PL92542B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-formylowych pochodnych alkaloidów dwuin¬ dolowych przez utlenianie grup metylowych zwia¬ zanych z atomem azotu przy jednym z czlonów in- dalowych w tych alkaloidach. Dokladniej mówiac, przedmiotem wynalazku jest sposób przeprowadze¬ nia konwersji alkaloidów dwuindolowych, które, w czlonach indolowych, maja jeden atom azotu pod¬ stawiony grupa metylowa. A wiec takie alkaloidy jak winiblastyna, leurozyna i dwuhydrowinblastyna przeprowadza sie przez selektywne utlenienie wspomnianych grup N-metylowych w odpowiednie pochodne N-forimylowe, a mianowicie w winkry- styne, N-formyloleurozyne i dwuhydrowinkrystyne.

Po raz pierwszy opisano utlenianie winblastyny i leurozyny odpowiednio do winkrystyny i N-for- myloieurotzyny w opisie patentowym Republiki Po¬ ludniowej Afryki nr 72/8535) wdinhlastyne lub leu- rozyne, albo ich sól addycyjna rozpuszcza sie w acetonie, dodaje lodowatego kwasu octowego i otrzymany roztwór schladza do temperatury po¬ miedzy —55 i —00°C. Rozpuszczone alkaloidy in- dolowe utlenia sie przy ciaglym chlodzeniu kwasem chromowym (CrOs) lub tez jego sola np. dwuchro¬ mianem potasu rozpuszczonym w bezwodniku kwa¬ su octowego. Reakcja zachodzi w ciagu 5—10 mi¬ nut. W ten sposób utleniajac winblastyne otrzymu¬ je sie winkrystyne i odmetylowana przy azocie winblastyne. Jezeli surowcem wyjsciowym jest le¬ urozyna to produktami sa N-formyloleurozyna i od- 2 metylowana leurozyna. Otrzymane produkty mozna rozdzielic w postaci wolnych zasad lub soli addy¬ cyjnych przez chromatografie na kolumnie z tlen¬ ku glinu i w ten sposób otrzymac pojedyncze sklad- niki.

Alternatywnie, w zalecanej metodzie przeprowa¬ dzenia procesu utleniania kwasem chrpjmowyim, która opisano wyzej,; mozna surowy produkt vutle^ nienia, zanieczyszczony pochodnymi odmetylowa- i* nymi przy azocie indolowym, przeprowadzic w sól addycyjna i sformylowac ja kwasem mrówkowym rozpuszczonym w bezwodniku kwasu octowego.

Z odmetylowanej przy azocie winblastyny lub le¬ urozyny, które tworza sie na skutek malej selek- tywnosci reakcji utleniania, otrzymuje sie w tym przypadku dalsze ilosci odpowiednio winkrystyny lub N-formyloleurozyny.

Opisany wyzej proces utleniania ma jednak pew¬ na wade a mianowicie kwas chromowy jest za sil- nym srodkiem utleniajacym. Z tej to przyczyny otrzymany produkt utlenienia jest zanieczyszczo¬ ny pochodnymi odmetylowanymi nawet wtedy, gdy przestrzega sie scisle warunków reakcji, takich jak temperatura, czas reakcji itp. Koniecznym staje sie dodatkowe stadium formylowania, aby przeprowa- dzis odmetylowane produkty uboczne w pozadane pochodne forrnylowe, czyli win/krystyne lub N-for¬ myloleurozyne.

Podczas badan, które mialy na celu znalezienie sposobu usuniecia wspomnianych mankamentów, 92 54292 542 3 stwierdzono, ze grupe N-metylowa indolu mozna utlenic selektywnie do grupy N-formylowej, jesli utlenianie prowadzi sie tlenem w obecnosci katali¬ zatora metalicznego np. gabki (platynowej.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania alkaloi¬ dów N-formyloiaWuindolowych takich jak winkry- styna, N-tformyloieurozyna lub dwuhydrowinkry- styna przez utlenianie odpowiednich pochodnych alkaloidów dwuindolow^ch, posiadajacych jeden indolowy atom azotu podstawiony grupa metylo- ^wa, polega na tym, ze utlenianie prowadzi sie tle¬ nem w kwasie mrówkowym, lub tez w mieszani¬ nie kwasu mrówkowego,; z aromatycznym rozpusz¬ czalnikiem organicznym, korzystnie z benzenem, w obecnosci metalicznego platynowca jako kataliza¬ tora np. platyny lub palladu, korzystnie wobec czerni platynowej lub gabki platynowej. Produkty utlenienia wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej, oczyszcza w dowolny sposób i — jezeli zachodzi te¬ go potrzeba — przeprowadza w sól addycyjna lub tez wytraca wolna zasade z otrzymanej soli.

Proces sposobem wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie w nastepujacy sposób: sól addycyjna dowolnego kwasu, korzystnie siarczan alkaloidu in- dolowego, np. siarczan winJblastyny lub siarczan leurbzyny rozpuszcza sie w wodzie i nastepnie za¬ daje wodnym roztworem wodorotlenku alkaliczne¬ go, najlepiej woda amoniakalna, do wartosci pH 8—9. Z taje sporzadzonego wodnego roztworu wol¬ nej zasady alkaloidu luguje sie ja rozpuszczalni¬ kiem organicznymi nierozpuszczalnym w wodzie np. benzenem, toluenem, dwucMorometanem, 1,2- ^dwuchloroetanem lub korzystnie chloroformem.

Po calkowitym wyekstrahowaniu alkaloidu pola¬ czone porcje ekstraktu suszy sie i odparowuje do sucha, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymana sucha pozostalosc rozpuszcza sie w ste¬ zonym kwasie mrówkowym i powietrze nad tym roztworem zastepuje sie tlenem. Nastepnie podczas mieszania dodaje sie katalizatora z rodziny platy¬ nowców np. metaliczna platyne, czern platynowa, gabke platynowa lub pallad albo wegiel aktywny.

Wskazanym jest przechowywanie katalizatora w atmosferze tlenowej przed dodaniem go do roztwo¬ ru. Mieszanine reakcyjna miesza sie. w strumieniu tlenu. Postep reakcji, mozna sprawdzac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Juz po niewie¬ lu godzinach mozna stwierdzic obecnosc produktów utlenienia. Calkowite zakonczenie utleniania trwa w temperaturze pokojowej w ciagu 18^20 godzin.

W nizszych temperaturach szybkosc reakcji jest; zbyt niska, zas w, wyzszych temperaturach zwie¬ kszeniu szybkosci reakcji moze towarzyszyc two¬ rzenie sie produktów ubocznych. Tak wiec korzy¬ stnie jest prowadzic reakcje w temperaturze po¬ kojowej.

Gdy zakonczy sie reakcje utleniania, wtedy kata¬ lizator oddziela sie od mieszaniny reakcyjnej przez przesaczenie jej, przesacz rozciencza sie woda, otrzymany roztwór chlodzi sie lodem do tempera¬ tury okolo 5°C i alkalizuje sie go do wartosci pH 8—9 dodajac zasady, np. wodorotlenku amonu.

W trakcie alkalizowania starannie pilnuje sie, ze¬ by temperatura roztworu nie przekroczyla 30°.

Tak otrzymany roztwór utlenionego alkaloidu podaije sile ekstrakcji rozpuszczalnikiem organiezr- nytm, nie mieszajacym sie z woda, np. benzenem, chloroformem, dwucihlorometanem, 1,2-dwuchloro- etanem a najlepiej 'Chloroformem. Ekstrakty orga- niczne laczy'sie razem i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymany w ten sposób produkt utleniania w postaci wolnej zasady zamienia1 sie.ztoan^n spo¬ sobem w sól addycyjna, najlepiej w siarczan, przez io rozpuszczenie zasady w rozpuszczalndlfeu organicz¬ nym mieszajacym sie z woda, np. w"" metanolu, korzystnie w etanolu i nastepnie zadanie rozcienczo¬ nym, etanolowym roztworem kwasu siarkowego.

Otrzymana w ten sposób siarczanowa sól addycyj- na moze byc — o ile zachodzi potrzeba — podda¬ na dalszej krystalizacji np. z etanolu. • ; Przyklad I. 0,5 g siarczanu winbialsityny roz¬ puszcza sie w 15 ml odmineralilzowanej wody. Do otrzymanego rozwtoru dodiaje sie tyle stezonego 29 wodorotlenku amonowego aby jego wartosc pH wynosila 8,5. Wtedy roztwór ten ekstraihuje sie trzykrotnie 10 mildlitrowyimi porcjaimi cWoroformu.

Oddzielone warstwy chloroformowe zlewa sie razem, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo- wym^ odsacza i odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymana sucha pozostalosc rozpuszcza, sie w 30 mi kwasu mrówkowego (98—100%), powietrze w kolbie usuwa sie prze¬ puszczajac tlen i dodaje malymi porcjami w ciagu jednej minuty 0,5 g czerni platynowej (prze¬ chowywanej równiez ' w atmosferze tlenowej).

Mieszanine miesza sie przepuszczajac strumien gazowego tlenu. Po dwóch godzinach mozna juz stwierdzic obecnosc winkrystyny metoda chroma- 36 toigratfii cienkowarstwowej (na wairstwie adsorbu- jacej z „aluminium oxide Cr. Merck"; Ctaama- tojgraim nanosi sie chloroformem zawierajacym 0,5% metalu i rozwija stezonym kwasem fosforo¬ wym z dodiatkiem 1 % siarczanu cerowoamon^e? 40 go). Utlenianie dobiega konca po uplywie 18—20 godzin. Po tym czjasie w mieszaninie reakcyjnej nie. mozna praktycznie wykryc wsnlblastyny. Na¬ stepnie odsacza sie czern platynowa, przesacz roz-r. oiencza piedokrotna objetoscia wody, chlodzi da 45 temperattury 5°C i doprowadza sie odczyn roz¬ tworu do wartosci pH 8,5 przez dod&nie stezonego' roztworu wodorotlenku amonowego.

Wolna .wdnkrystyne ekstrahuje sie trzema por-;, cjaimi chloroformu po 30 ml kazda. Oddzielone M warstwy organiczne zlewa sie razem suszy nad, bezwodnym siarczanem sodu i odlparawiuje: do sucha pod zimniejsizonym cisnieniem. Otrzymana amorficzna surowa zasada rozpuszcza sie w eta¬ nolu i wytraca winkrystyne w postaci' siatrczaniu 55 jednoprocentowym roztworem kwasu siarkowego. w etanolu, Sól sialrczanowa moze byc w razie potrzeby przetoystaflizowaJna z etanolu. Wydajnosc: 0,31 g siarczanu winkrystyny.

Przyklad II. 50 mg siarczanu winMastyny M przeprowadza sie w wolna zasade, jak to opisano w przykladzie I. Pozostalosc po odparowaniu, rozpuszcza sie w 3 ml mieszaniny 6:1 benzenu i kwaisu mrówkowego. 200 mg katalizatora, zawierajacego 5% palladu, ^ osadzonego na weglu aktywnym, rozbeltanego w92 542 6 2 ml takiej samej mieszaniny benzenu i kwasu mrówkowego dodaje sie do mieszanego roztworu zasady alkaloidowej. Mieszanine reakcyjna miesza sie w .atmosferze tlenu, w temperaturze pokojowej w ciagu 18—20 godzin. Powstaly produkt wyodlreib- nia sie tak jak to opisiaino w przykladzie I. Siar¬ czan winkryistyny otrzymuje sie z 57% wydaj¬ noscia.

Przyklad1 III. 50 mg siairczanu leurozyny zamienia sie w wolna zasade jak to opisano w przykladzie I. Pozostalosc po odparowaniu roz¬ puszcza sie w 3 imi kwasu mrówkowego i podczas mieszania dodaje sie zawiesine 200 mig katalizatora zawierajacego 5% palladJu osadzonego na weglu aktywnym. Mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze tlenowej w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Produkt wyodrebnia sie w sposób opisany w przykladzie I. Siarczan N-for¬ myloleurozyny otrzymuje sie z 48% wydolnoscia.

Otrzymany sialrczani N-formyloleurozyny ma temperature topnienia 248—252°C; (a)2°D = +37° (c = l, H20).

Z siarczanu N-formyloleurozyny otrzymuje sie ~wodna zasade N-formyleurozyny w sposób opisany w przykladzie I. Wolna zasada ma temperature topnienia 209—211°C; (a)20D = +80,3° (c = 1, CHCL8). . Widma leurozyny i N-fonmyMeurozyny w podczerwieni sa prawie identyczne, jedynie w widmie tej ostatniej pojawia sie pasmo aibsorbcyjne przy 1672 cm-1 odpowia¬ dajace drganiom grupy formylowej.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania N-formyiowyoh pochod¬ nych alkaloidów dwuindolowych przez utlenianie odpowiednicfli alkaloidów dwuindolowych z jednymi atomem azotu indolowego podistawionym grupa metylowa, znamienny tym, ze utlenienie prowadzi sie tlenem w kwasie mrówkowym lub w miesza¬ ninie kwasu mrówkowego i rozpuszczalnika orga¬ nicznego^ korzystnie benzenu, w obecnosci katali¬ zatora platynowcówego, karzystnie czerni platy¬ nowej, gabki platynowej lub palladu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenienie prowadzi sie w temperaturze poko¬ jowej. Ud 15