PL92090B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych fenyloimidazolidynonów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza aitoim wodoru, grupe imetylowa lufo imetoksylowa, R' oznacza znajdujaca sie w polozeniu meta lub para grupe o wzorze -CHR!-QhA, o wzorze -CH2-A lub o wzorze -0-CH2-CHRi-Q-A, przy czym A oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzo¬ rze -CH2 lub -CH/CH3/-, Rj oznacza atom wodo¬ ru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksy- lowa, Rs i R4 sa takie same lub rózne i oznacza¬ ja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alko- ksylowe, atomy chlorowca lufo grupy trójfluoro- metylowe lub razem tworza skondensowany 5- lub 6^czlonowy pierscien alifatyczny lub aroma¬ tyczny pierscien, Z oznacza grupe pirydylowa lub chinolilowa, R" oznacza atom wodoru lub nizsza prosta lub (rozgaleziona grupe alkilowa, alkeny- lowa, alkinylowa, hydroksyalkilowa lub dwualki- 1'oamlinoalkilowa lub grupe benzylowa.O ile zasady o wzorze ogólnym 1 wystepuja w postaci optycznych izomerów, np. par antypodów lufo diastereomerów, wytwarzanie zarówno czy¬ stych postaci jak i ich mieszanin oraz soli addy¬ cyjnych z kwasami tych zwiazków jest równiez przedmiotem wynalazku.Jako „grupy alkilowe i alkoksylowe" wzgled¬ nie „nizsze grupy alkilowe i nizsze grupy alko¬ ksylowe" nalezy rozumiec takie grupy, które za¬ wieraja na ogól 1—4, zwlaszcza 1—2 atomów we- gla. Jako „grupe aryilowa" rozumie sie zwlaszcza grupe fenylowa luib naftyiowa. Szczególnie korzy¬ stnymi z chlorowców sa atomy chloru i bromu.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwanza sie przez zamkniecie pierscienia w zwiazku o wzorze 4, w którym R, R' i R" maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza grupe, która z wodorem od¬ powiedniej grupy aminowej jako HX jest zdolna do odszczepienia, np. atom chlorowca, grupe o wzorze hOS02^CH8 lufo o wzorze -OS02-aryl. Cy- klizacja zachodzi przez ogrzewanie z mocnymi za¬ sadami, takimi jak wodorotlenek potasowy lufo sodowy.O ile sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci ra- cematów, wówczas mozna racematy w znany spo¬ sób rozdzielic na diastereoTnaryczme racematy wzglejdnie na optyczne antypody. Stosowane w sposobie wedlug wynalazku produkty wyjsciowe sa czesciowo opisane luib mozna je znanymi me¬ todami otrzymac.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki znajduja zastosowanie przede wszystkim jako leki. Dzialaja one przytlumiajaco na central¬ ny uklad nerwowy, neuroleptycznie, usmierzajaco, przeciiwzapaleniowo, rozkurczowo, broncholitycz- nie, a ponadto obnizaja cisnienie krwi i zawar¬ tosc cholesterolu we krwi.Nowe zwiazki stosuje sie w zwykle uzywanych postaciach galenowych, wytwarzanych w znany 92 09092 090 sposób przy uzyciu znanych srodków pomocni- * ozych i nosników. Takimi formami sa tabletki, dra¬ zetki, kapsulki, aerozole, krople i roztwory injek- cyjme.Dawka jednostkowa wynosi od okolo 2 do 100 mg, zwlaszcza 5^50 mg (na 75 kg).Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad I. l-/4-imidazolfidynon-/2/-ylofenylo- etylo/-4-/3Hchlorofenylo/-piperazyna (oznakowana Me 446). 19,6 g (0,1 mola) N-3Hchlorofenylopiperazyny i 23,0 g (0,1 mola) bromku 2-/4-ni,trofenylo/-etylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w obecnosci g weglanu potasowego w 150 ml acetonitrylu w ci^gu-^^gj&zto-jpod chlodnica zwrotna. Goracy roztwór * odsacza^ sie, .pozostalosc wymywa sie acetonitorylam i rpfolaczone roztwory zateza sie.PQuit^LÓtT;Q JLOTl03^"01*; za pomoca izopropanolu JAt&ymuÓe siejpiftg l-/4-ni;trofenyloetylo/-4-/3-chlo- rofenylo/-ipir^elrazyjSy (o temperaturze topnienia 87°C) i jeszcze 4,5 g tego produktu z lugu macie¬ rzystego. Lacznie otrzymuje sde 23,5 .g (70% wy¬ dajnosci teoretycznej).Zwiazek nitrowy rozpuszcza sie w 240 ml meta¬ nolu i w obecnosci Ig Pt02 w temperaturze 20°C uwodornia wodorem pod cisnieniem 5 atmosfer nadcisnieniowych do chwali zredukowania grupy nitrowej. Po oddzieleniu katalizatora otrzymuje sie 211 ig aminy w postaci pozostalosci podestylacyj- nej, która bez dalszego oczyszczania poddaje sie reakcji z 8,5 g izocyjanianu p-chloroetylu w 150 ml benzenu na drodze 3-igodzinnego ogrzewania w temperaturze 50°C, otrzymujac 27 g (96% wydaj¬ nosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 31 o tempe¬ raturze topnienia z rozkladem powyzej 200°C. 27 g tej substancji rozpuszcza sie na goraco w 360 iml etanolu i zadaje roztworem 4,0 g wodorotlen¬ ku potasowego w 40 md etanolu. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3—5 minut, po ochlodzeniu odsacza, a z pozostalosci usuwa sie substancje nieorganicz¬ ne przez wylugowanie woda. Otrzymuje sie 17 g zwiazku o wzorze 5 w postaci zasady. W celu przeksztalcenia w sól, zasade ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w 500 ml etanolu i zadaje eta- nolowyim roztworem równowaznika kwasu meta- nosulfonowego. Otrzymuje sde 20,5 g metanosul- fonianu -zasady o temperaturze topnienia 239°C (z etanolu).Przyklad II. l-/4-imidazolidynon-2/2/-yiofeny- lometylo/-4-fenylopiperazyina.Z bromku 4Hnitrobenzylu i 1-fenylopiperazyny na drodze ogrzewania w temperaturze wrzenia w srodowisku acetonitrylu pod chlodnica zwrotna wytwarza sie l-fenylo-4-/4-nitrobenzylo/-piperazy- ne. Po redukcji tego zwiazku za pomoca ukladu wodór/Pt02 w metanolu, otrzymuje sie 1-fenylo- -4-/4-aiminobenzylo/-piperazyne o temperaturze topnienia 105°C, z której na drodze reakcji z izo¬ cyjanianem (}-chloroetylu w benzenie wytwarza sie zwiazek o wzorze 32. 21 g tego zwiazku w 160 ml etanolu zadaje sie 2,4 g NaOH i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Otrzymuje sie 16 g zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 218°C (z eta¬ nolu). MetanosuMonian o temperaturze topnienia 210°C otrzymuje^ sie w reakcji zasady z teoretycz¬ nie obliczona iloscia kwasu mefcanosulfonowego w etanolu.Przyklad III. l-/4-imidazolidynon-/2/-ylofe- nyloetylo/-4-/2^hinolilo/-piperazyna (o nazwie handlowej Me 482). 9 g N-/2-chinolilo/-piperazyny i 9,7 g bromku io p-nitrofenyloetylowego w obecnosci 12 g sody w 125 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Goracy roztwór odsacza sie, a pozostalosc wymy¬ wa acetonitrylem. Po ochlodzeniu lugu macierzy- stego wykrystalizowuije l-/2^chinolilo/^4-/4-nitrofe- nyloetylo/-piperazyna.Po odsaczeniu i przekrystalizowaniu z acetoni¬ trylu otrzymuje sie 11 g tego zwiazku wykazuja¬ cego temperature topnienia 162°C. Roztwór 20 g tego zwiazku w 1 litrze metanolu w ojbecnosci 1 g Pit02 uwodornia sie w temperaturze 20°C pod cisnieniem 5 atmosfer nadcisnieniowych do wchlo¬ niecia teoretycznie obliczonej ilosci wodoru. Po odsaczeniu katalizatora i odpedzeniu rozpuszczal- nika, krystaliczna pozostalosc podestylacyjna prze- krystalizowuje sie z acetonitrylu, wyodrebniajac 18 g zwiazku aminowego, o temperaturze topnie¬ nia 133°C. 10 g tego zwiazku ogrzewa sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaiturze 50°C z 3,8 g izocy- janianu [}-chloroetylu w 200 m)l chloroformu, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 33, o rtemperaturze top¬ nienia 233°C. ' '• W celu cyklizacji sporzadza sie z 11 g tego zwiazku zawiesine w 165 ml metanolu i w tem- 36 peraturze wrzenia zadaje roztworem 1,05 g NaOH w 15 ml H20. Po utworzeniu roztworu krystaliza¬ cja nastepuje po uplywie 2 minut. Po ochlodzeniu i odsaczeniu, krysztaly, przemywa sie woda i ace-r tonitrylem. Otrzymuje sie 7g zwiazku tytulowe- 40 go, o temperaturze topnienia 230°C (z dwumety- loformalmidu). Zasade w alkoholai przeksztalca sia za pomoca teoretycznie obliczonej ilosci kwasu metanosulfonowego w dwumetanosullfonian. Wy^ odrebniony dwuimetanosulfonian zawierajacy 1 mol 45 wody krystatizacyjnej wykazuje temperature top- nienia 197°C.Przyklad IV. 1-[4-/3-n-butyloimidazolidynon- t/2Aylo/-fenyloetylo ]-4-/2nmetylofenylo/-piperazyna (o nazwie handlowej Me 463). 50 28,5 g zwiazku o wzorze 34 rozpuszcza sie na goraco w 400 ml etanolu i zadaje etanolowym roz¬ tworem 4,0 g wodorotlenku potasowego. Calosc ogrzewa sie w ciagu 5 minut w temperaturze wrze- . nia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wyodreb- 55 nia zwiazek tytulowy który w postaci chloro¬ wodorku wykazuje temperature topnienia 283°C (z etanolu).W sposób analogiczny do wyzej opisanych przy-^ kladów wyttiwarza sie zwiazki o wzorze 1, w ^ którym R oznacza wodór, a R' przytoczone jest w tablicy na nastepnej stronie.Ponadto analogicznie wytwarza sie zwiazek o wzorze 29, którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 256—257°C. a We wzorach podanych w nastepujacych kolejno9*0*0 Tablica Nr 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 1 22^ ] 23 Nazwa handlowa Me 339 Me 431 Me 432 Me 433 Me 447 Me 450 Me 448 Ren 173 Ren 176 Ren fr8 Me 449 Ren 180 v Ren 181 Ren 177 Me 457 Me ^56 Me 455 Ren 212 Ren 216 Ren 218 Ran 224 Ren 225 Ren 226 R' ó wzorze 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 26 27 28 a). Kwas (temperatura topnienia lufo rozkladu soli (°C) fo). Temperatura topnienia zasady (°C) a). CH*SO3H/209 b). 180—181 a). CHaSOaHmi fo). 195 a). CHj,S08H/l»l to). 223 a). CH8S03H/263-h265 a). CH*SOsH/241 a). CHsS03H/271 a). CHaSOaH/216—217 a). Ha/299—301 a). CHaSOsH/325 a). CH*SOaH/269^271 a). HCl/B78-^280 a). CHsSOj,H/235-^236 a). CH^SO»H/295^298 a). CH8SO,H/a55-^256 a). CHaSOsH/iHS a). CH3SOjrH/202 a). CHsS03H/211 b). 152 a). CH»SOaH/248-^250 a). CHaSOaH/236—238 a). CH^SO3H/300—301 a). CH,SO,H/218 a). CH£tO$?5—279 aj). CH3S(O»H/2,70 | przykladach podstawnik Z oznacza grupe o wzo¬ rze 30.Ponadto sposobem wedlug wynalazku otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorach: 35, 36, 37, 38 i 39 oraz l-[l-/4-imMazolidynon-/2/-ylofeiiylo/-l-hydiroksyety- lo]-4-/2ipirydylo/npijperazyine, l-^imidazoilidyinono-yW-yilofenyloM-yS-ipirydylo/- npiperazyme, 1-[4^/3Hmetyloimidazoaidyno(n-/2/-ylo/-ifenyiloe)tylo]-4- -/2-metylO!feny'lo/-piperazyne (Me 451), l-[l-M-imidazolidylnon-/l2/-ylofeaiylo/-,l-etoksyetylo]- -4-/!2-metyao£en'ylo/-piperazynie, metanosulfomian l-[4-/3^benzyiloimidazolidyinoqi-/2/- -ylo/-fenyloetylo]-4-/2nmetylO(fenylloZ-piperazyny, o temperaturze topnienia 194^-195°C (Me 462), dwuchlOTOwodorek 1-{4-[3-/2-dwumetyloaimiinoety- lo/-dimdazodidyii'on-/2(/-ylo]-tfenylloetyao}^-/2-'melty- lofenylo/-piperazyny, o temperaturze topnienia 308DC (rozklad), (Me 465), dwucMorowodorek 1-{4-(-3/3-(dfWAj:metyiloaminopiro- pyilo/Hiimadazoiliidynon-/^-ylo]-(fenyaoetylo}-4-/l2-me- tylofenylo/ipiperazyny, o temperaturze topndenia ©°C (rozklad) (Me 466), chlorowodórek 1-(4-/3^eit,yiloiimid!azoiidynon-/2/-.y(lo/- jfenyloetyao]-4-/2Hmeity(lofenyao/-piperazyny, o tem¬ peraturze topnienia 286°C (Me 479), chlorowodorek l-[4-/3-a'lli(Loiimidazolidynon/2/-ylo/- nfenyiloetyilo]^-/2Hmeitytto[fenyio/-piperazyny, o tem¬ peraturze topnienia 287°C (rozklad) (Me 480), metanos'Udfoiniian 1-[4-/3iproipargiiloiimlidlaE1oJLidyncni- Vi2/-yilo/Hfenyaoetyilo]-4-ifienyilo-pipeTia!zyny, o tempe¬ raturze topnienia 23i2hH2i330C (Me 483)^ 40 45 50 515 60 ^ \ / o 5 WZdR 11 /CH3 p-(CH2)2-N^N^Q^CH3 WZdR 15 p-(ch2)2-nQn^3 &3 WZdR 12 CH„ I 3 p-(ch2)2-nQn^Q CH.WZdR 1692 090 d-(CH2)2-N N WZdR 17 p-(CH2)2-N N^) 0C4H9 WZdR 21 P-(CH2)-N N WZdR 18 p-0-(CH2)2-N^N^3 CH- WZÓR 22 P-(CH)-N U-(% r 2 2 \ / M WZdR 19 -CHj-CH-N' N CH3 W WZdR 23 p-0-(CH3)2-N^NH^ CH„ WZdR 20 -CRrCH-N N^Y CH. y/ CH3 CK WZdR 25 -CKrCH-N N I CH, CL WZdR 26 -CH^-CH-N N I CH, WZdR 27 -ChL-CH-N N 2 i \ / CH, WZdR 28 -CH-CH-N/^N-- CH, WZdR 24 U OCH. 1_J HN^L"W V CH2 CH2 CH_CH2_N^ WZdR 29 HNKC%- CH2 CH2 WZdR 30 CH, CH, ,N f\ C2H5 CL-CH2-CH2-NH-CO-NH^Q^CH2-CH2 CL WZdR 3192 090 Cl-CH2-CH2-NH-C0-NHH^VCH2 ZfV CH-CH^N^NH^) v^' WZÓR 35 WZdR 32 CH Q-CH(0Hk6hQlhQ ^f n^nQn-ch2-ch2-^J^nh z Ch3 WZdR 36 -C-NH-CH2-CH2-Cl II 2 2 WZdR 3°3 H3C^CH-CH-N^N^} Z Cft WZdR 37 c4h9-n/C%h^Q^ch2h:h2-nQn -Q ZHQ^iH-CH2-N3NH^ WZdR34 WZdR 38 CH2—CHj-CL /r-\ ^ i ^ J-v CH3 WZdR 39 Cena 10 zl PZGraf. K-lin. D-760 Naklad 105 Format A-4 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposiófo wytwarzania nowych feniyloimidazoliidy- nów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza altoim wodoru, griujpe metylowa lub metoksylowa, R'ozoacza znajdujaca sie w polozeniu meta lub para grupe o wzorze -GHRi-Q-A, -CH*-A lub -lO^CH^-CHRi^-A, przy czym A oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze -CH2- luib -CH/OHg/- Rx oznacza altom wodoru, grupe hydroksylowa laib nizsza grupe alkoksylowa, Rs i R4 sa takie sarne lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub aikoksylowe, atoimy chfliorowca lub grupy trójsflluorometylowe lub razem moiga tworzyc skondensowany alifatyczny lub airomatyczny pierscien 5- lufo 6-czilonowy, Z oznacza grupe pirydyilowa lub chinolilowa, R" oznacza atomfwodoru lufo nizsza, prosta lufo roz¬ galeziona grupe alkilowa, alkenylowa, alkinyiowa, hydroksyalkilowa lub dwualkiloaminoadkilowa lufo grupe benzylowa^ znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, a X razem z wodorem od¬ powiedniej aminy oznacza odsziczepialna jako HX reszte, poddaje sie cykiizacji, przez ogrzewanie z mocna zasiada, taka jak wodorotlenek potasowy lub sodowy i otrzymana zasade ewentualnie prze¬ prowadza' w sól addycyjna z kwasem, a w przy¬ padku otrzymania soli addycyjnej -z kwasem ewen¬ tualnie uwaUiniai z miej zasade ii/lub otrzymany pro¬ dukt ewentualnie rozdziela na ddasitereomery lub optyczne antypody.92 090 0 CH2 CH2 R WZÓR 1 o I! hn/C^nY^ch2-ch~n( N CH2 CH2 WZÓR 5 Ci; R. -¦OGC WZdR 2 p-(ch2)2-n3n^O C2H5 WZdR 6 "H_yN~Z WZdR 3 Rn-I[K ChL- W / , CH2 X WZÓR 4 p-(CHJ-N^N-^ CH, WZdR 7 p-CHOH-CH2-Ns ^3 CH„ WZdR 8 p-(CH2)2-N^N^3 CL WZdR 9 CK, P-CH-CH-Nv^N^J CH3 WZdR 13 p-(CH2)2-N^N^yCL WZdR 10 p-(CH2)2-N^N^^^CH3 CH. WZdR 14 P-(CHJ-N N-HH * PL