PL92435B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pleuromutylin o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe etylowa lub winylowa, n ozna¬ cza liczbe calkowita 2—5, Y i Z sa jednakowe i oznaczaja atom siarki,, albo sa rózne i oznacza¬ ja atom tlenu lub siarki, R2 i R« oznaczaja grupy alkilowe lub R2 oraz R8 razem z atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny, który ewentual¬ nie jako dalszy heteroatom zawiera atom siarki, tlenu lulb grupe = N—R4, w kitórej R4 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa lub nizsza grupe hydroksyal- kilowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych.Wedlug wynalazku nowe pleuromutyliny o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami oraz sole czwartorzedowe wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n, R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a A oznacza reszte kwasowa reaktywnego estru, i wytworzone pleu¬ romutyliny o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza -sie w sole addycyjne z kwasami lub w sole czwartorzedowe. iSposób wedlug wynalazku mozna prowadzic rozpuszczajac zwiazek o wzorze 2 w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w alifatycznym ke¬ sonie, takim jak etylometyloketon, lub w nizszym alkoholu, takim jak metanol lub etanol, nastep¬ nie dodajac zwiazek o wzorze 3 i pozostawiajac mieszanine reakcyjna do przereagowania, ewen¬ tualnie w obecnosci zasady, na przyklad weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan potaso¬ wy. Reakcja przebiega korzystnie w temperatu¬ rze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i trwa na przy¬ klad 2—20 godzin.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w ich sole addycyjne z kwasami i odwrotnie. Ze zwiaz¬ ków o wzorze 1 mozna równiez w znany sposób wytworzyc odpowiednie sole czwartorzedowe.Grupy alkilowe oznaczone symbolami R2 i R3 zawieraja korzystnie 1—10, zwlaszcza 1—8 ato¬ mów wegla. Nizsze grupy alkilowe przedstawione symbolem R4 zawieraja korzystnie 1—5, zwlaszcza 1—3 atomów wegla. Pierscien heterocykliczny utworzony z podstawników R2 i R* razem z ato¬ mem azotu sklada sie korzystnie z 5—7 czlo¬ nów.Nizsze grupy hydroksyalkilowe przedstawione symbolem R4 zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 2 atomy wegla.Zwiazki o wzorze 1, ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami i sole czwartorzedowe posiadaja, przy niskiej toksycz¬ nosci, interesujace wlasciwosci biologiczne, zwlasz¬ cza wykazuja dzialanie przeciw mikrobom i dzie¬ ki temu mozna je stosowac jako leki. Wykazuja one dzialanie hamujace wzrost bakterii, jak to mozna wykazac za pomoca doswiadczen in vitro 92 43592435 4 w tescie na plytkach z agarem i in vivo za po¬ moca doswiadczen na myszach, stosujac rózne szczepy bakterii. Dzialanie hamujace stwierdza sie juz dla stezen od okolo 0,002—5 |j,g/ml. Stwier¬ dzono zwlaszcza dzialanie hamujace w stosunku do Mycoplasma, objawiajace sie juz od stezenia okolo 0,008—2,5 pig/ml. Dzieki temu mozna stoso¬ wac powyzsze zwiazki jako przeciwbakteryjnie skuteczne antybiotyki.Jako srodki lecznicze mozna zwiazki o wzorze 1 i ewentualnie ich rozpuszczalne w wodzie fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole podawac albo jako takie, albo teL w odpowiednich formach leku wraz z nieorganicznymi lub organicznymi, farma¬ kologicznie obojetnymi substancjami pomocniczy- ni^M na przyklad stosuje sie je jako skladnik kftpsulpk, preparatów do zastrzyków lub wlewek, zawierajacych odpowiednia ilosc zwiazku czynne¬ go), pozwalajaca osiagnac optymalny poziom we kl-wAr^^Kttaczy- okolo 10—500 mg na kapsulke.T^^^^o ^wiazki' te stanowia bardzo dobre dodat¬ ki do mieszanek paszowych i do wody pitnej.Produkty wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwo¬ rzyc poddajac reakcji zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym R2 ma znaczenie wyzej podane, a R5 ozna¬ cza rodnik alkilowy lub arylowy, ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a Me oznacza atom metalu alkaliczne¬ go. Reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5 prowadzi sie na przyklad w obojet¬ nym mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, na przyklad w nizszym alifatycznym ketonie, takim jak aceton lub metyloetyloketon lub w nizszym alkoholu, takim jak metanol lub etanol, ewentu¬ alnie równiez w obecnosci wody lub nie mie¬ szajacego sie z woda, obojetnego organicznego rozpuszczalnika, na przyklad dwumetyloformami- du, w temperaturze 20—60°C, zwlaszcza 20—50°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4a, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, sa znane. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4b, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, mozna wytworzyc a) poddajac reakcji zwiazek o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 7, w którym A i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, albo p) poddajac redukcji zwiazek o wzo¬ rze 4a.Reakcje wedlug sposobu a) mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w aro¬ matycznym weglowodorze, takim jak toluen, ben¬ zen itp., zwlaszcza jednak w rozpuszczalniku dzialajacym jednoczesnie jako srodek wiazacy kwas,, na przyklad w pirydynie. Jako zwiazek o wzorze 7 stosuje sie na przyklad p-toluenosul- fochlorek. Reakcje mozna prowadzic na przyklad w temperaturze —15°C do —10°C, w ciagu 2—4 godzin.Uwodornianie zwiazku o wzorze 4a wedlug spo¬ sobu p) prowadzi sie korzystnie dzialaniem wo¬ doru w obecnosci katalizatora uwodorniania, na przyklad katalizatora palladowego lub platyno¬ wego osadzonego na weglu, w obojetnym rozpusz¬ czalniku, na przyklad w octanie etylu i w tempe¬ raturze pokojowej.Jezeli sposób wytwarzania produktów wyjscio¬ wych nie jest opisany, wtedy sa one znane lub tez mozna je wytworzyc znanymi sposobami lub analogicznie do sposobów tu opisanych lub ana¬ logicznie do znanych sposobów.W ponizszych przykladach wyjasniajacych bli¬ zej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajacych jednak jego zakresu w zadnej mierze, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 14-dezoksy-14-[4-/2-dwumetylo- aminoetoksy/-fenylomerkapto]-acetoksymutylina. 100 mg 14-dezoksy-14-/4-hydroksyfenylomerkap- to/-acetoksymutyliny rozpuszcza sie w 10 ml ety- lometyloketonu i po dodaniu 30 mg chlorowodor¬ ku chlorku dwumetyloaminoetylu, 150 mg drobno sproszkowanego suchego weglanu potasowego i 30 mg jodku potasowego, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 11 godzin. Nastep¬ nie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc zadaje octanem etylu, przemywa 3-krotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Zwiazek wyodrebnia sie droga preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym za pomoca chloroformu/metanolu 1:2 jako eluentu.Przyklad II. 14-dezoksy-14-[4-/3-dwumetylo- aiminopiropoksy/-tfemyilomerkapto]-lacetoksymutylina. 100 mg 14-dezoksy-14-/4-hydroksyfenylomerkap- to/-acetoksymutyliny rozpuszcza sie w 3 ml etylo- metyloketonu, dodaje 55 mg metylanu sodowego w 2 ml metanolu i nastepnie 35 mg chlorowodor¬ ku chlorku 3-dwumetyloaminopropylu. Mieszani¬ ne miesza sie w ciagu 3 godzin w atmosferze azo¬ tu w temperaturze pokojowej i nastepnie jeszcze w ciagu 14 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Po odparowaniu rozpuszczalnika zadaje sie pozostalosc octanem etylu, przemywa 3-krotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Zwiazek oczyszcza sie droga chro¬ matografii cienkowarstwowej na zelu krzemion¬ kowym, stosujac chloroform/metanol 1:2 jako eluent.Przyklad III. 14-dezoksy-14-[4-/2-dwuetylo- aminoetoksy/-fenylomerkapto]-acetoksymutylina. 960 mg 14-dezoksy-14-/4-hydroksyfenylomerkap- to/-acetoksymutyliny rozpuszcza sie w 20 ml ab¬ solutnego metanolu, nastepnie dodaje 120 mg metylanu sodowego i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie mieszanina 4 ml wody i 20 ml ksylenu, nastep¬ nie 360 mg chlorowodorku chlorku dwuetyloami- noetylu i 420 mg weglanu potasowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 go¬ dzin na lazni o temperaturze 150°. Nastepnie przemywa sie warstwe ksylenowa 5-krotnie wo¬ da, polaczone warstwy wodne ekstrahuje sie 1 raz octanem etylu i polaczone warstwy organiczne odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i przeprowadza w chlorowodorek za pomoca 0,6 ml 5,8 n roztworu eterowego kwasu solnego.Chlorowodorek po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszcza sie w 6 ml metanolu, rozciencza 30 ml destylowanej wody i nastepnie ekstrahuje 6-krotnie, stosujac lacznie 80 ml eteru. Tak oczyszczony wodny roz¬ twór chlorowodorku odparowuje sie pod zmniej- 40 45 50 95 605 szonym cisnieniem na lazni o temperaturze okolo °. Na chromatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym G w ukladzie chloroform/ /metanol 1:2 substancja jest jednorodna. Produkt w postaci piany suszy sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem nad wodorotlenkiem potasowym. Tempe¬ ratura mieknienia chlorowodorku wynosi 88—93QC.Przyklad IV. 14-dezoksy-14-[4-/2-dwuetylo- aminoetoksy/-fenylomerkapto]-acetoksydwuwodo^ romutylina. a) 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksydwuwodoro- mutylina (sposób a) Do roztworu 8,86 U dwuwodoropleuromutyliny w 30 ml suchej pirydyny dodaje sie, energicznie mieszajac, w temperaturze —15° za jednym ra¬ zem 6,10 g p-toluenosulfochlorku. Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze —15° i nastepnie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°. Na¬ stepnie wylewa do wody z lodem i produkt eks¬ trahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie kolejno, oziebiajac, woda z lodem i nastepnie nasyconym roztworem kwasnego weg¬ lanu sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu otrzymuje sie produkt jednorodny na chromatogramie cienkowarstwowym, 0 temperaturze mieknienia 78—80°.(Sposób p) 0,53 g 14-dezoksy-14-tozyloksyaceto- ksymutyliny uwodornia sie w 10 ml octanu etylu w obecnosci 0,10 g 10% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora, pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym i w temperaturze pokojowej. Obliczona ilosc wodoru zostaje zaabsorbowana po okolo 1 godzinie. Roztwór uwalnia sie od katalizatora przez odsaczenie i odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura mieknienia wynosi 78— 80°. b) 14-dezoksy-14-/4-hydroksyfenylomerkapto/- -acetoksydwuwodoromutylina. 6,00 g 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksydwuwo- doromutyliny rozpuszcza sie w 15 ml etylomety- loketonu. Do tego roztworu dodaje sie w atmosfe¬ rze azotu 1,60 g tiohydrochinonu. Nastepnie wkrapla sie, oziebiajac lodem i mieszajac, roztwór 0,35 g sodu w 25 ml absolutnego etanolu, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 5 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Przerabia sie dalej, zakwaszajac mieszanine reakcyjna 10% kwasem octowym (pH 4,5) i nastepnie odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie octanem etylu, nastepnie dodaje wody i ekstrahuje 4 razy octanem etylu. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie 1 raz woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Substancja krystalizuje z chloroformu/hek¬ sanu i topi sie w temperaturze 191—194°. c) 14-dezoksy-14-[4-/2-dwuetyIoaminoetoksy/-fe- nylomerkapto]-acetoksydwuwodoromutyHna I4-dezoksy-14-/4-hydroksyfenylomerkapto/-ace- toksydwuwodoromutyline poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem chlorku dwuetyloaminoetylu analogicznie do powyzszych przykladów, otrzymu¬ jac 14-dezoksy-14-[4-/2-dwuetyloaminoet;oksy/-fe- nylomerkapto]-acetoksydwuwodoromutyline.Przyklad V. 14-dezoksy-14-[3-/dwumetylo- 435 6 aniinoetylomerkapto/-fenylomerkaptol-acetoksymu- tyiina. 0,57 g dwtitiorezorcyny rozpuszcza sie w atmo¬ sferze azotu w roztworze 46 mg sodu w 5 ml ab- solutnego etanolu. Nastepnie mieszajac energicz¬ nie wkrapla sie roztwór 1,59 g 14-dezoksy-14-to- zyloksyacetoksymutyliny w 10 ml etylometyloke- tonu. Po 2-godzinnytm mieszaniu w temperaturze pokojowej odparowuje sie mieszanine reakcyjna L0 pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozosta¬ losc zadaje sie octanem etylu, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowu¬ je. Surowy produkt zadaje sie roztworem 74 mg sodu w 15 ml absolutnego etanolu i po dodaniu 0,94 g chlorowodorku chlorku dwumetyloamino- etylu ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc/ chromatografuje na kolumnie z zelem 0 krzemionkowym (wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm) za pomoca mieszaniny chloroformu i metanolu (1:2).Przyklad VI. Postepujac analogicznie i sto¬ sujac odpowiednie produkty wyjsciowe w odpo- wiednich ilosciach wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) 14-dezoksy-14-{4-[3-/N-piperydyno/-ptropoksy]- -fehylomerkapto}-acetoksymutylina, (analogicznie do przykladu IV) 1 b) 14ndeiz©kBy^l44a-/2-/2^ótouma^ -fenylomerkaip^to]-acetoksymutyaMa, ,33 g 14-dezoksy-14-tozyloksyacetoksymutyliny poddaje sie reakcji z 1,57 g 2-merkaptofenolu i 0,25 g sodu w 10 ml absolutnego etanolu w spo- 36 sób opisany w przykladzie IVb) i w taki sam sposób poddaje obróbce. 14-dezoksy-14-/2-hydro- ksyfenylomerkapto/-aoetoksymutylina krystalizuje z chloroformu, dajac produkt o temperaturze topnienia 150—152°C, z którego po reakcji z chlo- 40 rowodorkiem chlorku dwuetyloaminoetylu analor gicznie do przykladu III otrzymuje sie 14-dezo- ksy-14-[2^/2Hdwumetyiloaniiinoe1x)k8y/-tfeaayaojnerkap- tol-acetoksyimiutyiline- c) 14-dezoksy-14-[3-/dwuetyloaminoetylomerkap- 45 to/-fenylomerkapto]-acetoksymutylina. (analogicz¬ nie do przykladu IV). PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe M 1. Sposób wytwarzania nowych pleuromutylin o wzorze 1', w którym Ri oznacza grupe etylowa lub winylowa, n oznacza liczbe calkowita 2—5, Y oznacza atom siarki, a Z oznacza atom tlenu, R2 i Rg oznaczaja grupy alkilowe o 1—5 atomach 95 wegla, albo R« i Rs razem z atomem azotu two¬ rza pierscien heterocykliczny, który ewentualnie zawiera jako dalszy heteroatom siarke, tlen lub grupe o wzorze =N—R4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, o#az ich 90 soli addycyjnych z kwasami, jak równie* soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2', w którym Ri, Y i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n, R2 i R« maja wyzej po- e dane znaczenie, a A oznacza reszte kwasowa re-92 435 7 8 aktywnego estru, i wytworzone pleuromutyliny przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami lub w sole czwartorzedowe.

2. Sposób wytwarzania nowych pleuromutylin o wzorze 1', w którym R1( n, Y i Z nr~ia znacze¬ nie podane w zastrz. 1, R2 i R« razem z atomem azotu oznaczaja pierscien heterocykliczny zawie¬ rajacy jako dalszy heteroatom grupe =N—R4, w której R4 oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2', w - którym Ri, Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Rj i R8 maja znaczenie wyzej podane, i otrzymane pleuromutyliny ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami lub w sole czwarto¬ rzedowe.

3. Sposób wytwarzania nowych pleuromutylin o wzorze 1', w którym Ri i n maja znaczenie'po¬ dane w zastrz. 1, Y i Z sa jednakowe i oznacza¬ ja atomy siarki,, albo Y oznacza atom tlenu, a Z oznacza atom siarki, R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, albo R2 i Rs wraz z atomem azotu^tworza pierscien heterocykliczny, ewentualnie zawierajacy jako dalszy heteroatom siarke, tlen lub grupe =N—R4, w której R4 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub grupe hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla oraz ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwar¬ torzedowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2', w którym Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Rs i Rs maja znaczenie wyzej podane, i otrzymane pleuromutyliny ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole addycyjne z kwasami albo w sole czwartorzedowe.

4. Sposób wytwarzania nowych pleuromutylin o wzorze 1", w którym Ri oznacza rodnik etylo¬ wy lub winylowy, n oznacza liczbe calkowita 2— 5, Y i Z sa jednakowe i oznaczaja atomy siarki, albo sa rózne i oznaczaja atom tlenu lub siarki, R2 i .Rs oznaczaja rodniki alkilowe o 1—5 ato¬ mach wegla, albo R2 i R3 wraz z atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny, zawierajacy ewentualnie jako dalszy heteroatom siarke, tlen lub 'grupe =N—R4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub grupe hydro¬ ksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2", w któ¬ rym Ri, Y i Z maja znaczenie wyzej podane, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ¬ rym n i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R2 i Rs maja znaczenie wyzej podane, i otrzy¬ mane pleuromutyliny ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami lub w sole czwar¬ torzedowe.

5. Sposób wytwarzania nowych pleuromutylin o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik etylowy lub winylowy, n oznacza liczbe calkowita 2—5, Y i Z sa jednakowe i oznaczaja atomy siarki, albo sa rózne i oznaczaja atom tlenu lub siarki, a R2 i R8 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—10 atomach wegla, z tym, ze przynajmniej jeden rodnik alki* Iowy zawiera 6—10 atomów wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych; znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ri, Y i Z maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym n i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R2 i Rs maja znaczenie wyzej podane, i otrzy¬ mane pleuromutyliny ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami lub w sole czwarto¬ rzedowe.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[4-/2- dwumetyloaminoetoksy/-fenylomerkapto]-acetoksy- mutyliny, 14-dezoksy-14-/4-hydroksyfenylomerkap- to/-acetoksymutyline poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem dwumetyloaminoetylu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[4-/3- -dwumetyloaminopropoksy/-fenylomerkapto]-ace- toksymutyliny, 14^dezoksy-14-/4-hydroksyfenylo- merkapto/-acetoksymutyline poddaje sie reakcji z chlorkiem 3-dwumetyloaminopropylu.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[4-/2- -dwuetyloaminoetoksy/-fenylomerkapto]-acetoksy- mutyliny, 14-dezoksy-14-/4-hydroksyfenylomerkap- to/-acetoksymutyline poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem dwuetyloaminoetylu.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[4-/2- -dwuetyloaminoetoksy/-fenylomerkapto]-acetoksy- dwuwodoromutyliny, 14-dezoksy-14-/4-hydroksyfe- nylomerkapto/-acetoksydwuwodoromutyline pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem dwuetyloaminoetylu.

10. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-[3-/dwu- metyloaminoetylomerkapto/-fenylomerkapto]-ace- toksymutyliny, 14-dezoksy-14-/3-merkaptofenylo- merkapto/-acetoksymutyline poddaje sie reakcji z chlorkiem dwumetyloaminoetylu.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-14-{4-[3-/N- -piperydyno/-propoksy]-fenylomerkapto}-acetoksy- mutyliny, 14-dezoksy-14-/4-hydroksyfenylomerkap- to/-acetoksymutyline poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem 3-/N-piperydyno/-propylu.

12. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 14-dezoksy-1442-/2- -dwumetyloaminoetoksyZ-fenylomerkapto]-aceto- ksymutyliny, 14-dezoksy-14-/2-hydroksyfenylomer- kapto/-acetoksymutyline poddaje sie reakcji z chlorkiem dwuetyloaminoetylu. 10 15 20 25 3f 36 40 45 50 9592 435 0 CK CH3 0-CO-CH2-Y-^ Am OH WZdR 1 „Z-(CH2)n-N \ A R, ZH 0-C0-CH2-Y-^ ^ Z-(CHJ-N. 2^nIN\r A-(CH2)-N U/7flD Q 0-C0-CH2-Y-\ ^ZH 0-C0-CH2-Y^ ' /~H Z-(CH2)n-N /.R2 ZH 0-C0-CH2-Y^_^H WZdR 2'92 435 0-CO-CH,-0-SO,-R 2 M5 WZÓR 4 0.C0.CH2.0.S02.R5 CH=CH, WZCfR 4a 0.C0.CH,.0.S02.R5 Me-Y =^ZH WZdR 5 Q.C0.CH20H WZdR 6 A-S0-R5 WZdR 7 WZdR 4b Cena 10 zl PZGraf. Koszalin D-818 Naklad 105 Format A-4 PL