstawiony lub podstawiony rodnikiem alkoksylowym, rodnik cy- kloalkilowy zawierajacy 5—7 atomów wegla lub rodnik adaimantylowy, R5 oznacza rodnik alkilo¬ wy lub atom wodoru, n oznacza liczbe calkowi¬ ta 5, 6, 7 lub 8 oraz ich soli nietoksycznych.W niniejszym opisie rodniki alkilowe i reszty alkilowe grup alkoksyIowyeh moga byc proste lub rozgalezione i moga zawierac 1—6 atomów wegla, o ile nie zaznaczono inaczej.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja przynaj¬ mniej trzy asymetryczne atomy wegla, przy czym dwa z nich umieszczone sa w pozycji 1 i 2 pier¬ scienia, a trzeci jest atomem wegla grupy mety- lidynowej laczacej grupy winylowa, Rt i OK. In¬ ne asymetryczne atomy wegla moga znajdowac sie w wymienionych rodnikach alkilowych lub resz¬ tach grup oznaczonych symbolami Rr i R5. Wia¬ domo, ze obecnosc takich atomów prowadzi do wystapienia nowych lub w resztach grup ozna¬ czonych symbolami Rx i R5. Wiadomo, ze obec¬ nosc takich atomów prowadzi do wystapienia izo¬ merów.Jednak wszystkie zwiazki o ogolnyan wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku posiadaja taka konfiguracje, ze lancuchy przylaczone do a- tomów wegla w pozycji 1 i 2 sa w stosunku do siebie w pozycji trans.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wszy¬ stkie izomery odpowiadajace wzorowi Ogólnemu 1 i ich mieszaniny, w których lancuchy przylaczo¬ ne do atomów w pozycji 1 i 2 sa odpowiednio w pozycji trans.Sposób wedlug wynalazku polega na kwasnej hydrolizie zwiazku o ogólnym wzorze .2, w któ¬ rym A oznacza grupe o ogólnym wzorze 3, w którym R7 oznacza grupy alkilowe proste lub roz¬ galezione zawierajace 1—6 altomów wegla, lub R7 razem tworza lancuch etylenowy niepodstawiony lub podstawiony przy kazdyim atomie wegla jed¬ nakowymi grupami alkilowymi, prostymi lub roz¬ galezionymi, zawierajacylmi 1—6 atom,ów wegla, zas pozostale symlbole maja znaczenie podane wy¬ zej.Produktem wyjsciowym w sposobie wedlug wy¬ nalazku sa aldehydy o ogólnymi wzorze R60(CHfc) CHO, w kltórym R6 oznacza atom wodo¬ ru lub odpowiednia grupe ruchoma pod wplywem kwasu, a n ma znaczenie podane wyzej.Jako odpowiednie grupy ruchome pod wplywem kwasu rozulmie sie grupy latwe do wyeliminowa¬ nia droga hydrolizy kwasnej, nie powodujace re¬ akcji ubocznych, takie jak grupa czterowodoropi- 93 9533 93 953 4 ranylo-2 niejppdsltawiona lub podstawiona na przy¬ klad nizszym rodnikiem alkilowym.Przebieg calego procesu jeslt przedstawiony na schemacie. We wzorach wystepujacych w tym schemacie Ri, R5, R6 maja znaczenie podane wy¬ zej, a A oznacza grupe o wzorze 3, w którym R7 oznacza jednakowe rodniki alkilowe tworzace lan¬ cuch etylenowy niepodstawiony lub podstawiony przy kazdym attomiie wegla jednakowymi grupa¬ mi alkilowymi, zas R8 oznacza rodnik alkilowy.Korzystnie grupy R7 tworza razelm lancuch ety¬ lenowy. Sposób wedlug wynalazku sklada sie tylko z 8 etap6w przedstawionych na schemacie i poz¬ wala na uzycie stosunkowo tanich surowców, co stanowi znaczna korzysc w zestawieniu ze zna- ir 7?WJ dotychczas sposobami wytwarzania tych sa- W celu otrzymaliia 2-hydroksyalkilocyklopenten- -2-on6w-l o ogóllym wzorze 9, prowadzi sie re- KlWjy*wfldteh|B0*U)fwzorze 10 z enamina cyklopen- ^fac^i;ti^lijt^jiykfed z morfolino-enamina, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak weglowodór aromatyczny, na przyklad benzen, przy ciaglym usuwaniu wody, korzystnie w tempera¬ turze 60(-^120oC, a nastepnie prowadzi sie hydro¬ lize w srodowisku kwasnym, na przyklad za po¬ moca kwasu solnego, korzystnie w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie z kwasem, na przyklad ze stezonym kwasem solnym, korzyst¬ nie w temperaturze okolo 10,0°C i w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takiim jak alkohol, na przyklad butanol, co powoduje migracje wiazania podwójnego z pozycji egzocyklicznej do endocy- klfcznej* Nastepnie na dtrzyimane hydroksyalkilocyklopen- ten-2-ony-l o wzorze 9 dziala sie zródlem cyja¬ nowodoru, na przyklad cyjanohydryna acetonu, w obecnosci zasady, takiej jak weglan metalu al¬ kalicznego, na przyklad weglan sodu, w rozpusz¬ czalniku wodnoonganicznym, takim jak wodny roz¬ twór nizszego alkanolu, na przyklad wodny roz¬ twór etanolu, kprzylstnie w temperalturze 510—1.10-°C w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna.W reakcji tej otrzymuje sie ketonitryle o wzorze 8.'Nastepnie przystepuje sie do otrzymywania pro¬ duktów o ogólnym, wzorze 7. Poniewaz w pro¬ duktach tych A oznacza grupe o wzorze 3, a wiec bedacych kdtalaimi, stosuje sie lub przystosowuje do ich wytworzenia znany sposób przemiany keto¬ nów w ketale, na przyklad przez reakcje zwiazku o wzorze 8 z odpjoWiednim alkoholem lub diolem w obecnosci katalizatora o charakterze kwasowym, na przyklad kiwasu p^oluenosulfonowego, z cia¬ glym usuwaniem wody.Korzystnie reakcje te przeprowadza sie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, ta¬ kiego jak wegl1owod6r aromatyczny, na przyklad benzen, w podwyzszonej temperaturze, tak, aby mozna bylo usuwac wode w aparacie Deana-Star¬ ka.W celu otrzymania zwiazków o wzorze 6 poda¬ je sie redukcji zwiazki o wzorze 7. Redukcje pro¬ wadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym takim jak nizszy eter dwualkiliowy, na przy¬ klad eter dwuetylOwy, korzystnie w temperaturze od —80°C do +30°C, za pomoca znanego reduku¬ jacego kompleksu metalu, korzystnie wodorku dwualkilOglinowego, na przyklad wodorku dwuizo- butyloglinowego w obojetnym rozpuszczalniku or- ganicznym takim jak weglowodór aromatyczny, na przyklad benzen. 2-Hydroksyalkilocytkliqpen,tanokarbaldehydy o wzorze 6 sa zwiazkami nowymi i sa produktami kluczowym/i w sposobie wedlug wynalazku. io Dla otrzymania nienasyconych ketonów o wzo¬ rze 5 prowadzi sie reakcje zwiazków o wzorze 6 z metyleniotrójfenylo- lub trójallkilofosfanem o o- gólnym wzorze (Q)aP = CHCOR!, w którym Q oz¬ nacza rodnik fenylowy niepodsitawiony lub pod- ii stawiony nizszy/m rodnikiem alkilowym lub ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie rodnik n- -butylowy, a Rt ma znaczenie podane wyzej. Re¬ akcje korzystnie prowadzi sie w temperalturze —il00°C, w stanie lagodnego wrzenia pod chlód- nica zwrotna.Przez utlenienie ketonów o wzorze 5 otrzymu¬ je sie kwasy cyfclOipentanoalkanokarboksylowe o wzorze 4. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, za pomoca u znanego srodka stosowanego dio przeksztalcania koncowych grup hydroksymetylowych w grupy karboksylowe bez naruszania wiazan podwójnych wegdel-wegiel lub grupy A, na przyklad za po¬ moca trójtlenku chromu i kwasu siarkowego w dwuimetyloformamidzie, korzysltniie w temperatu¬ rze --5 do +'10°C.Redukcja kwasów cyklopenltanoalkanokarboksy- lowych o wzorze 4 prowadzi do kwasów cyklppen- tanoalkanokairboktsylowych o wzorze 2. Redukcje korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym, takim jak nizszy alka- nol, na przyklad etanol, za pomoca znanego srod¬ ka redukujacego stosowanego do redukcji grupy ketonowej do grupy hydroksylowej bez narusza¬ nia podwójnych wiazan wegiel-wegiel, korzystnie ¦ za pomoca borowodorku metalu, na przyklad bo¬ rowodorku sodu, ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przyklad rozitwór wodorotlenku sodu.Z produkitów o ogólnym.wzorze 2 otrzymuje sie nastepnie produkty o ogólnym wlzorze 1.Jesli w ogólnylm wzorze 2A oznacza grupe o wzorze 3, tzn. jesli ma sie do czynienia z ketala¬ mi, wówczas poddaje sie je kwasnej hydrolizie w srodowisku wodnym, na przyklad za pomoca 50 wodnego roztworu kwasu solnego w temperaturze 45—7(0°C, otrzymujac kwasy 5-(3-hydroksyalkeny - lO)-2-keto-cyklopentylo alkanokairboksylowe o wzo¬ rze 1. Jak wiadomo ze znanych sposobów, mo¬ ze okazac sie korzystne równoczesne prowadzenie w hydrolizy i etapu konwersji zwiazków o wzorze 4 do zwiazków o wzorze 2, w którym stosuje sie srodek redukujacy, taki jak borowodorek metalu i zakwasza sie sól metalu dla wydzielenia produk¬ tu o wzorze 2, talk modyfikujac warunki procesu, 60 by równoczesnie zachodzila hydroliza ketalu do ketonu o wzOrze 1. W ten sposób zmniejsza sie liczbe operacji z osmiu, jak to wykazano na sche¬ macie, do siedmiu.Enaminy cyklopentanonów sluzace jako produk- 65 ty wyjsciowe mczna sporzadzic z cyklapentanonu93 953 6 i aminy drugorzedowej, korzystnie w weglowodo¬ rze aromatyczinynrij na przyklad w benzenie lub w toluenie, wedlug metody G. Stonka i wspólprac.(J. Am. Chem. Soc, 85, 207 -(1963)). Korzystnymi aminami drugorzedowymi sa drugorzedowe zasady heterocykliczne o 5 do 6 czlonach zawierajace a- tom azotu, mogace zawierac w pierscieniu jeden lub kilka heteroatomów dodatkowych, takich jak tlen i azot. Przykladem takiej zasady jest mor- folina. Jesli amina zawiera wiecej niz jeden atom azotu, wówczas jeden atom azotu jest drugorzedo- wy a pozostale trzeciorzedowe.Aldehydy o ogólnym wzonze 10 wytjwarza sie przez zastosowanie lub adaptacje znanych metod lub przez reakcje nitrylu o ogólnym wzorze R60(CH2) CN, w ktcrym n i R6 maja wyzej po¬ dane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, takim jaik nizszy eter dwualkilowy, na przyklad eter dwuetylowy, z wodorkiem dwu- alkiloglinowym, na przyklad wodorkiem dwuizo- butyloglinowym, w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, takim jak weglowodór aromatyczny, na przyklad benzen, korzystnie w temperaturze —80, do +i30°C.< ' ^Aldehydy o wzorze 10, w którym R6 oznacza grupe labilna pod wplywem kwasów, na przyklad grupe czterowodOropiranylowa-2, co jesit zaznaczo¬ ne symbolem Re, mozna równiez otrzymac przez utlenienie zwiazku o ogólnym wzorze RgCKCH^n -CHfcOH, w którym n i R6, maja znaczenie podane wyzej, za pomoca znanego srodka stosowanego do przeksztalcania grupy hydroksymeitylowej w gru¬ pe formylowa bez naruszenia wiazania eterowego, na przyklad za pomoca dwumetylosulfotlenku i kompleksu pirydyna/bezwodnik siarkowy w tem¬ peraturze pokojowej.Nitryle o ogólnym wzorze RgCKCH^n CN sa pro¬ duktami handlowymi lub latwymi do otrzymania " znanymi metodami.Korzystna metoda wytwarzania aldehydów o wzorze 10, w którym n = 6, jest redukcja kwasu aleurytynowego (9,10,16-trójhydroksypen'tadekano- karboksylowego-1) bedacego produktem handlo¬ wym. Redukcje prowadzi sie znanymi sposobami, na przyklad za pomoca nadjodanu sodu w roztwo¬ rze wodnym, korzystnie w temperaturze l6—1'5°C, lub za pomoca czterooctariu olowiu.Przez redukcja zwiazków o budowie analogicznej do kwasu aleurytynowego mozoa wytworzyc'- al¬ dehydy o ogólnym Wzorze 10, w którym n = 5, 7 lub 8.Ketonitryle o wzorze 8, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy a zwlaszcza rodnik metylowy przedstawiony symbolem H'6, a n ma znaczenie podane wyzej, korzystnie oitrzymuje sie przez al¬ kilowanie odpowiednich ketonitryli o wzorze 8», w którym R5 oznacza atom wodoru, rodnik hydroksy¬ lowy lub grupe -(CH2)nCH2OH korzystnie oslania¬ na za pomoca odpowiedniej' grupy ochronnej, któ¬ ra usuwa sie nastepnie znanymi sposobami. Wy¬ mieniony sposób jesit korzystniejszy od -sposobu stosujacego jako produkt wyjsciowy enamine al- kilocyklopentanonu, gdyz w tym ostatnim przy¬ padku twarzy sie znaczna ilosc 5-Lhydroksyalkilo- 2-alkilocyklopenten-2-onów-l obok poszukiwanych 2-hydroksyalkilo^-aflk^ o 40 43 59 S0 wzorze 9, co wymaga zastosowania rozHaialu izo¬ merów w czasie trwania cyklu reakcyjnego.W rezultacie korzystnym sposobem wytwarzania ketonitryli, o wzorze 8, w którym R5 óanacza rod¬ nik alkilowy, korzystnie metyIowy^ a ri nia zna¬ czenie wyzej podane, jesit kwasna hydroliza zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1,1, w którym R5, Rjj i n maja znaczenie wyzej podane, na przeklad za po¬ moca silnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas nadchlorowy, w obecnosci nizszego alkandlu, na przyklad etanolu.Zwiazki o ogólnym wzorze 11 wytwarza sie^ ko¬ rzystnie przez alkilowanie zwiazków o ogólnym wzorze 12, w którym R6, i n maja znaczenie po¬ dane wyzej, a R9 oznacza grupe alkilowa, korzyst¬ nie etylowa, za pomoca zwiazku o ogólnym wzo¬ rze R5, Zx w którym R5 ma znaczenie podane wy¬ zej, a Zj oznacza atom chlorowca korzystnie jodu.Reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, na przy¬ klad weglanu potasu, metylanu sodu lub etylenu sodu, w obecnosci polarnego obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego, na przyklad acetonu lub nizszego alkanolu, na przyklad metanolu lub eta¬ nolu, korzystnie w podwyzszonej temperaturze, na przyklad w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 13, w którym R6 i n maja znaczenia wyzej podane, ze szczawia¬ nem dwualkilowym o ogólnym wzorze R9OOC- -COOR9, w którym R9 ma znaczenie wyzej poda¬ ne, w obecnosci zasady takiej jak nizszy alkoho¬ lan sodu, na przyklad metylan sodu,- lub wodo¬ rek sodu. Reakcje przeprowadza sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalmiku organicznym, na przyklad w benzenie, w temperaturze 0—30°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 13 otrzymuje. sie z ketonitryli o wzorze 8, w którym R5 oznacza atom wodoru, a n ma znaczenie wyzej podane, stosu¬ jac Znane sposoby oslaniania- grupy hydroksylo¬ wej przez grupe R'6, na przyklad gdy W6 oznacza grupe czterowodoropiranylowa-2 przez dzialanie 3,4-dwuwodoro-2H^piiranu w obecnosci kwasu, na przyklad kwasu solnego lub p-toluenoisuLGonowego.Reakcje korzysltnie przeprowadza sie w obecnos¬ ci obojetnego roapuszeizaln!2ka organdK^hego, na przyklad benzenu lufo' chloroformu, korzystnie w temperaturze 401—^70°C.Metylenotrójfenylo-lub-trÓjlaMlofosfany o wzo¬ rze (Q)3P = CHCORi stosowane, jak wspomniano poprzednio, do reakcji z 2-hydroksyalkiIocyklóften- tanpkarbaldehydairni o wzorze 6, w celu wytwa¬ rzania nienasyconych ketonów o Wzorze 5*, moga byc otrzymane przez reakcje chlorówcometylic^eto- nu o ogólnym wzorze Z2-Cii2-GO{R1, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, a Z2 oznacza atom chloru lub bromu, z odlpoWiediniia trójferiylo- lub trójalkilofosfina, w dogodnym rozpusizcziadniku or¬ ganicznym, na przyklad w chloroformie, w atmo¬ sferze azotu, korzystnie w temperaturze 2!0—lOfclfC, a zwlaszcza w fempetia^utfze wrzenflja pod chlod¬ nica zwrotna, a nastepnie przez reaJRcfc wytwo¬ rzonego halogenku 2-ketoaMlo^os'^c^ioweigp z za¬ sada nieorganiczna, na przyklad z wodnym roz¬ tworem weglanu sod1** w tempetratarze pokojowej.7 93 953 8 Jak powiedziano poprzednio, zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowanie w postaci nietoksycznych soli. ..;.._ Przez nietoksyczne sole pochodnych cyklopen- tanoirmr o ogólnymi wajorze 1 razuimie sde sole, któ¬ rych kationy sa nieszkodliwe dla organizmów zwierzecych przy stosowaniu w dawkach leczni¬ czych tak, aby korzystne wlasnosci zwiazków wyj¬ sciowych o wzorze 1 nie zosltaly popsute przez uboczne dzialanie samych kationów. Korzystnie stosuje sie sole rozpuszczalne w wodzie. Korzyst- nde jako sole stosuje sie sole metali alkalicznych, na przyklad sodu lub potasu, sole amonowe i so¬ le anilin farmaeeutyczttiie dopuszczalnych, tzn. nie¬ toksycznych.Aminy nadajace sie do tworzenia takich soili z kwasami karboklsylowymi sa ogólnie znane i sta¬ nowia, na przyklad, aminy otrzymane w teorii przez zastapienie jednego lub kilku atomów wo¬ doru w amoniaku rodnikami, które moga byc jed¬ nakowe lub rózne gdy zastapionych jeslt wiecej niz jeden atomów wodoru i moga stanowic rod¬ niki alkilowe o 1—6 atomach wegla, rodniki hy- droksyalkilowe o 3—6 atomach wegla, rodniki cy- kloalkilowe o 3—6 atomach wegla, rodniki feny- lowe, rodniki fenyloalkilowe o 7—11 atomach we¬ gla, rodniki fenyloalkilowe o 7—15 altomach we¬ gla, w których reszta alkilowa jest zastapiona gru¬ pami hydroksylowymi.Rodniki fenylów© i reszty fenylowe rodników fenyloalkllowych moga byc niepodstawione lub podstawione rodnikami alkilowymi zawierajacymi 1—6 atomów wegla.Aminy nadajace sie do stosowania w sposobie wedlug wynalazku moga byc takze amdnaimi otrzy¬ manymi teoretycznie przez zastapienie dwóch a- tomów wodoru w amoniaku przez lancuch weglo¬ wodorowy, który moze byc przerwany przez ato¬ my azotu, tlenu lub siarki tak, aby utworzyc wraz z atomem azotu amoniaku, do którego przylaczo¬ ne sa grupy koncowe, pierscienie heterocykliczne o pieciu lwte szesciu czlolnlach, niepodstawione lub podstawione jednym lub dwoma rodnikami alki¬ lowymi o 1—6 atomach wegla.Przykladem odpowiednich kationów amin sa ka¬ tiony: mono-, dwu- i trójmetyloaimoniowe; mono-, dwu- i trójetyiloamoniowe; mono-, dwu- r i trój- propylbamoiniowe; mono-, dwu- i trójizopropyloa- moniowe; etyiodwumetyloamonilowy; mono-, dwu- i trój-i2-hydroksyetyloamoniowe; etylo-bis-(2-hy- droksyetylo)amoniowy; butylo-imono-(2-hydroksye- tylo)amoniowy, trój-^hyd!rokBymeltylo)almoniowy; 1- -e.tylo-2-metyloSpiSperydyniowy, cykloheksyloamonio - wy,. behzyloarnoniowy, benzylodwuimetyloamonio- wy, dwuJbenzyloamoniojwy, 2-hydroksy-tfenyloetylo- amoniowy, piperydyniowy, mjorfolliiniowy,! pirolMy- niowy, piperazyniowy, lnmetylolpiperydyniowy, 4- -etylomorfoliniowy,, Mzopropylotpirolidyniowy, 1,4- -dwumetylopiperazyniowy, 1-butylo^piperydyniowy, 2-metylopiperydyniiowy, i,3-dwunydroksy-2-hydro- ksymetylo-prolpyloaimoniowy.Nietoksyczne sole wytwarza sie na drodze re¬ akcji stechilometrycznych ilasci zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Ra oznacza grupe karboksy¬ lowa, z odpowiednimi zasadami, na przyklad z wodorotlenkiem lub weglanem, metalu alkaliczne¬ go, wodorotlenkiem amonu, z amoniakiem lub z amina w dogodnym rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie w przypadku wytwarzania soli metali al¬ kalicznych, badz w wodzie luib* izoipropanolu w przypadku soli amonowych lub amiiny.Sole wydziela sie z roztworu przez jego liofi¬ lizacje lub przez filtracje gdy sa wystarczajaco nierozpuszczalne w srodowisku reakcji, po ewentu¬ alnym usunieciu czesci rozpuszczalnika.Przez termin „znaine metody" rozumie sie meto¬ dy stosowane do tego celu lub opisane w litera¬ turze.Jak juz zaznaczono poprzednio, w zwiazku z obecnoscia kilku asymetrycznych atomów wegla, moze wystapic pewna ilosc izomerów, które moga byc rozdzielone znanymi metodami. Na przyklad diastereoizomery moga byc rozdzielone za pomoca chromatografiii, przy uzyciu metod absorpcji selek¬ tywnej, w roztworach lufo- w fazie gazowej, sto¬ sujac odpowiednie adsorbenty. Postacie enancjo- morficzne kwasnych produktów o wzorze 1 moz¬ na rozdzielic poprzez wytworzenie soli aktywnej zasady, a nastepnie rozdzielenie otrzymanej pary diastereoizomerów, na przyklad na drodze frakcjo¬ nowanej krystalizacji w dogodnym rozpuszczalniku*, a nastepnie regeneracji rozdzielczek kwasów enan- cjomiorficznych o wzorze 1.Nowe zwiazki o wzorze 1 posiadaja interesuja¬ ce wlasnosci farmakologiczne i z racji wlasnosci ofcnizania cisnienia, rozszerzania oskrzeli, inhibi- towania wydzielania zoladkowego i stymulowania skurczów macicznych znajduja zastosowanie w le¬ cznictwie.W badaniach laboratoryjnych zwiazki te powo¬ duja: a) spadek o 10 mm Hg sredniego cisnienia krwi u szczura o cisnieniu normalnym uspionego ure- * tanem i potraktowanego pempidyna przy poda¬ niu leku droga dozylna w dawce 0,i0O05—«2,0. mg/kg ciezaru ciala; ib) inhibitowanie w 50M zwezenia oskrzeli wy¬ wolywanego podaniem srodka powodujacego zwe¬ zenie oskrzeli (na przyklad histaminy lub 5-hy- droksytriptaminy) u swinki morskiej uspionej ure- tanem, przy podaniu leku droga dozylna w daw¬ ce 0,0!0|&-^l!0f0 mgykg ciezaru ciala zwierzecia; c) inhibitowanie w 50% wydzielania zoladkowe¬ go spowodowanego u szczura pentagastryna przy jej podaniu doustnym w wodnym roztworze chlor¬ ku sodu przy dawce leku 1,0—HOiO mg/kg cieza¬ ru ciala zwierzecia/min. d) wzrost o HOIOp/o amplitudy skurczów macicy u ciezarnego szczura przy podlaniu w dawce 0,1— mg/kg ciezaru ciala.Szczególnie interesujace sa zwiazki oraz ich so¬ le nietoksyczne o ogólnym wzorze 1 w którym Ri oznacza drugorzedowa grupe alkilowa, tzn. te zwiazki, w* których R± jest rozgaleziony na ato¬ mie wegla przylaczonym do grupy CHOH, a zwlaszcza kwas 6-(5-)3-hydro!ksy-4-metylookten-l- -ylo<-2-keto-cyklopentylo)-heksanokarboksylowy-l i jego nietoksyczne sole.Ten nowy produkt posiada powazne dzialanie rozszerzajace oskrzela przy stosunkowo niewyso¬ kim dzialaniu obnizajacym cisnienie, dzieki cze¬ mu jest on szczególnie uzyteczny jako srodek roz- 80 40 45 50 55 609 szerzajacy oskrzela w tych przypadkach, gdy wy¬ twarzanie dzialania obnizajactego cisnienie jest przeciwskazane.Przykladem innych interesujacych produktów jest kwas 6-(5n(a4iyd^ctósy4&-'metylohelkBie!n-l-ylo)- -2-ketocyklopentylo)-heksanokarboksylowy-l, kwas 6-<5-<3-cyMcpentylo-i3-hydfoksypjropen-l-y1lo)-2- -ketocykl<)lpen,tylo)-hekisanokaTtJOlkJsyllowy-l, kwas G- -(5-(3-hydiroksydcdecien-l-y^ -heksanok^boksylowy-1, kwas 6-{5-<3-hydrok6y-5- -inetylookten-1-ylo)^2^etocykl0ipenitylo)-heksaiio- karboksylowy-l, kwas 6-(i5-(3-hydrolksy-6- okten-1 -yilo)H2-kefco-cyklopentylo)-heksanókaTbo- ksylowy-1, kwas 6-(5-<3-hydroksy-7-metylook^ -ylo)-2-ketc<:ykaopentyio)-hekB^ kwas 6-(5-{3-cykloheksylo-3-hyKiroiksyp^ -ylo)- -2-ketcK;yklopentylo)-heksa(no(karlboksyaiowy-l, kwas 6-<5^3-hydro(ksy-8-metoksyoklteai-l-yk)-2-ketocy- klo -adamantylb-S-hydroksyipropen-l-yloJ-S-ketocy- Mopentylo)-heksanckatfboksylowy-il, kwas 6-{5-(3- -hyldmksy!okiten-l-ylo)-3-1motylo-2-ketocykl0peiM lo)-heksanokarboksylowy-l, kwas 6^(5-(3-aicetoksy- -4-metyIo^tenHl-ylo)-2-ketocyklo^ nokarbok'sylowy-il.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa najczesciej sto¬ sowane w postaci srodków farmaceutycznych za¬ wierajacych te zwiazki jako skladnik aktywny lub co najmniej jeden z nowych zwiazków w postaci soli nietoksycznych w mieszaninie z farmaceutycz¬ nie dopuszczalna suibstianeja rozcienczajajca lub za¬ prawiajaca.W praktyce klinicznej nowe zwiazki wjchodzace w zakres niniejszego wynalazku sa zazwyczaj po¬ dawane doustnie, doodbytniczo, dopochwowo, po- zajelitowo lulb w postaci aerozolu.Jako srodki do podawania doustnego mozna przytoczyc tabletki, pigulki, prostki do zamgla¬ wiania i granulki; Preparaty do wstrzykniec zawieraja zazwyczaj przynajmniej 0,25°/o wagowych skladnika aktyw¬ nego, a pozositiale preparaty 0 1*/© wgowych.Dawki do stosowania zaleza oczywiscie od po¬ zadanego wyniku leczenia, sposobu podawania, cza¬ su leczenia i indywidualnej wrazliwosci.Dawki dla doroslego wynosza zazwyczaj 0,02— 2,0 mg do podawania w aerozolu jako srodka roz¬ szerzajacego oskrzela," oraz 0,0»012L—i2,0 mg/kg cieza¬ ru ciala do podawania droga dozylna, korzystanie z szybkoscia 0W1—lyO mg/kg ciezaru cilala i na minute jesilii stosuje sie je" jako- srodek obnizaja¬ cy cisnienie. Przy ¦ podawaniu doustnym jako in¬ hibitory wydzielania zoladkowego zazwyczaj Silo¬ suje sie 0,001-0,3 mg/kg ciezaru ciala, a przy po¬ dawaniu dozylnym 0,01—1,0 mg/kg ciezaru ciala, korzystnie z szybkoscia 0,00.—20 mg/kg ciezaru cia¬ la i na minute. jesli uzywa sde je jako stymulato¬ ry skurczów macicy. Oczywiscie dawki te moga byc w miare potrzeby powtarzane.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole nieto¬ ksyczne moga byc podawane doustnie jako srodki rozszerzajace- oskrzela za pomoca wszelkich zna¬ nych metod podawania diroga inhalacji produk¬ tów, które same nie sa gazami.Hoatwór zwiazku aktywnego, w farmaceutycznie dopuszczallnylm rozpuszczalniku, takim jak woda, 13 950 moze byc podawany w postaci bardzo drobnych czastek -nadajacych sie do inhalacji za pomoca a- paratów do zainglawiandia lub puiweryzatoirów me¬ chanicznych zwyklego typu.Korzystne jest rozcienczanie roztworu do zam¬ glawiania, zwlaszcza woda: szczególnie nadaja sie do inhalacji" roztwory zawierajace 0,2—20 mg, ko¬ rzystnie 0,2—5 mg produktu aktywnego na ml roztiworu/ io Roztwory moga zawierac substancje staibiliauja- ce, takie jak kwasny siarczyn sodu i srodki bu¬ forujace, dztieki którym roztwór staje sie izoto- niczny, na przyklad chlorek sodu, cytrynian so¬ du i kwas cytrynowy.Zwiazki aktywne moga byc równiez podawane na drodze inhalacji w postaci aerozoli otrzyma¬ nych z kompozycji farmaceutycznych samompe^ dzajacych sde. i Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy- M nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kiwas 6-<5^(3-hydpokfiiy-4-m^ty- lookten-il-ylo)-2-ketocylklo|pentylo)-he^anokartoio- ksylowy-1 a) Wytwarzanie 2-(7-hydroksyiheptylo)-cyklamen- ten-2-onu-l. W temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 12 godzin, w atmosferze azotu ogrzewa sie mtieszahilne 22 g 7- ropiirafnyloksy-2-)heptanalu i 21,4 g l-morfolinocy- klopentenu (czyli morfoMnoenaiminy cyikfloperitano- nu) w 25 ml benzenu, usuwajac w sposób ciagly wytworzona wode, "przy uzyciu nasadki Deana- -Starka.Dodaje sie 10 mi benzenu, a nastepnie wkrapda sie 28 ml 18% kwasu sollnego i miesza sie w cia¬ gu 2 godzin. Oddziela sie warstwe organiczna i 39 odparowuje ja. Do pozostalosci dodaje sie 72 ml stezonego kwasu solnego i 3O0 ml butanolu. Mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze 10©°C w cia¬ gu 1 godziny i zateza roztwór do otrzymania sub¬ stancji oleistej. Dodaje sie eter diwuetylofwy i pnee- 40 mywa eterowy roztwór kwasnytm weglanem sodu, nastepnie woda i susay nad siamcaanem sodu. Od¬ parowuje sie rozpusztezadinik, i destyluje pozosta¬ losc pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sde 11,7 g 2-(7-hydroksyheptylo)-<:yMo^penten^-OffiUnl o 45 temperaturze wrzenia lE5Ml?7i&0C (0,1!5 mim Hg, n « 1,490, Xmax228 ma^u w etanolu). 7-(czterowodoro|irany1^^ uzyty ja¬ ko surowiec otrzymuje sie w sgpidsób nastepujajcy.Do mieszaniny 284 g .6-hy?dtrdteyheksaniolcairboni- 50 trylu i 10 kropli stezonego kwasu solnego wtera- pla sie w temperaturze 40^C przy mdeflte&hiuy 272 -g 3,4-dwuwodoro-i2H-piranu. Poaswala sie fla owia¬ nie mieszaniny do temperatury 66°C i utrzymuje 'sie te temperature w ciagu 1 godziny. Kofitwór 55 oziebia sie, dodaje do niego 5610 ml benzenu i przemywa roztworem kwasnego weglanu sodu a nastepnie woda i suszy nad siarczanem sodu. Od¬ parowuje sie rozpuszczalnik i destyluje pozosta¬ losc pod zmniejszonym oisnieWiem. Otorzymuje sie eo 411 g e-icztecowódorc^tonylotey-^^ nitrylu o teimlperftturze wraenia HJlOf—(KftJ^C/O,!! mm Hg, n» 1,456.W temperaturze 10°C wkragfe sie ffr,4 g wo¬ dorku dwuizobutylogasnowego w 50 ml bezwod- m nego benzenu-, do mieszanego roefcworu' (M^afcero- /11 93 953 12 wodorojptirarayloksy^^ w 200 ml bezwodnego eteru dwuetylowego. Miesza sie roztwór w temperaturze 10aC w ciagu 30 minut i dodaje go do 30(0 ml 2n kjwasu siarkowego o temperaturze Q°C. Mieszanine ogirzewa sie w tern- 5 peraturze 30°C w ciagu 30 mtinut, nasyca chlor¬ kiem sodu i rozdziela utworzone warstwy. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie eterem dwuetylowyni, laiczy wanstwy organiczne, przemywa je roztworem weglanu sodu, a nastepnie wodnyjm roztworem 10 chlorku sodu i suszy nad siarczanem sodu. Od- parojwuje sde rozlpuszlczalinik i destyluje pozosta¬ losc pod zninie1jszonyim cisnieniem. Otrzymuje sie 12,7 g (7-{czterowodoropiranyloksy-2)heptanalu o temperaturze wrzenia 78—<1KK50C/0,1 mm Hg, n 25 15 1,456.Mozna równiez postepowac jak poprzednio lecz zastepujac 7- 7-hydroksyneptanaleim, otrzymanym jak podano po¬ przednio dla 7-(czterowodoropiranyiloksy-2)heptana- 2o lu lecz stosujac 6-hydroksyheksanokarbonitryl za¬ miast 6-(czterowodoropiranylcj(kisy-i2)-hieklsanokarlbo- nitjryllu". 7-Hydiroksyheptainal mozna korzystnie oitrzymac w jednym etapie, wychodzac z kwasu aleuryityno- „ wego i stosujac metode opisana ponizej.Do 100 g kwasu aileurytynowego dodaje sie roz¬ twór 13,2 g wodorotlenku sodu, w 660 ml wo¬ dy i miesza zawiesine w temperaturze 0—10°C.Otrzymuje sie zawiesine aleurytynianu sodu, do której dodaje sie w ciagu 1 godzony roztwór 80 g nadjodanu sodu w 8*00 ml wody, utrzymujac tem¬ perature ponizej I5°C Dodaje sie 2lCH0 ml dwuchio- rometanu i miesza mdeszaniine w ciagu 2,5 godz. ó temperaturze wtrzenia 15°C. Dodaje . sie jeszcze 300 ml dwuchloirometanu oraz 100 ml nasyconego 35 roztworu kwasnego weglanu sodu i energicznie miesza. Utworzony osad jodanu sodu usuwa sie przez odjsaczanie i oddziela siie warstwe dwuchlo- rometanu.Warsttwe wodna przemywa sie 500 ml dwuchlo- 40 rcimetanu, laczy ekstrakty dwuchlorometanowe i suszy je nad siarczanem maglnezu. Usuwa sde dwu- chlorometan pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze ponizej 40°C i otrzymuje 43 g 7-hydro- ksyheptanolu, Xniax 3400 cm-1, 2700 cm"1, 171Ó « om-1. b) Wytwarzanie 2-<7-hydroksyheiptyilo)-3-ketocy- klopentanokartooniittryilii Mieszanine 17 g 2-(7-hydrolksyheptylo)-cyklopen- ten-2-onu-)l, 8,5 g cyjanohydryny acetonu, 8 ml 50 wodnego ^/o roztworu weglanu sodu i 50 ml me¬ tanolu mieszfc sie i ogrzewa w temperaturze wrze- , nia pod chlodnica zwrotna .w ciagu 4 godzin. Od- - parowu^ sie metanoli pod zmniejszonym cisnie¬ niem, dodaje 1*00 ml wody i ekstrahuje mieszani- 55 ne eterem diwuetylowym. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem - maglnezu, odparowuje rozpuszczalnik i destyluje pozostalosc pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 13,3 g 2^(7-hydir0ksyheptylo)- -3-keitocyklopentanoka)ribonitryau o temperaturze" eo wrzenia 144—182°C/a,li5 mtm Hg, n 25 1,4795.'. c) Wytwarzanie 7-cyjano-6-<7-hydrdksyhepty,lo)- -l,4-dwuoksaspiro(4,4)nonanu.Ogrzewa sde w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3,5 godz. z ciaglym usuwa- 65 niem wody, mieszanine 20 g 2-(7-hydro'ksyaifi)pty- lo)-3-keitocykliqpenitanokarlbanitryllu, 5,6 g glikolu etylenowego, 1 g kwasu p-toluenosulfonowego i 160 ml benzenu. Mieszanine oziebia sie do tem¬ peratury pokojowej, dodaje bezwodny weglan so¬ du i po odsajczehtiu weglanu sodu, usuwa sie roz¬ puszczalnik pod zimniejiszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 19,3 g 7-cyJaino-6-(7-hydrok6yheptyIo)- -l,4-dwuoksaspiro(4,4)nonan'u, wrzacego w tempe¬ raturze 106^182°CA),1 mm Hg. Odpowiednia ilosc tego produktu, stosowalna do nastepnego etapu, poddaje sie powtórnej destylacji, odbierajac frak¬ cje o temperaturze wrzenia 177—il79°C/0yl mm Hg.Analiza elementarna dla wzoru C^H^NO^ Obltozoino: C Gl^k H 9,4(2% N 5,24fYo Otrzymano: C 67,1% H 9,3% N 4,8*9^0 d) Wytwarzanie 7-fiormylo-'6-'(7-hydox)iksyheptyJlo)- -l,4-dwuokisaspQro(4,4)nonainu Do roztworu 43,2- g 7-!cyjaino-6-i(7-hydroksylhepity- lo)-l,4-diWuokS:aspiro{4,4)nonainu w 432 ml eteru, dwuetylowego dodaje sie w temperaturze 10—1[5°C przy energilciznym mieszamiu roztwór 53 g wodorku dwuizofoutylogliriowego w 145 ml bezwodnego ben¬ zenu.Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynu¬ uje sie jeszcze w ciagu 1,5 godz i mieszanine do¬ daje sie do 1 litra 2n kwasu octowego w tempera¬ turze ponizej H5°C. Oddziela sie warstwe organi¬ czna i ekstrahuje warstwe wodna eterem dwue¬ tylowyim. Warstwy organiczne laczy sie, przemywa wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, su-- szy nad siarczanem sodu, usuwa rozpuszczalniki i destyluje pozostalosc pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 25,3 g 7-formyiLo-6-i(7-hydro- ,ksyheptylo)-/l,4-dwuoksa-spiro(4,4)nolnanu o tempe¬ raturze wrzenia 164—20O°C/0 04^0,015 mm Hg vmax 1710 cm-1, 2700 cm"1 (film cieczy). e) Wytwarzanie 6-i(7-hydroksyheptylo)-il,4-dWiuo- ksa-7-(3-keto-4-metylookten-l-ylo)-spiro(4,4)nonanu.Mieszanine 3,88 g 7-ffonmylo-6-i(7-hydr6ksylheptylo)- -l,4-dwuoksa-spiro(4,4)nonanu i 6,0 g 2-metylopen- tanokarbonyJo-mety,leinotT6j1fenylofoisfanu w 39 ml bezwodnego czterowodorofuranu ogrzewa sie w temperaturze, wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, w atmosferze azotu. Rozpuszczal¬ nik odpedza sde pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozwiera sie z eterem naftowym (frak¬ cja ©0-^80oC), pozostawia w temperaturze 0°C, od¬ sacza w ceilu usuniecia tlenku .. trójfenylofosfiny i odparowuje przesacz. Otrzymuje sie 5;56 g 6-<7- -hydroksyheptylo)-1,4-dwuoksa- 7 -<3-keto-4-imetylo- okten-l-ylo)-spiro(4,4)nonanu, vmax 1620 cm-1, 1660 cm-1. produkt ten stosuje sie bez oczyszczania do na¬ stepnej operacji. 2-Metyftopentanokaribonylonmetylenotir6iienylo- fosfan stosowalny jako surowiec sporzadzono w sposób nastepujacy. Roztwór 49,4 g 1-chloro-3-me¬ tylohejptanonu-2 i 79,5 g trójfenylofosfiny w 250 ml chloroformu nasyca sie azotem i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu nocy.Odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, dodaje pozostalosc (surowy chlo¬ rek 2-keto- 3-metylo -heptyl o-trójfenyflofosfoniowy) \13 porcjami do roztworu_ 1C9 g weglanu sodu w 15100 ml, wody *i miesza mieszanine energicznie w cdagu 24 godzin. Roztwór ekstrahuje si§ eterem dwuety- lowym: i suszy ekstraklty eterowe nlad siarczanem magnezu. Odparowuije sie rozpuszlczaflnik, oziebia pozostalosc i rozciera ja z eterem naftowymi (frak¬ cja 60—8i0°C). 0!irzyimuje sie 3l5,i2 g 2-metyiopenta- nokarbonylo-metylenotrójfenylofosfanu o tempera¬ turze topnienia 10,7—il09°C. l-chioiro-3-metyloheptanon-2 stosowany jako pro¬ dukt wyjsciowy sporzadzano w sposób nastepuja¬ cy.W temperaturze —40oC wkrapla sie 42,5 g chlor¬ ku 2-mety'lopeatandkanbonyttu do roztworu 24 g dwuazómetanu w $010 nil eteru dwuetylowego i miesza sie roztwór w cdajgu i godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Przepuszcza siie powoli przez roztwór gazowy clilorowiodór, do calkowitego wy- sycenia. Dodaje sie potluczony lód w takiej ilos¬ ci, by otrzymac okolo 1 litr wodnego roztworu, Oddziela sie warstwe organiczna i ekstrahuje war¬ stwe wodna eterem dwuetylowyim. Warstwy or¬ ganiczne laczy sie, suszy nad siatfczanem magnezu, odparowuje i destyluje pozostalosc pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 49,5 g 1-chloro- -3-metylohe!ptanonu-2 o temperaturze wrzenia 100 -1!H0°C/13 mm Hg, f) Wytwarzanie kwasu 6-(l,4-dwuoksa-7-(3-keto- -4-metylookten-,l-ylo)-sipiro)4,4(nonyilo-6) -heksano- karboksylowego-lll Do roztworu 5,56 g 6-.(7-hydroksyheptylo)-il,4- -dwuoksa-7-(3-keto-4-metylookten-l-ylo)-spiro(4,4)- nonanu w 7'0 ml bezwodnego dWuimetyloformami-. du dodaje siie poidczas mieszania porcjami 6,0 g trójtlenku chroimu osuszonego nad Pg05, utrzymu¬ jac temperature ponizej 0°C. i Dodaje sie 2 ml stezonego kwasu siarkowego w 70 ml dwumetyloformamiidiu i miesza calosc w temperaturze ponizej 10°C w ciagu 1 godziny. Do¬ daje sie eter dwuetylowy, a nastepnie najmniej¬ sza ilosc wody wystarczajaca do utworzenia dwóch warstw latwych do rozdzielenia. Oddziela sie war¬ stwe eterowa i miesza z 2n roztworem weglanu sodu. Oddziela sie warstwe wodna, przemywa ete¬ rem dwuetylowyim, pokrywa ja warstwa eteru dwuetylowego i zakwasza do pH 4 przez dodanie kroplami stezonego kwasu solnego. Oddziela sile warstwe eterowa i ekstrahuje warstwe wodna e- terem dwuetylowyim, laczy siet warstwy eterowe, suszy je nad siarczanem sodu i odparowuje.Otrzymuje sie 1,4 g kwasu 6-(l,4-dwuoksa-7-(3- -keto-4-metylookten-i-ylo)-spliro)4,4(nonylo-6)-he- ksanokarboksylowego-1, vmax = 1620 cm-1, 1660 cm-1, 17010 cm-1.Produkt ten stosuje sie bez oczyszczania do na¬ stepnego etapu. g) Wytwarzanie kwasu 6-05-(3-hyidroksy-4-mety- lookten-l'-ylo)-2-ketoicyklopentylo)-heksanokarbo- ksylowego^li Do roztworu 0^7 g kw,asu 6-.(l,4-dwuioksa-7-((3- -keto-4-metylookten-l-ylo)-spiro)4,4 nokarlboksylowego-1 w 10 ml etanolu i 0,65 ml wodorotlenku sodu wkrapla sie roztwór 0,07 g borowodorku sodu w "0,7 ml 0,2 n wodorotlenku so¬ du. Utworzony roztwór miesza sie w ciagu 4,5 go¬ dzin, po czym odparowuje sie etanol pod zniniej- 93953 14 szonym cisnieniem. rtodaje sie 10 ml. wofdy, prze¬ mywa roztwór eterem dwuetylowyim, pokrywa roz¬ twór, warstwa eteru dwuetylowego i zakwasza do pH 1 przez dodamiie kroplami stezonegokwasu sol- r$ nego. Oddziela sie warstwe eterowa, a warstwe wodna ekstrahuje dwukrotnie eterem dwuetylo¬ wyim. Ekstrakty eterowe laczy sie, suszy nad aiar- czajnem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. \ Pozostalosc ogrzewa siie z ltO ml 2n kwasu sol- io nego w temperaturze 65—75°C, w ciagu 1 godz. ljo min, przy mieszaniu. Mieszanine oziebia, sie i ekstrahuje dwukrotnie eterem dwuetylowyim. E- kstrakty suszy sie nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje. Pozostalosc oczyszcza siie za poanioca chromatografii preparatywnejr, cienkowarstwowej na silikazelu, stosujac jako elluent mielsjzaindine ben- zen-dioksan-kwas octowy 65-I1i5h1. Otrzyimuje sie 0,33 g kwasu 6-(5-(3-hydroksy-4-meltyiloiokten^l- -ylo)-2-ketocyiklopentyilo)-hekfsanokarbdksyloweigo- at _1 vm« = 980 cm-1, 1700 cm-1, 1710 cm-1.Analiza elementarna dla wzoru CaiHg604 Obliczono: C 71,6M» H 10,3% Otrzymano: C 7il,8% H UlO,2?Vo Przyklad II. Kwas 6-(5H(3-hyd'rdk!syokten-!l- -ylo)-2^ketocyk!o|pentylo)-he^ksainokar'bokBylowy-il a) Wytwarzanie 6i(7-hydroksyheptyloHl,4-dwuo- ksa-7-!(3-ketookten-l-yilo)-slplii^ Mieszanine 6 g 7-formylo-6-{7-ihy4rc4osyheptyIo)- -l,4-dwuoksa-spiro:(4,4)noinaniu, sparzajdzaniego jak m w przykladzie I, i 8,5 g pentanokarfaonylo-mety- lenoitrójfenylofosfanu w 50 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu ogrzewa siie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferzte azotu w cia¬ gu 16 godzin. Usuwa sde rozpuszozalndk pod próz- nia, a pozostalosc rozbiera sie z eterem naftowym (frakcja 6(0^80oC) utrzymuje w temperaturze 0°C w ciagu doby, odsacza w celu usuniejcia tlenfcu trójfenylofósfany i odparowuje przesacz. Pozosta¬ losc rozciera sie znowu z eterem naftowym (frak¬ cja G0H#0i°C) tak, aby usunac tliejniek trójfenylo¬ fosfiny, odsajcza i od(parowuje. Otrzymuje sie 7,5 g 6-(7-hydroksyheptytlo)-l,4-dwuolksa-7-<3-ke,took- ten-l-ylo)-spiro(4,4)nonanu, vmax = 1620 cm-1, 1660 cm-!1.Pentanokarbonylo^metylenotrójfenylofosfan uzy¬ ty jako produkt wyjscdowy sporzadzono w sposób nastepujacy: Roztwór 33 g l-chloroheptanonu^2 i 6(0 g trój¬ fenylofosfiny w 50 ml chlorofonmai nasyca sie azo¬ tem i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwroitna w ciagu doby w atmosferze a- zotu. Odparowuje sie chloroform pojd zmniejszo¬ nym cisnieniem i rozpuszcza pozostalosc w 150-ml dwuchloroimetainu. Dodaje sie GOfl ml bezwodnego eteru dwuetylowego, wytracajac 60 g chlorku 2-ke- 55 toheptylotrójfenylofosfoniowego o temperaturze topnienia 165—168°C. 23 g tego produktu dodaje sie porcjami do roztworu 25 g weglanu sodu w 250 ml wody i miesza sie energicznie miieszawine w cdagu 24 godzin. Roztwór ekistrahuje sie eterem dwue- 00 tylowym, a ekSitralkty eterowe suszy nad siarcza¬ nem magneziu. Odparowuje sie rozpuszczalmik, po¬ zostalosc pozostawia do oziejbielnda i rozciera ja z eterem naftowym (frakcja 4J0-^60°C). Otrzymu¬ je sie cialo stale, z którego po rekiryistiaildzaicijii z *5 eteru naftowego (frakcja 60—8fo°C) uzyskuje "sie15 W 953 16 17 g penitaaibikaiHboinyJio o tamperatuirae topnienia 7i&-J74°C b) Wytowareanie kjwasu Ml,4-dwiuoksa-7-{3-ke- tookten-l-yilo-s,piro(4,4)-nonylo-6/-heksanokarbo- ksylojwego-OI Do roztjworu 2JS g 6-<7-hyidrKksyh€!p1tyllo)-il,4-dwu- oksa-7^3-ketookten-l-ylo)-spiro(4,4)nonanu w 40 ml bezwodnego dwumeftytaformaimidu dodaje sie por¬ cjami, ptrzy mieszaniu, w temperaturze ponizej 0°C 2,80 g trójtlenku chromu wysuszonego nad P^05- Nastepnie doidalje sie roztwór 1 ml kwasu siarko¬ wego w 30 ml dwumetyiofotrlmiaimiiSdu i miesza mie¬ szanine w temiperatouirze ponizej 0°C w ciagu 15 minut. Dodaje sie 510 rril eteru dwuetylowego a potem najmniejsza iilosc wody wystarczajaca do utworzenlLa dwcch wansitiw rozdzielajacych sie.Oddziela sie warstwe eterowa, suszy ja nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje sie 2,23 g kwasu 6-(l,4-diwuok)sa-7-(3-4cetookten-l-yIo)- -spdro)4,4(nonylo-6)-heksanokarbo'ksylo!W€jgo-1.Produkt ten* moze byc uzylty bez oczyszczania do nastepnego etalpu.C) Wytwarzanie kwasu 6-(5-(3-hyjdroksyokten-l- -ylo)-24cetocyklopehltylo)-hek|sa -1.Do roztworu 2,23 g kwasu 6-{l,4-dwuoksa-7-(3- -ketookten-Jl-ylo)-spiro)4,4 boksylowego-1 w 54 ml etanolu i 5,4 ml 1 n wo¬ dorotlenku sodu wkradla sie roztiwór 0,54 g boro¬ wodorku sodu w 5,4 ml 0$ n wodorotlenku sodu.Otrzymany roztwór mliesza sie w ciagu doby, a nastepnie ^usuwa etanol pod zmfriieijszonym cisnie¬ niem. Warstlwe wodna pokrywa sie warstwa ete¬ ru dwuetyloiwefeo i zakiwasza do pH 1 .przez doda¬ nie kroplami stezonego kwasu solnego. Oddziela sie warstwe eterowa, a warstwe wodna ekstrahu¬ je dwukrotnie eterem dwuetyiowyim. Ekistrakity e- terowe laozy sie,, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczailnik. Pozostalosc .(1,00 g) mietea sie z 5 ml wody i 10 ml 2jn kwasu solnego i ogrzewa w tempteratiurze 50°C przy mieszaniu w ciagu 3 godzin. Mieszanine ozielbia sie, ekstrahu¬ je dwukrotnie eiterem diwueityloiwym, ekstrakty e- teroiwe lacfcy sie, suszy ma|d siarczanem magnezu i odparowuije. Pozostalosc <0^8Q g) oczyiszcza sie przez chromatografie preparatywna na cienkiej warstwie silikazelu, stosujac jako elueni miesza¬ nine ibenzen^idrtks^ odtowy, 65M15—L O- trzymuje sie 0,7 g kwasu 6-i(j5H(-3-hydiiX)ksy.okten- -i-yLo)-2r4te)tOHcyklk)(pe^yllo)^ So-l» vm« = 98° cin-1, 1700 cm-1, 1720 cm"1.Analiza elementarna dla wzoru C^Hg/)^ OibOdcaono: C 7rf#6P/# H MjMPh Otorzymaino: C 70,7% H 110,0% fPmcyklatl M, Kwas 6i(6-|(3-hydrok&y-5-mety- iohekBen-a-ydo)-24cedxicykilopenH;yio)-heksanokarbo- ksylo)wy-(l a) WyWwaffzainie 6^74iy|dir0tesyhejtydo)-7-i(5-meity- lo^^celtohcflosen-ll-yUo)-a,4-dlwiuoksaHspiro)(4L4)nottia- nu (P©fifteiuae sie jak iw (przykladzie H (a) przy o- trzymywaniu 6-(7-hydroksyheptylo)-l,4-dwuoksa-7- (3-keJfooIdtm-i--yIlo)Hsf^o^ lecz zastepu¬ jac ipenitanokartooriylkHm^ od- powdednia iloscia anmie^yflo^tyryaoHmetyiebotrójfe- nyilofotefalnu. Otrzymuje sie surowy 6H(7-hydroksy- -heptylo)-7-K5-metylo-3-ketoheksen-l-ylo)-l,4- -d|wuokBa-6pirol(4,4nonan. IProduklt ten sfCosuje sie beiz zadnego oczyszczania do nasltephejj fazy pro¬ cesu. 3-Metylobutyrylo-metylenotrójfenylofosfan o * temperaturze topnienia 114—116°C, posiada vnmx = = 1540 cm-1, 11440 cm-1, il400 cm-1 z KBr), analiza elementarna: dla wzoru C^I^OP Obfliiczoho: C 80,0% H 7,0% Otrzymano: C 80$*/* H 7,2% *• IZwiajzefc iten otrzymano przykttadizie II nyflome^yaeno^ójifenyillolf^fanu, lefcz zasitejpujac 1- -icMorohepitanoh-2 sporzadzonym wedlug Azingera i (wspoaiprafc. (Ainlnalleh 672, il56 Kil964)) ll^chloro-4- ^melty|lo!pen(tanoniamH2. Temiperaltura . topnienia przebiciowego cMorku 4imeitylo-2-keltopentyloJurój- tfenylolfoSifoniowego Iwytnofci 20<8OIC. (b) Wytwarzanie klwasu 6-i(7-|(6-mejtyflo-3-kefbo- hekseln-ll-yloM,4-idwuoksa-spiro)4v4{nionylb-6)-hek- *° sanckainboklsyloweigoHl Postepujac jak opisano w przykladzie II (b) wy¬ twarzania kwasu 6i(il ,4-diwfuiokisa-7- (3-kejtibókten-1 - -yilo)-spiro)4,4 ilecz zastepujac 6n(7-hydroteyHlie|p(tyllo)-Jl;4-dwua- * ksa-7-(34ce^oktenHl-yao)Hspiiro((4,4)nonan odpowied¬ nia iiloscia 6-|(7-hydrokisyheipltyao)-7-l05-meitydo-3-ke- ltoheklsen-11-yio)-(l ,4^lwU'okisa-sipiiroi(4,4)inonanu, spo¬ rzadza sie klwais 6-i(7i-Kl5-meitylo-3Hkeitaheksen-l-y- lo)-l,4-dwuoksa-spiro)<4,4)-nonylo-6)-heksanokarbo- ksylo|wy-ll. c) Wyttiwarzainie kwasu 6-i(5-(34iydrokSy-5-'me!ty- iloihekB-en-ll-yilo)-12-kdtdcy|klo(penityllo)-hek^ ksyilowego-lli Posltejpiuje sie jak iw iprzyikladziie II (c) "wytwa- ¦ rzania klwas.u. 6-(5-(3-hydiroksyiok!t^ cyjMopenitylo)-heksanokar!boklsyflowego lecz zaste¬ pujac kwas 6-(l,4-dwuoksa-7-(3-ketookten-l-ylo)- spiro)-4,4(nonylo-6)-heksanokarboksylowy-l, odpo¬ wiednia iloscia kwasu 6-<7-(5-meitylo-3-ketoheksen- 40 -i-ylo)-l,4-dwuoksa-spiro)4,4(nonylo-6)heksanokar- boksylowego-1, sporzadza sie kwas 6-(5-(3-hydro- ksy-5-metyioheksen-l-ylo-2-ketocyklopentylo)-he- ksanobariboksylowy-1, \imx = 980 cm-1, 1700 cm-1, H7120 cm-1; NMR (w rozitlworze o steizendu okolo *• ilOP/t iw deuJterocMoroifoirmte): dubde»t przy 0,9ó, J = =.6 Ci/bek, muOitliiplejty pnzy (1^55 d, 2*0-^2,6 ó, 5,6 ^ muflltiffAelt szeroki fcrzy 3,76—445; silnglelt przy 7J46 S- Ahajliiza elementarna dla (wzoru Ci9H%04 M Ojblliiczono? C 70,a*/rf H 9,9% OWzylmano: C 60,9°/o Hi 9,7% Przyklad IV. Kfwas 6-<5-(3^cyklopen)tyak-3- hyjdrokfeyjpiroipen^l-ydo)-<2-ke^ocykloipen)tylo)-heklsa- nokarboksyllowy-li 5B a) Wyltlwalrzalniie 7-<3-cy|klopenty[lo'-3 ketopropen- -l-yllo)-6-i(7i-hydroksyheipty11o)^l,,4-dwuoksa-spi^ (4,4)nonanui Po$|teJpu|]a)c (jak 'w ipnzy|kla|dzie II (a) -wyitwarza- niai 6-(7-hy|droksyihe^tyao)^ll,4-dhvuokisa-7-(3-keibo- «o ojklben-Il-yM-spiiro<44)nonaln^ ilecz zaJsitejpujac pen- tanoikiar^onylo-meityllenic^rójcfienyiWo^^ odpolwied- nia iloscia cyklopenitylokarbonylo-metylenotrójfeny- lofosifamu, sporzadza sie surowy 7-(3-cykHopen*tylo- H3-ke^oprio|pen-ll-ylo)-6-<7-lhyKliX)ksyheptyio)-14 w diwuoksa-Sipiroi(4,4)nona(n.17 Parodulkt item. stosuje sie ibez dalszego oczyszcza¬ nia do maistepneó feky procejsoi.Cyklopenitylokarbohylo-m fan staawamy jako produlkt /wyjsciowy ma tem¬ perature topnienia 158—160° i posiada vmax przy: 1530 cm-1, 144i0 om-1, 14O0 cm-'1, lillO cm"1 (na plytkach z KBr); analiza elementarna: dla wzo¬ ru C^H^OP Obliczono: C 8D,60/o H 6,7^/a Otrzymano: C 81,l!% H 6,9*/o' Zwiazek ten otrzymano w sposób opisany w przykladzie HI (a) wytwarzania pentanokarbonylo- -metylenotrójfenylofosfanu, lecz zastepujac 1-chlo- roheptanan-2 ketonem chlorometylocyklopentylo- wym, sporzadzonym wedlug Mousserona i wspól- 15 prac. (Buli. Soc. Chim. France, 1952, 767 i Compt. rend., 232, ll562 (1951)), przy stosowaniu gazowego chlorowodoru w miejsce stezonego kwasu solnego.Przejsciowy chlorek 2-cyklopentylo-2-ketotrójfeny- lofosfoniowy ma temperature topnienia 160°C. 20 b) Wytwarzanie kwasu 6-(7-,(3-cyklopentylo-3- -ketopropen-l-ylo)-l,4-dwuoksa-spiro)4,4(nonylo-6)- -heksanokarboksylowego-1.Postepujac jak w przykladzie II (ib) wytwarzania kwasu 6-(l,4-dwuoksa-7-i(3-ketookten-l-ylo)-spiro- » 4,4(nonylo-i6)-heksanokarboksylowego-il, lecz zaste¬ pujac 6-;(7-hydroksyheptylo)-l,4-dwuoksa-7-(3-keto- okten-l-ylo)-spiroi(4,4)nonan odpowiednia iloscia 7-(3-cyklopentylo-i3-ketopropen-l-ylo)-6-(7-hydro- ksyheptylo)-l,4-dwuoksa-spiro(4,4)nonanu, sporza- 30 dza sie kwas 6-(7-(3-cyklopentylo-3-ketopropen-l- -ylo)-l,4-dwuoksa-spiro)4,4(nonylo-6)-heksanokarbo- ksylowy-ll. Produkt ten stosuje sie bez zadnego oczyszczania do nastepnej fazy procesu. c) Wytwarzanie kwasu 6-|(5H(3-cyklopentylo-3- 35 hydroksypropen-1-ylo) H2-ketocyklopentylo)-heksa- iiokarboksylowego-11.Postepujac jak w przykladzie II i(c) wytwarza¬ nia kwasu 6-(5-(3-hydroksyokiten-l-ylo)-2-ketocy- klopentylo)-heksanokarboksylowego-l lecz zastepu- 40 jac kwas 6-(l,4-dwuoksa-7(3-ketookten-l-ylo)-spi- ro)4,4(nonylo-6)-heksanokarboksylowy-l odpowied¬ nia iloscia kwasu 6-(7-(3-cyklopentylo-3-ketopro- pen-l-ylo)-l,4-dwuoksa-spiro)4,4(nonylo-6)-heksano- karboksylowego-1, sporzadza sie kwas 6-(5-(3-cyklo- 45 pentylo-3-hydroksypropen-l-ylo)-2-ketocyklopen- tylo)-heksanokarfooksylowy-l, Vmax = 1725 cm-1, 1700 cm—1, 98 cm"'1.Analiza elementarna dla wzoru C2fjH^20A: Obliczono: C 71,4% H9,5% M Otrzymano: C 711,1% H 9,4«/o Przyklad V. Stosuje-sie z 0,30 g kwasu 6-(5- -(3-hydroksy-4-metylookten-l^ylo)-2-ketocyklopen- tylo)-heksanokarboksylowego-1, sporzadzonego jak w przykladzie I, który oczyszcza sie i rozdziela 55 na "dwa stereoizomery za pomoca chromatografii preparatywnej na cienkiej warstwie silikazelu, sto¬ sujac jako eluerit mieszanine octan etylu-cyklo- heksan-kwas mrówkowy 40-40-1 objetosciowo, chro- - matogram rozwija sie czterokrotnie, pozostawiajac 60 po kazdym rozwinieciu do wysuszenia w tempe¬ raturze pokojowej. Pozyoje dwóch pasm ustala sie przez spryskanie niewielkiego pasemka chromato- gramu roztworem kwasu fosfoimoliibdenowego w etanolu o stezeniu H0|°/o wagowo-ofojetosciowych. ?5 953 18 Pozostala czesc kazdego pasma zdejmuje sie z plytki i ekstrahuje kazda oddzielnie w aparacie.Soxhleta za pomoca eteru dwuetylowego. Po od¬ parowaniu do sucha ekstraktów eterowych otrzy¬ muje sie dwa diastereoizomery kwasu 6- droksy-4-metylookten- -heksanokarfooksylowego-il, jeden oznaczony jako „zwiazek 5a", najblizej poczatku chromatograimu (80 ,mg), drugi oznaczony jako „zwiazek 5b", naj¬ bardziej oddalony od poczatku chromatogramu (70 •mg).Wartosci stalych widma NMR dla zwiazku 5a (w roztworze o stezeniu okolo H0% w deuterochlo- roformie) multiplety przy 0,65^1,015 d, 1,0|5—2,7 <5, 3,75^,2 S, 5,45—5,710 d i singlet przy 4,96 d.Wartosci stalych widma NIMR dla zwiazku ob sa identyczne, z wyjatkiem singletu {przypisanego atomem wodoru grup hydroksylowej i karboksy¬ lowej), który wystepuje przy 5,1 <5 zamiast 4,96 <5.Przyklad VI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie V, stosujac ta sama mieszanine do elucji 0y30 g kwasu 6-(5-<3-hydroksyokten-l-ylo)-2-ketocyklo- pentylo)-heksanokariboksylowego-ll( sporzadzonego jak w przykladzie II. Za pomoca chromatografii preparatywnej na cienkiej warstwie silikazelu roz¬ dziela sie dwa skladniki, nazwane „zwiazkiem 6a", najbardziej oddalonym od poczatku chromatogra- mu (50 mg) i „zwiazkiem Gb", najblizszym poczat¬ ku chromatogramu (4j0 mg). Zwiazki te sa praw¬ dopodobnie parami diastereoizomerów enancjome- rów.Wyniki badania widma NMiR i(w roztworze o ste¬ zeniu okolo lOP/o w deuterochloroformie). Sa iden¬ tyczne dla obu skladników: multiplety przy 1,05-2,0 <5; 2,0^-2,7 8; 3,85—4,3 S i 5,45—5,70, <5 singlet przy 6,65 d; triplet przy 0,89.Jeden ze zwiazków jest nowym diastereoizome- rem 2a-(6-karboksyheksylo)-3^-!(i3^-hydroksyokten- -l-ylo)-cyklopentanonu a drugi zwiazek jest zna¬ nym diastereoizomerem 2a-(6-kar.boksyheksylo)-3/)9- -(3^-hydroksyokten-l-ylo)-eyklopentanonu.Przyklad VII. Kwas 6-(5-i(:3-hydroksynonen- -1 -ylo)-2-ketocyklopentylo)-heksanokarboksylowy-l a) Wytwarzanie 6-i(7-hydroksyheptylo)-!l,4-dwuo- ksa'-7-(3-ketononen-l-ylo)-spiroi(4,4)nonanu Postepujac jak opisano w przykladzie I (e) wy¬ twarzania 6-i(7-hydroksyheptylo)-il,4-dwuoksa-7-<3- -keto-4-metylooktenJl-ylo)-spiro<4,4)nonanu, lecz zastepujac 2-metylopentanokanbonylo^metylenotrój- fenylofosfan odpowiednia iloscia heksanokaribony- lo-metylenotrójfenylofosifanu, sporzadza sie surowy 6-(7-hydroksyheptylo)-)l,4-dwuoksa-7-i('3-ketononen- -l-ylo)-spiro(4,4)nona, wystarczajaco 'czysty do u- zycia go w tej postaci w nastepnej fazie procesu.Stosowany jako produkt wyjsciowy heksanokar- bonylo-metylenotrójfenylofosfan ma temperature topnienia 87^88°iC; Analiza elementarna: dla wzoru C26H2gOP Obliczono: C 80,7% H 7,4i5)°/o( Otrzymano: C 79,9% H 7,5P/o Produkt ten sporzadzono w sposób opisany w przykladzie I (a) dla wytwarzania l2-metylopen- tanokarbonylo-metylenotrójfenylofosfanu, lecz za¬ stepujac l-chloro-'3-metyloheptanon-2 odpowiednia iloscia l-chlorooktanoriuj2, otrzymanego wecjlli^ /93 953 19 Archera, Unsera i Froelicha 78, 6182 <1Q56)). Przejsciowy Chlorek 2-ketooktylo- trójfenylofosfoniowy ma temperature topnienia 179^131aC. to) Wytwarzanie kwasu 6-(l,4-dwuoksa-7-(3-keto- 5 nonenHl-y'lo)-spiro)4,4 lowego-tti dostepujac jak opisano w przykladzie I (f) wy¬ twarzania kwasu 6-(l,4-dwuoksa-7-<3-keto-4-mety- lookten-1 -ylo)-spiro)4,4 lowegonl, lecz zastepujac 6-<7-hydroksyheptylo)-ll,4- -dwuoksa-7-(3-keto-4-metylookten-'l-ylo)-spiro<4,4)- nonan odpowiednia iloscia 6-{7-hydroksyheptylo)- -l,4-dwuoksa-7-(3-ketononen-!l-ylo)-spiro<4,4)nona- nu, sporzadza sie kwas 6-t(l,4-dwuoksa-7-)3-keto- 15 nonen-l-ylo-(spiro)4,4(nonylo-6)-heksanokarboksy- lowy-l* vmax = 1620 cm-1, 1600 cm-1, 1700 cm"1. c) Wytwarzanie kwasu 6-(5n(3-hydrOksyncnen-l- -ylo)-2-ketocyklopentylo)-heksanokarboksylowego- -1 * 20 Jak opisano w przykladzie" I (g) wytwarzania kwasu 6-(5-(3-hydroksy-4-metylookten-l-ylo)-2-ke- tocyklopentylo)-heksanokarboksylowego-l, lecz za: stepujac kwas 6- okten-l-ylo)-spiro)4,4(nonylo-6)-heksanokartaoksy- ?5 lowy-1 odpowiednia iloscia kwasu 6-(l,4-p!wuoksa- -7-(3-ketononen-l-ylo-&piro)4,4-(nonylo-6-)heksano- karboksylowego-1, sporzadza sie kwas 6-(5-(3-hy- droksynonen-l-ylo)-2-ketocyklopentylo)-heksano- karboksylowy-1. 30 Analiza elementarna: dla wzoru C2\H-»Oa - Obliczono: C 71,6% H lO^/e Otrzymano: C 71,8% H H0,3°/» Kwas ten posiada vjnax = 980 cm-1, 1705 cm-1, 1725 cm-1, widmo NMR (w roztworze o stezeniu 35 % w" deuterochloroformie): triplet przy 0,9 8 (J = 5,5 cykli/sek), multiplety przy 1,06—2,0 8\ 2,&-£,7 8; 3,9—4,4 <5; 5,25—5,7r5 ó i szeroki singlet przy 7,04 8.Przyklad . Vni. Postepujac w sposób opisa- 40 ny w przykladzie II rhydroksyokten-l-ylo)-2-ketocyklopentylo)-heksa- nokarboksylowego-1, lecz zastepujac kwas 6-{l,4- -dwuoksa-7-<3-ket"ookten-l-ylo)-spiro)4,4 -heksanokarjboksylowy-1 odpowiednimi ilosciami ** kwasów: e-CM-dwuoksa^^S-ketodecen^l-y^-spi- ro)4,4ksylowegó-l;' 6-(l,4- -dwuoksa-7-(3-ketododecen-l-ylo)spiro)4,4{nonylo- -6)-heksanokarboksylowegOHl; 6-(l,4-dwuoksa-7-(3- -ketohepten-l-ylo)-spiro4,4(nonylo-6-)-heksano- karboksylowego-1; i6- -l-ylo)-spiro)4,4(nonylo-6-)heksanokarboksylowego- -1; 6-(l,4-dwuoksa-7-(5-metylo^3-ketookten-l-ylo)- -spiro)4,4(nonylo-6)-heksanokarboksylowego-l; 6- -(l,4-dwuoksa-7-(7-metylo-3-ketopropen-I-ylo)-spi- ro)i4,4(nonylo-6)-heksanokariboksylowego-l; 6-{l,4- -dwuoksa^7-(6-metyloH3-ketookten-l-ylo)-spiro)4,4- (nonylo-6)-heksanokarboksylowego-tl; 6-(l,4-dwu- oksa-7-(3-cykloheksylo-3-ketopropen-l-ylo)-spiro- -4,4(nonylo-6)-heksanokarboksylowego-l; 6-(l,4- «o -dwuote5a-7-<8-metoksy-3-ketookten-l-ylo)-spiro)4,"4- (nonylo-6)-heksanokarboksyVowego-l; które to kwa¬ sy sporzadzono w nizej opisany sposób, otrzymuje sie odpowiednio: Kwas 6-p-(3-hydroksydeCen-l-ylo)-2-ketocyklo- « 60 55 pentylo]-heksanokarboksylowy-l, vmax — 980 cm-1, 1700 cm-1, 17l2i5 cm-1; widmo NMR (w roztworze o stezeniu okolo 10*/o w deuterochloroformie): tri¬ plet przy 0,86 <5 (J = 5,0 cykli/sek), multiplety przy I,0i5-H2,0|5 <5, 2,05—2,70 8, 3,85—4,25 5,5,46—6,70 8, singlet przy 6,10 8; Analiza elementarna: dla wzoru 022113604 Obliczono: C 712,12% H 10,4% Otrzymano: C 72,4% H 10,4M jKwas 6-{5-(3-hydroksydodecen-l-ylo)-2-ketocy- klopentylo)-heksanokarboksylowy-1, vmkx = 980 cm-1, 1710)0 cm-1, 1720 cm-1 widmo NMR (w roz¬ tworze o stezeniu okolo 10% w deuterochlorofor¬ mie): triplet przy 0,39 8 {J = 5,5 cykli/sek), multi¬ plety przy 1,05 8, 2,0hh2,7 8, 5,5(7 8, multiplet szero¬ ki przy 4,15 <5, singlet przy 6,5 8; Analiza elementarna: dla wzoru C^H*^ Obliczono: C !73,il% H ttO7P/* Otrzymano: C 73,0% H 10,61% Kwas 6-(5-(3Thydroksyhepten-l)-ylo-2-ketocyklo- pentylo)-heksanokarboksylowy-l, v max = 970 cm-1, 17C0 cm-1, 1720 cm-1; widmo NMR (w roztworze o stezeniu okolo l'0,°/o w deuterochloroformie): tri¬ plet przy 0,9 (J = 5,0 cykli/sek); -multiplety przy 1,06—2,0 8; 2,0—2,7 8, 3,85^,35 8, 5,45—5,70 <5, sin¬ glet przy 6,99 8\ Analiza elementarna: dla wzoru CigHt^Oi Obliczono: C 70,5*/* H 9,9% Otrzymano: C 71,W/ (Kwas 6-(5-<3-hydroksyheksen-l-ylo)-2-ketocyklo- pentylo)-heksanokarboksylowy-1, vMx = 980 cm-1, 1700 cm-1, 1720 cm-1, widmo NRM (w roztworze o stezeniu okolo 10% w deuterochloroformie): tri¬ plet przy 0,9 8 (J = 5,5 cykli/sek), multiplety przy . 1,1—2,1 <5, 2,0^2,6 <5, 5,55 <5, szeroki multiplet przy 3,8—4,3 <5, singlet przy 7,1 8; Analiza elementarna dla wzoru 01811,3004 Obliczono: . C 69,8% H 9,7«/ó Otrzymano:" C 69,4% H 9,8M Kwas 6-{5-{3-hydroksy-5-metylookten-l-ylo)-2-keto- cyklopentylo)-heksanokarboksylowy-1, vmax = 980 cm-1, lim cm-1, 1720" cm-1; widmo NMR (w roz¬ tworze o stezeniu okolo 10% w deuterochlorofor¬ mie): triplet przy 0,88 8, dufelet przy 0,&1 8, mul¬ tiplety przy l,fe-4,<0 <5, 2#-^2,5 8, 5^52 8, szeroki multiplet przy 4,1 8, singlet przy 6^25 8; Analiza elementarna: dla wzoru C^H^^ Obliczono: C 71,6%i H 10,3% Otrzymano: C 71,6% H 10,4% Kwas 6H(5-<3-hydroksy-7-metylookten-l-ylo)-2-ke- tocyklopenitylo)-heksanokarboksylowy-l, vmax = = 980 cm-1, 17i0iO cm-1, 1720 cm-1; widmo NMR (w roztworze o stezeniu okolo 10% w deuterochlo¬ roformie): doublet ¦ przy 0,9 8 multiplety przy 1,05^2,0 8, 2,0^2,7 8/ 5,66 8, sze¬ roki multiplet przy .4,15 8, singlet przy 5,58 8; • Analiza elementarna: dla Wzoru C^H^^ Obliczono: C 7,l,6*/o H 10,3% Otrzymano: C 71,2% H Wtfk Kwas 6-(|5-<3-cykloheksylo-3-hydraksypropen-il- -ylo)-2-ketocyklopentylo)-heksanokarboksylowy-l, v m« =' Wfi' cm-1, 1700 cm"1, 1725 cm"1; Analiza elementarna: dla wzoru C^H^O^-IM H^O Obliczono: C 71,1% H 9/7!°/i Otrzymano: C 71,2% H l!8^/t \21 Kwas , 6-(5-(3-hydroksy-6Hmetylookten-l-ylo)-2- ketocyklopentylo)-heksanokarboksylowy-l, = = 9810 cm"1, lim cm-'1, 17120 cm-1; widmo NMR (w roztworze o stezeniu okolo lOp/o w deuterochlo- roformie); multiplety przy 0,7L—1,5 <5, l,0i5—2,7 5, , 5,5—5,7 d, szeroki multiplet przy 4,11 <5, singlet przy 6,85 <5, Analiza elementarna: dla wzoru C21H1604 Obliczono: C llfi/s. H 10,3% Otrzymano: C 71.2W H H0,6% Kwas 6-{5-(3-hydroksy-8-metoksyokten-l-ylo)-2- ketocyklopentylo)-heksanokariboksylowy-1, v max = = 980 om-1, 17010 cm-1, 17l2!0i cm-1; widmo NMR (w roztworze o stezeniu okolo IlOP/o w deuterochlo- roiormie): multiplety przy l,0i5—12,01 S, 2,105—2,7 d, ,58 <5, singlety przy 3,30 <5, 7jl7 d, triplet przy 3,36 <5, szeroki multiplet przy 3,-8—4,3 <5; Analiza elementarna: dla wzoru C^H^Os Obliczono: C 68,^/ol H 0,'8°/ol Otrzymano: C 68,5% H 110,2% , Pólprodukty-kwasy 6-(7-alkenylo-U,4-dwuoksa- -spiro)4,4(nonylo-6)-heksanokarbokisylowe-l sporza¬ dzono w sposób nastepujacy..Postepujac jak opisa¬ no w przykladzie1 II (a i b) wytwarzania kwasu 6-(l,4-dwuoksa-7-)3-ketooktenjl-ylo(-spiro)4,4(no- nylo-6)-heksanokarboksylowego-lj lecz zastepujac uzyty jako produkt wyjsciowy 1-chloroheptanon-2- odpowiednimi ilosciami: l-chlorononanonu-E, 1- -chloroundekanonu-2, l-chloroheksanonu-2, 1-chlo- ropentanonu-2, i chloro-4-metyloheptanonu-2, 1- - chloro-5-metyloheptanonu^2, i-chloro-6-metylohep- tanonu-2, ketonu chloroimetylocykloheksylowego i l-chloro-7-metoksyhe£tanonu-2, sporzadza sie, prze¬ chodzac przez nastepujace zwiazki przejsciowe: chlorek 2-ketononylotrójfenylofosfoniowy o tem¬ peraturze topnienia 205^207°C, chlorek 2-ketoun- decylotrójfenylofosfoniowy o -temperaturze top¬ nienia 170°C, chlorek 2-ketoheksylotrójfenylolfosfo- niowy, chlorek 2-ketopentylotrójfenylafosfoniowy o temperaturze topnienia 1S9°C, chlorek 2-keto-4- -metyloheptylotrójfenylofo&foniowy, chlorek 2-keto- -5-metylohdptylotrójrf:enylofosfoniowy, chlorek 2- -keto-6-metyloheptylotrójfenyloifosfoniowy o tempe¬ raturze topnienia 160°C, chlorek 2-keto-2-cyklohek- syloetylotrójfenylofosfoniowy o temperaturze top¬ nienia H81—183°C, chlorek 2-keto-7-metoksyhepty- lotrójfenylofosfoniowy p temperaturze topnienia 100.—1'02°C, heptanokarbonyloHmetylenotrójfenylo- fosfan o temperaturze topnienia 74—76°C, nonano- karbonylometylenotrójfenylofosfan o temperaturze topnienia 74—76°C, butanokarbonylornetylenotrój- fenylofosfan o temperaturze topnienia 54—56°C, butyrylo-metylenotrójfenylofosfan o temperaturze topnienia 158—161°C, 3-metylopentanokarbonylo- - metylenotrójfenylofosfan .o temperaturze topnie¬ nia 90—93°C, 4-metylopentanokarbonylo-metyleno- -trójfenylofosfan o temperaturze topnienia 65—68°C, -metylopentanokaiibonylo-metylenotrójfenylofos¬ fan, o temperaturze topnienia $9—104°C, cyklohek- sylokaribonylo-metylenotrójfenylofosfan o tempera¬ turze topnienia -164^-165°C, 6-metoksypentanokar- bonylo-metylenotrójfenylofosfan, 6-(7-hydroksyhep- tylo)-l,4-dwuoksa-7-i(3-ketodecen-l-ylo)-spiro(4,4)- nonan, 6-i(7-hydroksyheptylo)^l,4-dwuoksa-7-(3-ke- tododecen-l-ylo)-spiro(4,4)nonan, 6-(7-hydroksyhep- 3 950 22 tylo)-il,4-dwuoksa-7-(3-ketohepten-il-ylo)-spiro(4,4)- nonan, 6-(7-hydroksyheptylo)-l,4-dwuoksa-7-<3-keto- heksen-l-ylo)-spiro{4,4)nonan, 6-(7-hydroksyhepty- lo)-i,4-dwuoksa-7-((5-metylo-3-ketookten-l-ylo)-spi- ro(4,4)nonan, 6-(7-hydroksyheptylo)-l,4-dwuoksa-7- -(6-metylo-i3-ketookten-l-ylo)-spirot(4,4)nonan, 6-(7- -hydroksyheptylo)-l,4-dwuoksa-7-(7-metylo-3-ke(to- oktenjl-ylo)-spiro(4,4)nonan, 6-i(7-hydroksyheptylo)- -l,4-dwuoksa-7-i(i3-cykloheksylo-3-ketopropen-l-ylo)- io -spiro(4,4)nonan, 6-(7-hydroksyheptylo)-l,4-dwu- oksa-7-(8-metoksy^3-ketookten-l-ylo)-spiro(4,4)no- nan- Otrzymane 7-alkenylo-6-(7-hydroksyheptylo)-l,4- -dwuoksa-spiro<4,4)nonany byly produktami suro- wymi, wystarczajaco czystymi do uzycia jako su¬ rowce do wytwarzania, kwasów 6-(7-alkenylo-l,4- -dwuoksa-spiro)4,4 wych-1, odpowiednio:! kwasu 6-(l,4-dwuoksa-7-)3-ketodecen-l-ylo(-spiro) 4,4(nonylo-6)-heksanokarboksylowego-1, vmax = = 1620, cm-1, "1660 cm"1, 170)3 cm-a; kwasu 6-1(1,4- -dwuoksa-7-)-3-ketododocen-l-ylo(-spiro)4,4 lo-6)-heksanokariboksylowego-'l; kwasu 6- ioksa-7-)3-ketoheptennl-yloi(-spiro4,4 sanokarboksylowego-1, vmax = 1620 cm-1, 1660 cm-1, 1700 cm-1; kwasu 6- heksen-l-ylo(-spiro)4,4(nonylo-6)-heksanokarboksj'- lowego-1; kwasu 6-X7-)5-metylo-3-ketoakten-l-ylo- -(1,4-dwuoksa-spiro)4,4(nonylo-6)-heksanokarboksy- lowego-1; kwasu 6-l(7-)6-metylo-3-ketookten-l-ylo- -(l,4-dwuoksa-spiro)4,4 . lowego-1; kwasu 6-(7-)7^metylo-:3^ketookten-l-y-lo- -(1,4-dwuoksa-spiro)4,4 ksylowego-1, kwasu 6-(7-)3-cykloheksylo-3-ketopro- pen-il-ylo(l,4-dwuoksa-spiro4,4(nonylo-6)-heksa- . nokarboksylowego-1, t max = 1620 cm-1, 1660 cm-1, 1700; cm-1; kwasu 6(7-)8-metoksy-S-ketookten-l- -ylo-(l,4-dwuoksa-spiro)4,4(nonylo-6)-heksanokar- boksylowegonL 40 Przyklad IX. Kwas 6-(i5-)3-adamantylo-3-hy- droksypropen-l-ylo(-2-ketocyklopentylo)-iheksano- karfooksylowy-11 a) Wytwarzanie 7-(3-adamantylo-3-ketopropen-l- -ylo)-6-(7-hydroksyhe\ptylo)^l,4-dwuoksa-spiro<4,4)- 45 nonanu Ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 4 dni mieszanine 2,7 g 7-formylo-6-(7-hydroksyheptylo)- -l,4-dwuoksa-spiro(4,4)nonanai, sporzadzonego jak w przykladzie I (d) i 4,38* g adaimantylokarbonylo- - so -metylenotrójfenylofosfanu, sporzadzonego wedlug Kuchera (Coli. Czech. Chemt Comm., 33 8«0 (1968)) w 63 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowe¬ go. Do. uprzednio ochlodzonej mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie eter dwuetylowy i oddziela sie cia- 55 lo stale przez odsaczenie. Przesacz przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu i pdparowuje.Otrzymuje sie 7-(3-adamantylo-,3-ketopropen-l-ylo)- -6-(7-hydroksyheptylo)-il,4-dwuoksa-spiro<4,4)nonan; &¦ vmax = 1620 i 1680 cm-1. Produkt,ten jest wystar¬ czajaco czysty do uzycia bez dalszego oczyszczania clo nastepnej fazy procesu. to) Wytwarzanie kwasu 6J(7-)3-adamantylo-3-ke- topropen-1-ylo(-l,4-dwuoksa-spiro)4,4{nonylo-6)- 65 -heksanokarboksylowego-ll -93 953 23 24 Postepuje sie jak opisano w przykladzie II (b) wytwarzania kwasu 6J(lr4-dwuoksa-!7-)3-ketookten- -1-ylo(-spiro)4,4(nonylo-i6)-heksanokaiiboksylówego- -1, lecz zastepujac 6-:{7-hydroksyheptylo)-l,4-dwu- oksa-7-(3-ketookten-l -ylo)-spiro(4,4)no!nan odpo¬ wiednia iloscia 7-{3-adamantylo-3-ketopropen-l- -ylo)-6-;(7-hydroiksyheptylo)-ll,4-dwuaksa-spiro<4,4)- nonanu. Otrzymuje sie kwas 6-"(7-)3-adamantylo- -3-ketopropen-l-ylo(Hl,4-dwuolksa-spiro)4,4 lo-6)-heksanokarboksylowy-l, c) Wytwarzanie kwasu 6-{5-)3-adamantylo-3-hy- droksypropen-l-ylo(-2-ketocyklopentyio-heksano- karboksylowego-1.Postepuje sie jak w przykladzie II (c) wytwa¬ rzania kwasu 6-(5-)3-hydroksyokten-*l-ylo(-2-keto- cyklopentylo)-hekisanokarboksylowego-il, lecz za¬ stepujac kwas 6-(l,4-dwudksa-7-)3-ketookten-il-y- lo)-spiro/4,4 wiednia iloscia kwasu 6-i(7-)3-adamantylo-3-keto- propen-a-ylo(-l,4-dwuoksa-spiro)4,4(nonylo-6)-hek- sanokarboksylowego-il. Otrzymuje sie kwas 6-05-j- S-adamantylo-S-hydroksypropen-l-yloC-S-ketocy- klopentylo)-heksanokarboksylowy-l, vmax = 980 cm-1, 16i3i0 cm-1, 1700 cm-1, 17310 cm"1; widmo NMR (w roztworze o stezeniu okolo lOP/o w deu- terochloroformie): multiplety przy 1,58, 1,68, 1,98, 3,7, 4,315, 6,2, 5,75 <5.Przyklad XI. Kwas 6-{5-)3-hydroksyokten-l- -ylo<-3-metylo-2-ketocyklopentylo)-heksanokarbo- ksylowy-1 a) Wytwarzanie 3-ketoJ2-(7-)czterowodoropirany- loksy-2-i(heptylo)-cyklopentanokarbonitrylu Do mieszaniny 10 g 2-{7-hydroksyheptylo-3-ke- tocyklopentanokarbonitrylu, sporzadzonego jak w przykladzie (I (b) i 4 kropli stezonego kwasu sol¬ nego wkrapla sie w temperaturze 4'0°C przy mie¬ szaniu 7*3 g 3,4-dwuwodoro-2-H-piranu. Pozwala sie mieszaninie ogrzac do temperatury ©5°C i u- trzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 1 go¬ dziny. jRoztwór oziebia sie, dodaje SO ml benzenu, prze¬ mywa wodnym roztworem kwasnego weglanu so- _ du, a nastepnie woda i suszy nad siarczanem so¬ du. Usuwa sie rozpuszczalnik pod próznia, otrzy¬ mujac 15 g '3^keto-7-(7-)czterowodioropiranyloksy- -I2 co czystego do uzycia bez dalszego oczyszczania do nastepnej fazy procesu.Ib) Wytwarzanie 4-etoksalilo-3-keto-2-(7-)cztero- wodoropifranyk)ksyH2Khettylo)-cyklopentaiokarbo- nitrylir Do 5,9 g suchego meiylanu sodu dodaje sie ozie- ^ biony w Jodaie roztwór l!5 g 3^keto^2-(7- czterowo- doropli^mylotey^heptylo)-cykkpeiitanokarboni- trylu i 139 g szczawianu dwuetylu w 1110 ml bez¬ wodnego benzenu. iftleszanine pozostawia sie na 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym' dodaje wode z lodem. Mieszanina rozdziela sie na dwie warstwy. Warstwe wodna przemywa sie benzenem i laczy sie frakcje benzenowe. W tempe¬ raturze iO'°C dodaje- sie 150 ml 3l0f/» roztworu fosr- foranu jedno&odowego. Frakcje benzenowa prze¬ mywa sie oziebionym w lodzie 4% roztworem wo¬ dorotlenku sodu, ekstrakty alkaliczne laczy z wod¬ nym roztworem fosforanu jednosodowego,. miesza w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut i ekstra - 39 50 55 6* huje ^eterem dwuetylowyim. Ekstrakty eterowe la¬ czy sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 11,2 g 4-etoksali- lo-3-keto-2-<7-)czterowodoropiranylOiksy-i2- lo)-cyklopentanokarbonitrylu, vmax = 1720 cm-1, 167'0 cm"1, 100(5 cm"1. c) Wytwarzanie 4-metylo-3-keto-2-(7-)czterowodo- ropiranyloksy-2(heptylo)-cyklopentanokarbonitry- lu Miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin miesza¬ nine l!l,2 g 4-etoksalilo-3-ketoH2-i(7-)-czteroiWodo- ropiranyloksy-e{hejptylo)-cyklopentanokarbcnitry- lu, 22 g bezwodnego weglanu potasu, 67 ml jod¬ ku metylu i 450 ml acetonu (nie osuszanego). O- ziebia sie, .odsacza i zateza przesacz pod zmniej¬ szonym cisnieniem. 'Do pozostalosci dodaje sie wo¬ de i ekstrahuje mieszanine eterem dwuetylowym.Ekstrakty eterowe laczy sie i przemywa kolejno 2n wodorotlenkiem sodu a nastepnie woda i su¬ szy nad siarczanem sodu. Odparowuje sie eter pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,3 g suro¬ wego 4-metylo-3-keto-2-<7-)czterowodoropiranylo- ksy-2(heptylo)-cyklopentanokarbonitrylu, vmax = = 1730 cm-1, wystarczajaco czystego do uzycia w nastepnym etapie procesu bez dalszego oczyszcza¬ nia, d) Wytwarzanie 2-(7-hydroksyheptylo)-4-metylo- -3-ketocyklopentanokarbonitrylu Do roztworu 8,3 g 4-metylo-3~keto-2-r(7-)cztero- wo doropirany 1oksy-2(heptylo)-cyklopentanokartK)- nitrylu w 35 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 6 kropli 60fVo roztworu wodnego kwasu nadchloro¬ wego. Po 24 godzinach dodaje sie chloroform i przemywa stopniowo 2n roztworem weglanu sodu a nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem sodu. Octpedza sie rozpu¬ szczalniki i destyluje pozostalosc pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,5 g 2-(7-hydroksyhepty- lo)-4-metylo-3-ketocyklopentanokarbonitrylu o tem¬ peraturze wrzenia 140—200°C/0,15 mm Hg, vmax = = 173K) cm-1.Analiza elementarna: dla wzoru C^H^NO* Ofbliczano: C 710,8% H '9,8% N 5,9% Otrzymano: C 710,2% H liO, e) Wytwarzanie kwasu M5-)n3-hydroksyokten-l- -ylo(^3-metylo-2-ketocyklopentylo)-heksanokarbo- ksylowego-il (Postepuje sie jak opisano w przykladzie I wytwarzania kwasu i6-l(5-)3-hydroksy-4-metylook- ten-1-ylo)-2-ketocyklopentylo)-heksanokarboksy- lowego-fl, lecz zastepujac wyjsciowy 2-i(7-hydro- ksyheptylo)-3-ketocyklopentanokarbonitryI 2-(7-hy- droksylieptylo)-4-«netylo-3-ketocyklopentanokarb(0- nitrylem. Otrzymuje sie.kwas d-{5-3-hydroksyok- ten-l-ylo<-3-metylo-2-ketocyklopentylo)-heksaBo- karboksylowy-1, vmax = 980 cm"1, 1700 cm-1, 1720 cm-1, NMR (w roztworze o stezeniu okolo H0% w deuterocftloroformie): triplet przy 0,89 (J = 5,5 cykli/sek), dwa dublety przy l,i04 d i 1,110 d (J = = fr,0 cykli/sek), multiplety przy 1^0—i2,l d, 2,01— —2,75 £, 5,53 & i jeden singlet przy 6^56 <5; Analiza elementarna: dla wzoru C^H^O* Obliczono: C 71,6% H 1|0,3% Otrzymano.: C 71,0% H 110^6%93 953 Z preparatu tego otrzymuje sie kolejno: 7-cyja- no-6-!(7-hydroksyheptylo)^9-imetylo-il,4-dwuoksa- -spiro(4,4)nonan, 7-formylo-6-{7-hydroksyheptylo)- -9-metylo-!l,4-dwuioksa-spiro(4,4)nonan, 6-i(7-hydro- ksyheptylo)-9-metylo-7-(3-ketookten-l-ylo)-l,4-dwu- oksa-spiro(4,4)nonan i kwas 6-(9-metylo-l,4-dwuo- ksa-7-3-ke'tookten-l-ylot(-spiro)4,4 ksanokarboksylowy-h ¦Z astr zwezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych cyklopentanu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony zawierajacy 1— —10 atomów wegla, niepodstawiony lub podsta- 26 wiony rodnikiem alkóksylowym rodnik cykloalki- lowy zawierajacy 5—7 atomów wegla lub rodnik adamantylowy, R5 ioznacza rodnik alkilowy lub atom wodoru, n oznacza liczbe calkowita 5, 6, 7 lub 8 oraz ich soli nietoksycznych, znamienny tym, ze poddaje sie kwasnej hydrolizie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze 3, gdzie R7 oznacza grupy alkilowe proste lub rozgalezione zawierajace 1—6 atomów wegla lub R7 tworza razem lancuch etylenowy niepodstawio- ny lub podstawiony przy kazdym atomie wegla jednakowymi grupami alkilowymi, prostymi lub rozgalezionymi, zawierajacymi 1—6 atomów wegla, a pozostale symbole maja znaczenie podane wyzej..(CK) COOH 2'n CH-R, I 1 OH Wzórl A JCHJ COOH 2;n CH - R I OH Wzór 2 R70N /0R-; Xc/ / \ Wzór 3 0 R5< ]+RR0(CH7)CH0—R, amina l6 ' 2'n WzórlO i (CH2)nCH,0H Wzór9 R ^(CH2)nCH20H—- TiCajpHpH ' VVcN Wzór8 a, CN Wzór7 a iCHjpnpH A/(CH)CH20H ^CHO Wzór6 A XH2)C00H AJCHJLC00H Wzór5 Wzórl* q II, JCHJCOOH ^ ' 2 n93 953 O I JCHJ-CH-OR..R5,- CN Wzór 11 0 Jl (CHJCKOR.R9-OOC-CO-^y ^26 CN Wzór 12 0 (CH2)n-CH20R6, CN Wzór 13 LZG Z-d iNr 2 — 2000/78 110 egz. form. A-4 Cena 10 zl PL PL