PL92559B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych arylopochodnych mocznika o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R — atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Rx — nizsza gru¬ pe alkilowa lub benzylowa, R2 — atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, natomiast Ar oznacza grupe tenylowa, naftylowa, mono-, dwu- lub trójchlorow- cofenylowa, nizsza mono-, dwu- lub trójalkilofeny- lowa, mono-dwu- lub trójalkoksyfenyIowa, mono- lub dwu-trójfluorometylofenylowa, nitrofenylowa, cyjanofenylowa, metylotiofenylowa, nizsza alkilo- karbonylofenylowa, benzyloksyfenylowa, nizsza alkilochlorowcofenylowa, nizsza alkoksychlorowco- fenylowa, benzyloksychlorowcofenylowa, trójflu- orometylochlorowcofenylowa lub nitrochlorowcofe- nylowa, przy czym R oznacza atom wodoru, a Ri nizsza grupe alkilowa, gdy n przyjmuje wartosc 2 lub 3 oraz soli addycyjnych z kwasami.Okreslenie nizsza grupa alkilowa lub alkoksylo- wa oznacza grupy o budowie prostej lub rozgale¬ zionej, które zawieraja od 1 do 5 atomów wegla, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopro- pylowa, butylowa, pentylowa, metoksy- i etoksylo- wa. Chlorowce moga stanowic atomy fluoru, chlo¬ ru, bromu i jodu. Grupa metylowa stanowi uprzy¬ wilejowana grupe alkilowa. Zwiazki o wzorze lra- leza zatem do klasy l-arylo-3-pirolidylidenc-, 1-ary- lo-3-piperydylideno- craz l-arylo-3-szesciowodorc- azepinylidenomoczników.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 3 564 010 znane sa pirolidylidenomoczniki zawiera¬ jace dwa cykliczne podstawniki v pozycji 3 piers¬ cienia pirolidynowego i majace niepodstawiony atom wodoru.Sposób wytwarzania nowych arylopochodnych mocznika i ich soli addycyjnych z kwasami, który stanowi rozwiazanie wedlug wynalazku, polega na tym, ze 2-iminopolimetylenoimine o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R, Rx oraz n maja wyzej wy- io mienicne znaczenie, poddaje sie reakcji kondensa¬ cji korzystnie w rozpuszczalniku niepolarnym z ha¬ logenkiem arylokarbamylowym o wzorze cgólnym 3, w którym R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa a Ar ma wyzej wymienione znacze- nie, przy czym „Hal" oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie chloru, po czym otrzymany zwiazek, któ¬ ry stanowi produkt reakcji, przetwarza sie na sól za pomoca reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Sposób wedlug wynalazku polega zatem na pod¬ daniu odpowiednio 2-iminopirolidyny, 2-iminopice- rydyny lub 2-imincszesciowcdoroazepiny, o wzorze ogólnym 2, reakcji z odpowiednim halogenkiem arylokarbamylowym o wzorze 3, korzystnie z chlor- kiem arylokarbamylowym. Korzystnie 2 mole zwiaz¬ ku o wz,orze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z 1 mo¬ lem zwiazku o wzorze ogólnym 3. Jeden równo¬ waznik molowy zwiazku o wzorze ogólnym 2 dzia¬ la jako akceptor chlorowcowodoru. Korzystne jest 3o przeprowadzanie reakcji w rozpuszczalniku niepo- 92 5593 92 559 4 larnym, wymienionym uprzednio. Chlorowcowede¬ rek zwiazków o wzorze ogólnym 2 jest nierozpusz¬ czalny w rozpuszczalniku niepolarnym i mcze byc latwo oddzielony za pomoca przesaczenia. Arylc- pochpdna mocznika o wzorze ogólnym 1 pozostaje naogól w stanie rozpuszczonym i moze byc oczysz¬ czona w znany sposób, na przyklad za pomeca od¬ parowania rozpuszczalnika i nastepnie przekrysty¬ lizowania otrzymanego produktu. Ten wariant po¬ stepowania przedstawiono za pomoca schematu 1.Stosowanie zgodnie z rozwiazaniem wedlug wy¬ nalazku zwiazki chemiczne o wzorze ogólnym 2 sa w swej wiekszosci zr.ane. Te, które sa nieznane moga byc wytwarzane z odpowiedniej soli o wze- flW UUÓltiyiA^ L iylktórym HX cznacza kwas, na hAjiMaa^skln^ *T5rtmowodorowy lub czteroflucro- Jbromowodorowy, a jR i Rx maja wyzej pedane zna- JczejjJ^^o^na^^a^acle mozna wytwarzac za pDmcca jpjo^aliia tej» aoliJ dzialaniu, na przyklad wedorc- lieilKU ffietalu alkalicznego albo wodorotlenku lub weglanu metalu ziem alkalicznych. Mocna zasade, na przyklad 10—50% lug sodowy, stosuje sie ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku niepolarnym, jak ben¬ zen lub eter dwuetylowy. Na ogól dodaje sie rów¬ niez niewielka ilosc wody. Wytworzona wolna za¬ sada o wzorze ogólnym 2 pozostaje rozpuszczona w rozpuszczalniku, a otrzymany roztwór moze byc zastosowany w sposobie stanowiacym rozwiazanie wedlug wynalazku. Przed uzyciem rcztwór ten poddaje sie celowo suszeniu za pomoca srodka su¬ szacego, na przyklad weglanu wapniewego.Halogenki arylokarbamylowe o wzorze ogólnym 3 mozna wytwarzac za pomoca sposobu opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 2 449 440. Wedlug tego sposobu na odpo¬ wiednia aromatyczna amine o wzorze ogólnym 5, w którym Ar i R2 maja znaczenie podane uprze¬ dnio, dziala sie fosgenem w nadmiarze. Reakcja zachodzi wedlug schematu 2, przy czym otrzymuje sie odpowiedni.chlorek karbamylowy.W celu wytworzenia tych soli poddaje sie zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 dzialaniu kwasu nieorga¬ nicznego lub organicznego. Jako kwasy stosuje sie •przykladowo kwas solny, bromowodorowy, jodowo- dorowy, siarkowy, octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, szczawiowy, malonowy, winowy, cytry¬ nowy, sulfaminowy i askorbinowy. Z soli tej mcz- na ponownie wydzielic wolne zasady o wzorze ogólnym 1 przez podzialanie na te sól mocniejsza zasada.Tabela 1 Ar O-CH3-C0H4 m-J-C6H4 2-C2Hj-6-CH3-C6H3 o-izoPr-C6H4 4-C2H50-C6H4 2-C2H5O-C5H4 4-Cl-2-CF3C6H3 2,4-dwu-Cl-C6H3 -Cl-2-CH30-C6H3 Postac zasada zasada sólzH-jSC^ sól z HC1 zasada zasada zasada zasada zasada Temp. top¬ nienia °C 91—93 144—145 243—245 163—165 147—148 108—110 134—135,5 153—155 161—163 Typowymi przykladami zwiazków chemicznych, które mozna wytwarzac za pomoca sposobu we¬ dlug wynalazku i które odpowiadaja wzorowi ogól¬ nemu 1, w którym n = 1, R oznaczawatom wodoru, a Rj oznacza grupe metylowa i który w zwiazku z tym przejmuje postac podana we wzorze 6, sa zwiazki przedstawione w tabeli 1.Arylopochodne mocznika o wzorze ogólnym 1 stanowia wartosciowe srodki farmakologiczne. Wy¬ kazuja one dzialanie depresyjne na centralny uklad nerwowy (CUN). Dzialanie to zostalo wykaza. e na podstawie nastepujacych doswiadczen przeprowa¬ dzonych na zwierzetach.Doswiadczenie A. Próba refleksu strachu wedlug 1. Gejlera, Psychomatis Medicine, wydawca J. H.Nadine i J. H. Moyer (Lea and Febiger, Filadelfia), 1962, str. 267, zmodyfikowana przez D. I. Margule- sa i L. Steina w Psychopharmacologia (Berlin), tom 13 (1968), str. 74—80.Oddzialywanie przedwiekowe badanych zwiaz¬ ków sprawdza sie na szczurach w ciagu pieciu dni po dootrzewnym wstrzyknieciu dawek od 10 do 25 mg/kg masy ciala. Dzialanie tych zwiazków obser¬ wuje sie na przykladzie zachowania sie zwierzat pod wplywem odruchu warunkowego polaczonego z nagroda i kara. Glodne szczury uczy sie naciska¬ nia belki w celu otrzymania pozywienia. Przeciet¬ nie co dwie minuty podaje sie szczurowi naczynie napelnione mlekiem (rozklad przerw czasowych jest zmienny — V.I.II). Podczas dwunastu minut po tym rozkladzie czasowym wlacza sie na prze¬ ciag trzech minut sygnal dzwiekowy oznajmiajacy kazde nacisniecie belki polaczone z nagroda i kara.Nastepuje podanie naczynia z mlekiem z równocze¬ snym wywolaniem wstrzasu elektrycznego poprzez podloge stanowiaca kratownice przy kazdorazowym nacisnieciu belki. Czas trwania wstrzasu elektrycz¬ nego wynosi 0,2 milisekundy, a natezenie pradu od 0,5 do 3,5 miliampera. Kazdemu szczurowi zadaje sie od 4 do 6 naprzemian po sobie rnastepujacych par okresów niekaranych, podczas któryen podaje sie tylko mleko oraz okresów karanych, podczas których podaje sie mleko i stosuje wstrzasy elek¬ tryczne. Doswiadczenia kontrolne przeprowadza sie codziennie w ciagu pieciu dni na kazdym szczurze, któremu wstrzyknieto dootrzewnie fizjologiczny roztwór soli kuchennej. Zachowanie sie kazdego zwierzecia bada sie o tej samej porze dnia i w tej samej komorze doswiadczalnej. Otrzymane wyniki rejestruje sie, a nagrody (mleko) i kary (elektrycz¬ ne wstrzasy) dawkuje sie za pomoca odpowiednich zautomatyzowanych urzadzen.Doswiadczenie B* Próba oddzialywania badanych zwiazków na czynnosc odprezenia miesni po skur¬ czu strychninowym, przeprowadzona na myszach; por. M. J. Orloff et al., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., tom 70(1949), str. 254. zmodyfikowana przez G. Chen i B. Bohner, J. Pharmacol. and Expt.Therap., tom 117 (1956), 'str. 142.Przeciwdzialanie strychninie obserwuje sie na myszach, w stosunku do których zastosowano do¬ ustne dawki w ilosci od 25 do 500 mg/kg masy cia¬ la. Oznacza sie oddzialywanie badanego zwiazku na próg skurczowy spowodowany strychnina.Doswiadczenie C Oddzialywanie na skurczowe 40 45 50 55 6092 559 stany konwulsyjne metoda E. A. Swi.i;ar(fa et al..J. Pharmacol. Expt. Therap., tom 106 (1932), str. 319.Próby te polegaja na tym, ie bacany zwiazek podaje sie doustnie myszom w ilcsci od 25 do 500 mg/kg masy ciala. Obserwuje sie blokujace oddzia¬ lywania badanego zwiazku na kurcze miesnia wy¬ prezajacego po poddaniu doswiadczalnego zwierze¬ cia dzialaniu pradu wiekszego od maksymalnego.Doswiadczenie D. Oznaczenie stopnia ruciliwcsci wedlug S. Irwina, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry (1959), str. 133. Podczas prze¬ prowadzenia tego doswiadczenia zaobserwowano po dootrzewnym zaaplikowaniu badanego zwiazku my¬ szom w dawkach od 10 do 300 mg/kg masy ciala takie symptomy, jak ataksja, spadek aktywnosci motorycznej oraz utrate odruchu utrzymywania sie w postaci wyprostowanej.W tabeli 2 podano profile CUN niektcryc.i spo¬ sród nowych zwiazków.Tabela 2 Zwiazek Aktywny w doswiad¬ czeniu l-metylo-3-(l/-metylo-2,-pirolidyli- deno)-l-fenylomocznik l-metylo-3-( 1 -metylo-2'-piperydy- lideno)-l-fenylomocznik l-(r-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (4,-chlorofenylo)-mocznik l-(rmetylo-2,-pirolidylideno)-3- (3'-chlorofenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (4'-bromofenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (3'-chloro-2'-metylofenylo)-mocz- nik l-(r-metylo-2'-pkolidylideno)-3- (4'-trójfluorometylofenylo)-mccz- nik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (3'-trójfluorometylo-4'-chlorcfe- nylo)-mocznik l-(l'metylo-2'-pirolidylideno)-3- (3',5'-(trójfluorometylo)-fenylo)- -mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (2',6'-dwumetylofenylo)-mecznik l-(l'-metylo-2,-pirolidylideno)-3- (3'-tolilo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (3'-metoksyfenylo)-mocznik l-(l/metylo-2,-pirolidylideno)-3- (2'-chlcro-6'-metylofenylo)-mocz- nik l-(l,-metylo-2,-pirolidylideno)-3- (3'-trójfluorometylofenylo)-mocz- nik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (4'-benzyloksyfenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (2,-metylofenylo)-mocznik A D B i D A D B i D B i D C B i D A B i D B i D B i D C c 60 65 1 _~ l-(l/-metylo-2/-pirolidylideno)-3- p-nitrofenylomocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (4'-tolilo)-mccznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (2',6'-dwuchlorofenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (2',5'-dwuchlorofenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (4'-tiometylofenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2,-pirolidylideno)-3- (2,,6,-dwuetylofenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (2',6'-dwubromofenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (2',6'-dwumeksyfenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (3',5'-dwuchlorofenylo)-mocznik l-( l,-metylo-2,-pirolidylideno)-3- (2',4',6'-trójbromcfenylo)-mocznik l-(l,-metylo-2,^pirolidylideno)-3- (3'-bromofenylo)-mocznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (2,,4,,6,-trójmetylofenylo)-mccznik l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (3'-fluorofenylo)-mocznik 1 l-(l'-metylo-2'-pirolidylideno)-3- (3',4'-dwuchlorofenylo)-mocznik 2 A B i D ¦] B i D B i D C i D 1 B i D • B i D C B i D B i D A C A B i D Sposób wedlug wynalazku objasniaja blizej przy¬ klady. Podane czesci oznaczaja czesci wagowe, o ile nie okreslono ich inaczej.Przyklad I. 13,46 g (0, 1 mola) chlorowodorku 2-imino-l-metylopirolidyny przetwarza sie w wolna zasade przez zadanie 10 ml 50% lugu sodowego, po czym wydziela sie ja na drodze ekstrakcji z ben¬ zenem. Po wysuszeniu nad weglanem potasowym do otrzymanego roztworu benzenowego wkrapla sie, ciagle mieszajac go w temperaturze pokojowej, roz¬ twór 8,48 g (0,05 mola) chlorku n-metylo-fenylokar- bamylowego w bezwodnym benzenie. Roztwór ule¬ ga zmetnieniu, a w koncu wydzielaja sie krysztaly.Otrzymana mieszanine miesza sie nadal w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym osad odsacza sie. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w goracym benzenie i przesacza na go¬ raco. Po ostudzeniu roztworu wywoluje sie krysta¬ lizacje za pomoca pocierania brzegów naczynia z roztworem. Otrzymane krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z heksanu. Czysty produkt to¬ pi sie w 27,5—30°C i stanowi l-metylo-3-(l'-mety- lo-2,-pirolidylideno)-l-fenylomocznik.Przyklad fi. 14,8 g (0,1 mola) chlorowodorku 2-imi- no-1-metylopiperydyny przetwarza sie na wolna zasade przez podzialanie 10 ml 50% lugu sodowe¬ go, po czym ekstrahuje sie ja benzenem. Po wysu¬ szeniu nad weglanem potasowym otrzymany roz¬ twór benzenowy miesza sie w temperaturze poko¬ jowej i wkrapla do niego roztwór 8,84 g (0,05 mo¬ la) chlorku n-metylofenylokarbamylowego w bez-7 92 559 8 wodnym benzenie. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie przesacza sie. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z benzenu. Otrz many produkt stanowi l-metylo-3-(l'-metylo-2'-piperydy» lideno)-l-fenylcmccznik. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych arylcpcchcdnych mocznika o wzorze 1, w którym n oznacza cyfre 1, 2 lub 3, R — atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa, Ri — nizsza grupe alkilowa lub benzylowa, R2 — atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, naftylowa, monc-, dwu- lub trójchlorowcofenylowa, nizsza mono-, ch#u- lub trójalkilofenyIowa, mono-, dwu- lub trójalkaksyfe- nylowa, mono- lub dwu-trójfluorcmetylofenylowa, nitrofenylowa, cyjanofenylowa, metylotiofenylowa, 10 nizsza alkilokarbonylofenylowa, benzyloksyfenylo- wa, nizsza alkilochlorowcofenylowa, nizsza alkoksy- chlorowcofenylowa, benzyloksychlorowcofe aylowa, trójfluorometylochlorowcofenylcwa lub nitrochlo- rowcofenylowa, przy czym gdy n oznacza 2 lub 3, to R oznacza atom wodoru, a Rj oznacza nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, korzystnie w rozpuszczalniku niepclarnym, przy czym n, R, Rl5 R2 i Ar w tych zwiazkach maja wyzej pcdane znaczenie, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca po czym ewentualnie otrzymany produkt przetwarza sie w farmakologicznie czynna addy¬ cyjna sól kwasowa poprzez reakcje z kwasem nie¬ organicznym lub organicznym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-metylc-3-(l-metylo-2-pirolidyno)-l-fenylcmccznik wytwarza sie poddajac reakcji 2-imino-l-metylopi- rolidyne z chlorkiem N-metylofenylokarbamylo- wym. R-^J-W-C-N-Ar "a k Hal-C-M-Ar i R, ^2 Wzwb R< Wzór 2 (CH1-, R^NNH-HX I HN-Ar I R2 C^N-CO-NH-Ar CH5 h/zor5 Wzór 6 (chA-, R-kJ= 0 CH2yn rA3n- o ^NH+Hal-C-N-Ar-RA^N-C-N-Ar Schemat 1 Ra ^2 CUC0 + HN-Ar —CL-C0-N-Ar +HCL i i R2 R2 Schemat Z OZGraf. Lz. 1090 (110+25 egz.) Cena 10 zl PL