Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów indolokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja nizsza grup| alkilowa lub alkoksylowa lub atom chlorowca, przy czym Ri i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i Ri razem z R3 moga równiez tworzyc mostek alkilenowy o 3-5 atomach wegla.Wiadomo, ze kwas indolokarboksylowy-2 i niektóre jednopodstawione kwasy indolokarboksylowe-2 na szczurach i na doswiadczalnych myszach chorych na cukrzyce alloksanowa wykazuja dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi (Bauman i wspólpracownicy, Biochemical Pharmacology 18, 1241-1243 /1969/). Od tego czasu zwlaszcza kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2 (MICA) byl z powodu swych znakomitych wlasci¬ wosci poddawany dalszym badaniom przez wiele grup badawczych. Ponadto z cytowanej publikacji wynika, ze bardzo podobne zwiazki, rózniace sie tylko polozeniem podstawnika lub zastapieniem jednej grupy przez inna, moga nie wykazywac oczekiwanego dzialania.Stwierdzono, ze grupa dotychczas nieznanych, dwupodstawionych w polozeniach-4,5 kwasów indolokar- boksylowych-2, oraz niektóre, czesciowo znane z opracowan chemicznych, jednopodstawione w polozeniu4 kwasy indolokarboksylowe-2 wykazuja nieoczekiwanie silniejsze dzialania obnizajace poziom cukru we krwi niz znany kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2, przy czym wszystkie te zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa lub atom chlorowca, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa lub atom chlorowca, przy czym Ri razem zRa moga równiez tworzyc mostek alkilenowy o 3-5 atomach wegla ewentualnie zawierajacy tez wiazanie podwójne, i w przypadku gdy Rt oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa to R2 moze równiez oznaczac atom wodoru. Do grupy tak silnie dzialajacych zwiazków nalezy zaliczyc takze farmakologicznie dopuszczalne sole i estry zwiazków o wzorze 1.Pod pojeciem nizszych grup alkilowych lub nizszych grup alkoksylowych nalezy rozumiec grupe zawierajaca 1-5 atomów wegla, a zwlaszcza 1-2 atomów wegla. Jako chlorowiec nalezy rozumiec fluor, chlor i brom, przy czym szczególnie chlor.2 92 384 Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez traktowanie zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R, Kx i R2 maja wyzej podane znaczenie, kwasno reagujacymi srodkami kondensacyjnymi, przy czym po odszczepieniu amoniaku tworzy sie pochodna indolowa, a nastepnie ewentualnie zmydlenie estru do kwasu karboksylowego i ewentualnie przeprowadzenie kwasu karboksylowego w farmakologicznie dopuszczalna sól.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymywac w znany sposób z odpowiednio podstawionej fenylohy¬ drazyny i kwasu pirogronowego lub jego estrów albo wedlug znanej metody Jappa-Klingemanna, przy czym odpowiednio podstawiona aniline dwuazuje sie, a nastepnie roztwór soli dwuazoniowej poddaje reakcji z alkalicznym roztworem 2-metylooctanu alkilowego lub 2-szczawianopropionianu dwualkilowego (wedlug J.Org. Chem. 34,3002/1969/).Cyklizowanie hydrazonów o wzorze 3 przeprowadza sie za pomoca kwasów, takich jak kwasy chlorcwco- wodorowe, kwas siarkowy lub kwasy sulfonowe, i za pomoca silnie kwasnych jonitów, w srodowisku polarnych rozpuszczalników, takich jak alkohol, kwas octowy lodowaty lub woda, ale mozna takze stosowac kwasy polifosforowe lub katalizatory, takie jak trójfluorek borowy, sole metali (np. chlorek miedzi lub cynku) lub tlenki metali, korzystnie tlenek glinu w podwyzszonej temperaturze.Do soli dopuszczalnych farmakologicznie zaliczaja sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole amoniowe, oraz sole z zasadowymi zwiazkami obnizajacymi poziom cukru we krwi, mianowicie z biguanidyna. Wytwarzanie tych soli zachodzi w znany sposób, na drodze reakcji z odpowiednimi wolnymi zasadami lub weglanami.Jako preparaty zawierajace wytworzona sposobem wedlug wynalazku substancje czynna, obnizajaca poziom cukru we krwi, stosuje sie wszystkie znane doustne i pozajelitowe postacie uzytkowe leków, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, syropy, roztwory, zawiesiny, kropelki, czopki itd. W tym celu miesza sie substancje czynna ze stalymi lub cieklymi nosnikami nastepnie odpowiednio je ksztaltuje. Jako stale nosniki stosuje sie np. skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloze, talk, koloidalny kwas krzemowy, wielkoczasteczkowe kwasy tluszczowe (takie jak kwas stearynowy), zelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze zwierzece i roslinne, stale wielkoczasteczkowe polimery (takie jak glikole polietylenowe). Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga ewentualnie zawierac substancje polepszajace smak i slodzace. Jako srodowisko roztworu do wstrzykiwan stosuje sie korzystnie wode, która moze zawierac znane w roztworach do wstrzykiwan dodatki, takie jak srodki stabilizujace, rozpuszczalniki wspomagajace i/lub substancje buforowe. Tego rodzaju dodatkami sa bufory octanowe lub winianowe, etanol, substancje kompleksotwórcze (takie jak kwas etylenodwu- aminoczterooctowy i jego nietoksyczne sole), oraz wielkoczasteczkowe polimery (takie jak ciekly tlenek polietylenu) do regulowania lepkosci.Metody badan nowych substancji, sporzadzanie preparatów farmakologicznych oraz sposób wedlug wynalazku omówiono nizej.Czynnosc kwasów karboksylowych, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, obnizajaca poziom cukru we krwi badanona róznych gatunkach zwierzat, porównujac ja z dzialaniem MICA (kwasu 5-metoksyindo- lokarboksylowego-2).Badanie A. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dootrzewnowo bedacym na czczo meskim osobnikom szczurów Sprague-DawK ya o ciezarze ciala 200—220 g. W tablicy I wyszczególniono dawki progowe wyraznie obnizajace poziom cukru we krwi, oraz uzyskana czynnosc wzgledna (odniesiona do czynnosci zwiazku MICA przyjetej za 1).Badanie B. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dozylnie bedacym na czczo meskim i zenskim osobnikom królików o ciezarze ciala okolo 2 kg. W tablicy II podano dawki progowe wyraznie obnizajace poziom cukru we krwi, oraz uzyskana czynnosc wzgledna (odniesiona do czynnosci zwiazku MICA przyjetej za 1).Badanie C. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dootrzewnowo bedacym na czczo meskim osobnikom swinek morskich (o ciezarze ciala do 400 g). W tablicy III podano dawki progowe wyraznie obnizajace poziom cukru we krwi, oraz uzyskana czynnosc wzgledna (odniesiona do czynnosci zwiazku MICA przyjetej za 1).Badanie D. Substancje czynne w dawce 25 mg/kg wstrzykiwano dootrzewnowo w postaci soli sodowych zenskim osobnikom chorych na cukrzyce alloksanowa myszy o ciezarze co najmniej 20 g, wykazujacych na czczo srednio 500 mg% cukru we krwi. Cukier we krwi badano po uplywie 0,2 i 4 godzin od momentu podania substancji, i w tym celu pobierano 0,1 ml krwi, z której okreslano wedlug metody heksokinazowej na drodze hemolitycznej zawartosc glikozy.Wyniki zebrano w tablicy IV, przy czym kazda wartosc odpowiada wartosci sredniej otrzymanej dla 10—20 zwierzat. Okazalo sie, ze wytworzona sposobem wedlug wynalazku substancja czynna wykazuje wyraznie silniejsze i dluzej utrzymujace sie dzialanie niz znana substancja porównawcza MICA.92 384 Tablica I Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynnosc wzgledna MICA /kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[e]indolokarboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokaiboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindoiokaiboksylowy-2 Kwas 4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas 5-metoksy*4-metyloindolokarboksylowy Kwas 4,5-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas 4-etylo-5-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-metoksy-5-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-chloro-5-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 5-chloro4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 5-chloro^4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas 5-fluoro-4-metyloindolokarboksylowy-2 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg -20 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 1 1,25 2,5 okolo 2 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 2,5 Tablica II Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynnosc wzgledna MICA /kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[e]indolokaiboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas5-metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4,5-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas 4-chloro-5-metyloindolokarboksyIowy-2 Kwas4-chloro-5-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloro-4-metyloindolokarboksylowy-2 50 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg -25 mg/kg mg/kg 40 mg/kg mg/kg 40 mg/kg mg/kg 1 2 2,5 2-2,5 2,5 1,25 1,7 1,25 2,5 Tablica III Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynnosc wzgledna MICA /kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[c]indolokarboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas 4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4,5-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas4,5-czterometylenoindolokarboksylowy-2 Kwas5-metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloro-5-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloio-5-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas 5-chloro-4-metyloindolokarboksylowy-2 75 mg/kg 40 mg/kg mg/kg 60 mg/kg mg/kg 40 mg/kg 40 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 50 mg/kg 1 okolo 2 2,5 okolo 1,2 2,5 okolo 2 okolo 2 2,5 2,5 okolo 4 1,54 92 384 Tablica IV Wartosci cukru we krwi w mg% i w % sprawdzianu (% K) Czas w godzinach Kwas 5-metoksyindolo- karboksylowy (MICA) Kwas 4,5-dwumetyloindolo- karboksylowy-2 Sprawdzian mg% 500 500 500 %K 100 100 — mg% 310 165 410 %K 76 40 — • -mg% 315 260 325 :%K 97 80 — Nastepujace przepisy wyjasniaja przykladowo sporzadzanie niektórych preparatów.Przepis A. Preparat farmaceutyczny w postaci tabletek.W celu sporzadzenia 1 tabletki przesiewa i miesza sie 200 mg subtelnie zmielonego kwasu 4-metyloindolo- karboksylowego-2, 50 mg sproszkowanej laktozy oraz 65,5 mg skrobii kukurydzianej.Z 10 mg skrobii kukurydzianej sporzadza sie 15% klajster, za pomoca którego podana wyzej mieszanine granuluje sie w gniotowniku. Wilgotny granulat przeciera sie przez sito o 1,9 mm srednicy otworu i suszy. Suchy granulat rozciera sie na sicie o 1,4 mm srednicy otworu, a nastepnie miesza sie z 10 mg soli sodowej karboksyme- tyloamylopektyny, 12 mg talku i 2,5 mg stearynianu magnezu. Z gotowej masy wytlacza sie prostokatne tabletki z nacieciem przelomowym, przy czym waza one po 350 mg kazda przy srednicy 6 mm i dlugosci 13 mnu Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 mozna wytwarzac wedlug Andrisano i wspólpracowników (Gazz. chim. i tal. 87,949/1957/).Przepis B. Preparat farmaceutyczny w kapsulkach zelatynowych. 167,5 mg soli sodowej kwasu 4,5-dwume- tylenoindolokarboksylowego-2 (odpowiadajacej 150 mg wolnego kwasu) umieszcza sie w specjalnej otoczce zelatynowej (produkowanej przez np. firme Scherer) o nastepujacym skladzie chemicznym: okolo 70% zelatyny USP, okolo 15% gliceryny, okolo 10% sorbitu, okolo 1,5% mannitu, okolo 3% oligosacharydów, okolo 0,7% dwutlenku tytanu, okolo 0,2—3% dopuszczalnego w srodkach zywnosciowych barwnika.Przepis C. Preparat farmaceutyczny w postaci eliksiru w jednym flakonie zawiera: sól sodowa kwasu 4-metoksyindolokarboksylowego-2 4,46 g syropskrobiowy 65,00 g glinkakaolinowa 5,00 g sól sodowasacharyny 0,30 g slodka esencja pomaranczowa 0,10 ml p-hydroksybenzoesanbutylowy 0,03 g woda destylowana uzupelniajaca doobjetosci 100,00 ml Lyzeczka (o pojemnosci 5 ml) tego eliksiru zawiera 200 mg kwasu 4- metoksyindolokarboksylowego-2.Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 mozna wytwarzac sposobem podanym przez Pappalardo i wspól¬ pracowników w Gazz. chim. ital. 88, 574 (1958).Przepis D. Ampulki. W celu sporzadzenia 1 ampulki 165,6 mg soli sodowej kwasu 3H-benzo[e] indolokar- boksylowego-2 (odpowiadajacej 150 mg wolnego kwasu karboksylowego) oraz 4,5 mg chlorku sodowego rozpuszcza sie w redestylowanej wodzie, uzupelnia woda do objetosci 5 ml, saczy przez filtr membranowy (produkcji firmy Schleicher i Schuell) nr 1121, napelnia biale naczynko ampulkowe i wyjalawia wciagu 20 minut w temperaturze 121°C.Wyzej podana sól sodowa mozna wytwarzac sposobem podanym przez E. A. Goldsmitha i H. G. lindwalla (J. Org. Chem. 18, 507 /1953/).Przyklad I. 4,5-czterometylenoindolokarboksylan-2 etylowy i kwas 4,5-czterometylenoindolokarbo- ksylowy-2. 6,4 g chlorowodorku 6-amino-l,2,3,4-czterowodoronaftalenu w srodowisku kwasu solnego dwuazuje sie 2,65 g azotynu sodowego, a roztwór soli dwuazoniowej dodaje sie porcjami do roztworu 5,0 g 2-metyloacetylo-92 384 5 octanu etylowego w lugu potasowym (sporzadzonym z 8,5 g wodorotlenku potasowego w 21 ml wody). Calosc zakwasza sie nastepnie mieszanina 21 ml stezonego kwasu solnego i 100 g lodu, wytracony hydrazon ekstrahuje sie eterem, roztwór suszy nad siarczanem sodowym, a eter odpedza pod próznia. Hydrazon nie krystalizuje.Rozpuszcza sie go w 90 ml etanolu, a chlorowodór doprowadza sie do nasycenia stosujac chlodzenie lodem.Nastepnie, wprowadzajac dalej chlorowodór, ogrzewa sie calosc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 minut, chlodzi i wylewa mieszanine reakcyjna na lód. Produkt wymywa sie eterem, roztwór eterowy suszy, zateza, a pozostalosc za pomoca toluenu lub cykloheksanu poddaje krystalizacji. 4,5-czterometylenoindo- lokarboksylan-2 etylowy, o temperaturze topnienia 130-132°C otrzymuje sie z wydajnoscia 4,5 g, równa 53% wydajnosci teoretycznej.W celu zmydlenia ogrzewa sie 4,5 g estru etylowego z 3,8 g wodorotlenku potasowego w 50 ml metanolu w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym wytraca sie sól potasowa kwasu 4,5-czterometylenoindolokarboksylowego-2, która mozna przekrystalizowac z niewielkiej ilosci wody. Roztwór soli potasowej w wodzie zadaje sie kwasem solnym, a wskutek tego wytraca sie wolny kwas 4,5-czterometyleno- indolokarboksylowy-2, dajacy sie przekrystalizowac z etanolu. Otrzymuje sie 3,2 g (80% wydajnosci teoretycz¬ nej) tego kwasu, o temperaturze topnienia 236°C z rozkladem, W analogiczny sposób, przez przejsciowa 3,4-dwuchlorofenylohydrazyne i przejsciowy 3,4-/dwuchlorofen- ylo/-hydrazon pirogronianu etylowego (o temperaturze topnienia 108—111°C) na drodze cyklizacji w obecnosci kwasu polifosforowego i zmydlania powstalego estru, wytwarza sie kwas 4,5-dwuchloroindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 249—253°C (z octanu etylowego).Przyklad II. Kwas 4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2. W analogiczny sposób jak w przykladzie I, 60,6 g 3,4-dwumetyloaniliny dwuazuje sie 37,0 g azotynu sodowego i poddaje reakcji z 73,0 g 2-metyloacetylo- octanu etylowego, otrzymujac 3,4-dwumerylofenylohydrazon pirogronianu etylowego, który nie krystalizuje.Wieksza czesc ciemnobrunatnych zanieczyszczen mozna usunac z roztworu hydrazonu na drodze traktowania go zelem krzemionkowym wligroinie. Po odparowaniu ligroiny, otrzymane 81,1 g (49% wydajnosci teoretycznej) hydrazonu rozpuszcza sie w etanolu i chlodzac w lodzie doprowadza do roztworu chlorowodór az do nasycenia.Nastepnie, dalej wprowadzajac chlorowodór, ogrzewa sie calosc wciagu 15 minut w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna, mieszanine reakcyjna chlodzi sie i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Przesacz zateza sie do sucha, a pozostalosc kilkakrotnie esktrahuje sie na cieplo ligroina. Ligroine nieco zateza sie i chlodzi, a wtedy wykrystalizowany ester (31,6 g, 42% wydajnosci teoretycznej) odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny z 27 g wodorotlenku potasowego w 230 ml metanolu w celu zmydlenia. Nastepnie calosc chlodzi sie, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz poddaje sie obróbce weglem aktywowanym i zateza do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, ponownie klaruje weglem aktywowanym i zakwasza kwasem solnym. Produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i dwukrotnie przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 3,6 g (13% wydajnosci teoretycznej) kwasu 4,5-dwumetyloindolokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 247-250°C z rozkladem.W analogiczny sposób z 5-aminoindanu, poprzez przejsciowy 4,5-trójmetylenoindolokarboksylan-2 etylowy (o temperaturze topnienia 169-170°C), wytwarza sie kwas 4,5-trójmetylenoindolokarboksylowy-2, o temperatu¬ rze topnienia 230—233°C z rozkladem (krystalizowany z ukladu etanol-woda), kwas 4-metoksy-5- metylo-indolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 222-224°C, kwas 4,5-dwumetoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 245-247°C z rozkladem (krystali¬ zowany z ukladu etanol-woda), kwas 4-etylo-5-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 244—246°C z rozkladem (krystali¬ zowany z ukladu etanol-woda), kwas 4-butoksy-5-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 149-150°C, ester etylowy kwasu 4,5-dwumetyloindolokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 143—145°C, -metoksy-4-metyloindolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 158°C (krystalizowany z tolu¬ enu) i kwas 5-metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 233°C z rozkladem (krystalizo¬ wany z 2-nitropropanu) oraz 4-metoksy-5-metyloindolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 117-120°C (krystalizowany z etanolu) i kwas 4-metoksy-5-metyloindolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 222—224°C z rozkladem (krystalizowany z octanu etylowego), kwas 4-chloro-5-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 279-281°C z rozkladem (krysta¬ lizowany z octanu etylu), kwas 5-bromo-4-metyloindolokarboksylowy-2,6 92 384 kwas 4-chloro-5-metoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 273-274°C z rozkladem (krystalizowany z ukladu metanol-woda), kwas 5-chloro-4-metoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 253- 255°C z rozkladem (krystalizowany z octanu etylowego), kwas 5-chloro4-metyloindolókarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 256°C (krystalizowany z ukladu octan etylowy-benzen), kwas 5-fluoro-4-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 220-222°C z rozkladem (krystali¬ zowany z ukladu etanol-woda), kwas 4-bromo-5-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 278—279°C (krystalizowany z octanu etylowego).Przyklad III. Sól 1-fenyloetylobiguanidyny i kwasu 3H-benzo[e] indolokarboksylowego-2.Kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2 rozpuszcza sie w teoretycznie obliczonej ilosci 2 n lugu sodowe¬ go i rozprowadzajac staly chlorek sodowy w mieszaninie wytraca sie kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa niewielka iloscia wody i suszy. 11,7g tej soli sodowej i 11,4g chlorowodorku 1-fenyloetylobiguanidyny ogrzewa sie wciagu 3 godzin w 500 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Utworzony chlorek sodowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza sie, a pozostalosc przekrystalizowuje, przy czym zwiazek krystalizuje lacznie zl molem wody krystalizacyjnie zwiazanej. Otrzymuje sie 17,2 g (80% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 149—152°C. Kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2 mozna wytwarzac np. sposobem opisnym przez Goldsmitha i wspólpracowników w J. Ogr. Chem. 18,507 (1953).Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: sól 1-butylobiguanidyny i kwasu 3H-benzo[e] indolokarboksylowego-2 (o temperaturze topnienia 145—148°C, krystalizowana z wody) oraz sól 1-fenyloetylobiguanidyny i kwasu 4,5-dwumetyloindolokarboksylowego-2 (o temperaturze topnienia 147—149°C, krystalizowana z wody). PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new indole carboxylic acids of the general formula I, in which R x and R2 represent the lower group | alkyl or alkoxy or halogen, where Ri and R2 are identical or different substituents and Ri together with R3 may also form an alkylene bridge with 3-5 carbon atoms. It is known that indole-2-carboxylic acid and some monosubstituted indole-2 carboxylic acids in rats and in experimental diabetic mice, alloxan showed a blood sugar lowering effect (Bauman et al., Biochemical Pharmacology 18, 1241-1243 (1969). Since then, especially 5-methoxyindole-2-carboxylic acid (MICA), due to its excellent properties, has been subjected to further research by many research groups. In addition, the cited publication shows that very similar compounds, differing only in the position of a substituent or the replacement of one group by another, may not show the expected effect. It was found that a group of hitherto unknown, di-substituted-4,5 indole-2-carboxylic acids, and some, partially known from chemical studies, monosubstituted 4 indole-2 carboxylic acids have surprisingly more potent blood sugar lowering effects than the known 5-methoxyindole-2 carboxylic acid, all of which are covered by the general formula 1, where Ri is lower an alkyl or alkoxy group or a halogen atom, R2 is a lower alkyl or alkoxy group or a halogen atom, whereby Ri together with Ra may also form an alkylene bridge with 3-5 carbon atoms optionally also containing a double bond, and in the case where Rt is a lower alkyl group or alkoxy then R2 can also be hydrogen. The group of such potent compounds also includes the pharmacologically acceptable salts and esters of the compounds of formula 1. By lower alkyl or lower alkoxy groups, it is meant a group containing 1-5 carbon atoms, especially 1-2 carbon atoms. Halogen is understood to mean fluorine, chlorine and bromine, especially chlorine.2 92 384 According to the invention, the new compounds of formula I are prepared by treating a compound of general formula II in which R, Kx and R2 are as defined above with acid reacting agents condensation, whereby the cleavage of ammonia is followed by the formation of an indole derivative, and then optionally saponification of the ester to a carboxylic acid and, if appropriate, conversion of the carboxylic acid to a pharmacologically acceptable salt. its esters or according to the well-known Japp-Klingemann method, whereby the appropriately substituted aniline is diazotized, and then the diazonium salt solution is reacted with an alkaline solution of alkyl 2-methylacetate or dialkyl 2-oxalate propionate (according to J.Org. Chem. 34.3002 / 1969 /). The cyclization of hydrazones of formula III is carried out with acids, ta acidic acids, sulfuric acid or sulfonic acids, and with the help of strongly acid ion exchangers, in an environment of polar solvents such as alcohol, glacial acetic acid or water, but also polyphosphoric acids or catalysts such as boron trifluoride, salts metals (e.g. copper or zinc chloride) or metal oxides, preferably aluminum oxide at elevated temperature. Pharmacologically acceptable salts include in particular alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts and salts with basic blood sugar lowering compounds, namely biguanide. The preparation of these salts takes place in a known manner, by reaction with the appropriate free bases or carbonates. As preparations containing the blood sugar lowering active substance according to the invention, all known oral and parenteral formulations of drugs, such as tablets, capsules, and capsules are used. , dragees, syrups, solutions, suspensions, droplets, suppositories, etc. For this purpose, the active ingredient is mixed with solid or liquid carriers and then appropriately shaped. Solid carriers are, for example, starches, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, colloidal silicic acid, high molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, and polycrystalline steels polymers (such as polyethylene glycols). Formulations suitable for oral administration may optionally include taste-improving and sweetening substances. The environment for the injection solution is preferably water, which may contain additives known in injection solutions such as stabilizing agents, adjuvants and / or buffer substances. Such additives include acetate or tartrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts), and high-molecular polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control. Test methods for new substances, preparation of pharmacological preparations and According to the invention, the following is discussed: The blood sugar lowering activity of carboxylic acids according to the invention was studied in various species of animals, compared with that of MICA (5-methoxyindocarboxylic acid-2). Test A. Active substances in the form of a sodium salt solution. was administered intraperitoneally to fasting male Sprague-Dose ya rats weighing 200-220 g. Table I lists the threshold doses significantly lowering blood sugar and the relative activity obtained (related to the activity of MICA taken for 1). Study B. The active substances are administered in the form of sodium salt solution as well as intravenously fasting male and female rabbits with a body weight of about 2 kg. Table II shows the threshold doses significantly lowering the blood sugar level and the obtained relative activity (related to the activity of the MICA compound taken as 1). Study C. The active substances in the form of sodium salt solution were administered intraperitoneally to fasting male guinea pigs (weight body up to 400 g). Table III shows the threshold doses significantly lowering the blood sugar level and the obtained relative activity (related to the activity of MICA assumed for 1). Study D. Active substances in the dose of 25 mg / kg were injected intraperitoneally in the form of sodium salts in female subjects with diabetes. alloxanic mice with a weight of at least 20 g, fasting an average of 500 mg% blood sugar. Blood sugar was tested after 0.2 and 4 hours from the moment of substance administration, and for this purpose 0.1 ml of blood was collected, from which the glucose content was determined according to the hexokinase method by hemolytic method. The results are presented in Table IV, where each value corresponds to the mean value obtained for 10-20 animals. It turned out that the active substance prepared by the method according to the invention exhibits a significantly stronger and longer-lasting effect than the known reference substance MICA.92 384 Table I Name of the active substance Threshold dose Relative activity MICA / 5-methoxyindole-2 acid / 3H-benzo [e] ] indole-2 carboxylic acid-2 4-methoxyindole carboxylic acid-2 4,5-dimethylindole carboxylic acid-2 5-methoxy * 4-methylindole carboxylic acid 4,5-trimethylene-indole carboxylic acid-2 4-ethoxy-2-methyl carboxylic acid 4-methoxy-5-methylindole-2-carboxylic acid-2 4-chloro-5-methyl-indole-carboxylic acid-2 5-chloro-4-methyl-indole-carboxylic acid-2 5-chloro-2-methoxyindole-2-acid 5-fluoro-4-methylindole carboxylic acid-2 mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg -20 mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg 1 1.25 2.5 about 2 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 2.5 Table II Name of the active substance Threshold dose Relative activity MICA / acid 5-methoxyindole 2 arboxylic acid / 3H-benzo [e] indole carboxylic acid-2 4-methylindole carboxylic acid-2 4-methoxyindole-2 carboxylic acid-2 4,5-dimethylindole carboxylic acid-2 5-methoxy-4-methylindole carboxylic acid-2-indole-2-trimethylacid 4-chloro-5-methyl-indole-2 carboxylic acid-2 4-chloro-5-methoxyindole-carboxylic acid-2 4-chloro-4-methyl-indole-2 carboxylic acid 50 mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg -25 mg / kg mg / kg 40 mg / kg mg / kg 40 mg / kg mg / kg 1 2 2.5 2-2.5 2.5 1.25 1.7 1.25 2.5 Table III Name of the active substance Threshold dose Relative activity MICA / acid 5 -methoxyindole-2 carboxylic acid-3H-benzo [c] indole carboxylic acid-2 4-methylindole carboxylic acid-2 4-methoxyindole carboxylic acid-2 4,5-dimethylindole carboxylic acid-2 4,5-trimethyleneindole-2 carboxylic acid-2-indole-tetrasomethyl acid 5-methoxy-4-methyl-indole-2-carboxylic acid-2 4-chloro-5-methyl-indole-carboxylic acid-2 4-chloro-5-methoxyindole-2-carboxylic acid 5-chloro-4-methyl-indole-2-carboxylic acid 75 mg / kg 40 mg / kg mg / kg 60 mg / kg mg / kg 40 mg / kg 40 mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg 50 mg / kg 1 approx. 2 2.5 approx. 1.2 2.5 approx. 2 about 2 2.5 2.5 about 4 1.54 92 384 Table IV Blood sugar values in mg% and% of the test (% K) Time in hours 5-methoxyindole carboxylic acid (MICA) 4,5-dimethylindole acid Carboxylic-2 Gauge mg% 500 500 500% K 100 100 - mg% 310 165 410% K 76 40 - • -mg% 315 260 325:% K 97 80 - The following recipes explain, for example, the preparation of certain preparations. Recipe A. Pharmaceutical preparation In the form of tablets. To prepare 1 tablet, 200 mg of finely ground 4-methylindole-carboxylic acid-2, 50 mg of powdered lactose and 65.5 mg of corn starch are mixed and mixed with 10 mg of corn starch. 15% paste is made from 10 mg of corn starch. with which the mixture given above is granulated in a crusher. The moist granules are passed through a 1.9 mm sieve and dried. The dry granulate is ground on a sieve with 1.4 mm hole diameter and then mixed with 10 mg of sodium carboxymethyl amylopectin, 12 mg of talc and 2.5 mg of magnesium stearate. Rectangular breakthrough tablets are extruded from the finished mass, weighing 350 mg each with a diameter of 6 mm and a length of 13 m. 4-methylindole-2 carboxylic acid can be prepared according to Andrisano and colleagues (Gazz. Chim. And tal. 87.949/1957) /). Recipe B. Pharmaceutical preparation in gelatine capsules. 167.5 mg of sodium salt of 4,5-dimethylene indole-2-carboxylic acid (corresponding to 150 mg of free acid) is placed in a special gelatine shell (produced by e.g. Scherer) with the following chemical composition: about 70% of USP gelatin, about 15 % of glycerin, about 10% of sorbitol, about 1.5% of mannitol, about 3% of oligosaccharides, about 0.7% of titanium dioxide, about 0.2-3% of a food-acceptable dye. Recipe C. Pharmaceutical preparation in the form of an elixir in One bottle contains: sodium salt of 4-methoxyindole-2-carboxylic acid 4.46 g starch syrup 65.00 g clayakaolin 5.00 g sodium saccharin 0.30 g sweet orange essence 0.10 ml butyl p-hydroxybenzoate 0.03 g distilled water to supplement the volume 100.00 ml A teaspoon (5 ml) of this elixir contains 200 mg of 4-methoxyindole-2-carboxylic acid. 4-methoxyindole-2-carboxylic acid can be prepared by the method described by Pappalardo and his colleagues at Gazz. chim. ital. 88, 574 (1958). Recipe by D. Ampulka. For the preparation of 1 ampoule, 165.6 mg of sodium salt of 3H-benzo [e] indole-carboxylic acid-2 (corresponding to 150 mg of free carboxylic acid) and 4.5 mg of sodium chloride are dissolved in redistilled water, add water to a volume of 5 ml , filtered through a membrane filter (manufactured by Schleicher and Schuell) No. 1121, fills a white ampoule vessel and cleansed within 20 minutes at 121 ° C. The above-mentioned sodium salt can be prepared by the method described by EA Goldsmith and HG Lindwall (J. Org. Chem. 18, 507 (1953/). Example I. Ethyl 4,5-tetramethylene indole-2 carboxylate and 2, 5-tetramethylene indole-carboxylic acid. 6.4 g of 6-amino-1,2,3,4-tetrahydrophthalene hydrochloride in a hydrochloric acid environment is diazotized with 2.65 g of sodium nitrite, and the solution of the diazonium salt is added in portions to the solution of 5.0 g of 2-methylacetyl-92 384 5 ethyl acetate in potassium liquor (made up of 8.5 g of potassium hydroxide in 21 ml of water). The whole is then acidified with a mixture of 21 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 g of ice, the precipitated hydrazone is extracted with ether, the solution is dried over sodium sulphate and the ether is evacuated under a vacuum. The hydrazone does not crystallize. It is dissolved in 90 ml of ethanol, and the hydrogen chloride is saturated by ice-cooling. Then, with further hydrogen chloride being introduced, the whole is refluxed for 7 minutes, cooled and the reaction mixture poured onto ice. The product is washed with ether, the ether solution is dried, concentrated and the residue is crystallized with toluene or cyclohexane. 2-ethyl 4,5-tetramethylene-indocarboxylate, m.p. 130-132 ° C, yield 4.5 g, equal to 53% of theoretical yield. For saponification, heat 4.5 g of ethyl ester with 3.8 g potassium hydroxide in 50 ml of methanol for 1.5 hours at reflux temperature, the potassium salt of 4,5-tetramethylene indole-2-carboxylic acid precipitated, which can be recrystallized from a little water. A solution of the potassium salt in water is mixed with hydrochloric acid and the free 4,5-tetramethylene-indole-2-carboxylic acid is precipitated out, which can be recrystallized from ethanol. 3.2 g (80% of theory) of this acid are obtained, melting point 236 ° C. with decomposition. In an analogous manner, by transitional 3,4-dichlorophenylhydrazine and transient 3,4- (dichlorophenyl) -hydrazone of ethyl pyruvate (mp 108-111 ° C) by cyclization in the presence of polyphosphoric acid and saponification of the resulting ester, yields 2-4,5-dichloroindole-2 carboxylic acid, mp 249-253 ° C (from ethyl acetate). II. 4,5-dimethylindole carboxylic acid-2. In an analogous manner to example 1, 60.6 g of 3,4-dimethylaniline are diazotized with 37.0 g of sodium nitrite and reacted with 73.0 g of ethyl 2-methylacetyl acetate to give ethyl pyruvate 3,4-dimerylphenylhydrazone. It does not crystallize. Most of the dark brown impurities can be removed from the hydrazone solution by treating it with silica gel in ligroin. After ligroin evaporation, 81.1 g (49% of theory) of hydrazone obtained are dissolved in ethanol and, by cooling in ice, the solution is brought to saturation with hydrogen chloride. Then, with further addition of hydrogen chloride, the whole is heated for 15 minutes under the boiling temperature under the cooling chiller. After refluxing, the reaction mixture was cooled and filtered under reduced pressure. The slurry is concentrated to dryness and the remainder is extracted several times with ligroin. The ligroine is slightly concentrated and cooled, then the crystallized ester (31.6 g, 42% of theory) is filtered off under reduced pressure and refluxed for 1 hour with 27 g of potassium hydroxide in 230 ml of methanol for saponification. Then everything is cooled, filtered under reduced pressure, the filtrate is treated with activated carbon and concentrated to dryness. The residue is dissolved in water, clarified with activated carbon and acidified with hydrochloric acid. The product is filtered off under vacuum and recrystallized twice from isopropanol to give 3.6 g (13% of theory) of 4,5-dimethylindole-2-carboxylic acid, mp 247-250 ° C decomposed. In an analogous manner from 5-aminoindane by transient ethyl 4,5-trimethylene indole-2-carboxylate (m.p. 169-170 ° C), 4,5-trimethylene indole-2-carboxylic acid is obtained, melting point 230-233 ° C with decomposition (crystallized from ethanol -water), 4-methoxy-5-methyl-indole-2-carboxylic acid, m.p. 222-224 ° C, 4,5-dimethoxyindole-2-carboxylic acid, m.p. 245-247 ° C with decomposition (crystallized from ethanol-water system), 4-ethyl-5-methylindole-2-carboxylic acid, mp 244-246 ° C decomposed (crystallized from ethanol-water system), 4-butoxy-5-methylindole-2-carboxylic acid, mp 149-150 ° C, 4,5-dimethylindole carboxylic acid ethyl ester-2 melting point 143-145 ° C, 2-methoxy-4-methylindole-2-carboxylate, mp 158 ° C (crystallized from toluene) and 5-methoxy-4-methylindole-2-carboxylic acid, mp 233 ° C with decomposition ( crystallized from 2-nitropropane) and ethyl 4-methoxy-5-methylindole-2-carboxylate, m.p. 117-120 ° C (crystallized from ethanol) and 2-methoxy-5-methylindole-2 carboxylic acid, m.p. 222-224 ° C decomposed (crystallized from ethyl acetate), 4-chloro-5-methylindole-2 carboxylic acid, m.p. 279-281 ° C decomposed (crystallized from ethyl acetate), 5-bromo-4-methylindole-2 carboxylic acid , 6 92 384 4-chloro-5-methoxyindole-2 carboxylic acid, m.p. 273-274 ° C with decomposition (crystallized from methanol-water system), 5-chloro-4-methoxyindole-2 carboxylic acid, m.p. 253- 255 ° C decomposed (crystallized from ethyl acetate), 5-chloro-4-methylindole-2 carboxylic acid, with a temperature of from mp. 256 ° C (crystallized from ethyl acetate-benzene), 5-fluoro-4-methylindole-2-carboxylic acid, mp 220-222 ° C with decomposition (crystallized from ethanol-water system), acid 4- bromo-5-methylindole-2 carboxylic acid, m.p. 278-279 ° C (crystallized from ethyl acetate). Example III. The salt of 1-phenylethylbiguanidine and 3H-benzo [e] indole-2 carboxylic acid. 3H-benzo [e] indole-2 carboxylic acid is dissolved in the theoretically calculated amount of 2 N sodium hydroxide solution and, by distributing solid sodium chloride in the mixture, the 3H- acid is destroyed benzo [e] indole-2 carboxylic acid, which is filtered off under reduced pressure, washed with a little water and dried. 11.7 g of this sodium salt and 11.4 g of 1-phenylethyl biguanidine hydrochloride are heated for 3 hours in 500 ml of ethanol at reflux temperature. The sodium chloride formed is filtered off under reduced pressure, the filtrate is concentrated and the residue is recrystallized, the compound in total crystallizing with a mole of crystallization-bound water. 17.2 g (80% of theory) of product with a melting point of 149-152 ° C are obtained. 3H-benzo [e] indole-2 carboxylic acid can be prepared, e.g., by the method described by Goldsmith and co-workers in J. Ogr. Chem. 18, 507 (1953). The following compounds were prepared by analogy: salt of 1-butylbiguanidine and 3H-benzo [e] indole-2-carboxylic acid (melting point 145-148 ° C, crystallized from water) and salt of 1-phenylethylbiguanidine and acid 4,5 -dimethylindole-2-carboxylic acid (m.p. 147-149 ° C, crystallized from water). PL