PL91818B1 - - Google Patents

Description

***^.! Twórca wynalazku: - Uprawniony z patentu: Siinitoino Chemical Company DMitad, Osaka (Japonia) Sposób wytwarzania pochodnych chinazolinonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych chinazolinonu o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf R^ i R3 oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, oraz R4 oznacza atom Wodoru, grupe aryloalkilowa, nizsza grupe alkilowa, grupe wielo- chlorowcoalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksyalki- lowa lub grupe cykloalkiloalkilowa.Znany sposób otrzymywania pochodnych china¬ zolinonu o ogólnym wzorze 1 obejmuje kondensa¬ cje pochodnej o-aminobenzofenonu o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf R^, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, na przyklad z karbaminianu alkilu. Wada tego sposobu jest jednak trudne wykonanie wiekszosci pochodnych o-aminobenzo¬ fenonu o wzorze 2, a poza tym, poniewaz otrzymy¬ wanie zwiazków o ogólnym, wzorze 2, w którym R4 oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, np. rodnik alkilowy, ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R* oznacza atom wodoru, wymaga na ogól prowadzenia reakcji trójstopniowej, przeto sposób polegajacy na stosowaniu jako produktu wyjsciowego zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ-^ rym R4 oznacza atom wodoru, nie jest korzystny do wytwarzania pochodnych chinazolinonu o wzo¬ rze 1. [Dalsza wada znanego sposobu jest koniecz¬ nosc prowadzenia reakcji kondensacji w wysokiej temperaturze w obecnosci katalizatora oraz nie¬ dogodna i trudna obróbka produktów kondensacji.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie latwo w ten sposób, ze pochodna 2-acyloaminoindolu o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalni¬ ka reakcji z srodkiem utleniajacym. Reakcja ta przebiega w lagodnych warunkach, a produkty wyjsciowe o wzorze 4 sa latwe do wytwarzania.Reakcje utleniania mozna prowadzic za pomo¬ ca dowolnych srodków utleniajacych, ale korzyst¬ nie stosuje sie np. ozon, nadtlenek wodoru, kwa¬ sy nadtlenowe, takie jak np. kwas nadmrówkowy, nadoctowy lub nadbenzoesowy, a takze kwas chromowy, chlorowce lub sole sodowe, potasowe albo wapniowe kwasów podchlorowcawych. Reak¬ cja pomiedzy pochodna 2-aminoindolu o ogólnym wzorze 4 i czynnikiem utleniajacym przebiega na ogól w temperaturze pokojowej, w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika, lecz mozna ja równiez prowadzic w temperaturze nizszej lub wyzszej.Rodzaj rozpuszczalnika stosowanego jako srodo¬ wisko reakcji zalezy od rodzaju uzytego czynnika utleniajacego. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa np. takie jak woda, chloroform, czterochlorek wegla, kwas octowy, kwas mrówkowy, aceton, al¬ kohole lub czterowodorofuran.Proces wedlug wynalazku oraz sposoby wytwa¬ rzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 4 przed¬ stawia schemat podany na rysunku. We^wzoracli 91 8183 wystepujacych w tym schemacie symbole Rt, R& R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R5 we wzorze 3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik al¬ kilowy lub alkoksylowy, rodnik fenylowy lub rod¬ nik benzyloksylowy. Mianowicie pochodne 2-ami- noindolu o ogólnym wzorze 4 mozna wytwarzac jednym z dwóch sposobów, to jest na drodze hydrolizy lub katalitycznej redukcji pochodnej 2-acyloaminoindolu o ogólnym wzorze 3 lub na drodze hydrolizy pochodnej 2-indolo-2-izocyjania- nu o ogólnym wzorze 5.^Kon-wersja^na-^jdrodze katalitycznej redukcji od- PQwiednia~jest na%ogól dla zwiazków o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe benzyloksylowa. Re- (fukcje te prowadzi jsie latwo w obecnosci metalu szlachetnego jako katalizatora, takiego jak nikiel, pallatirplatytta 4*ir* to jest znanych katalizatorów redukcji lub uwodornienia, w znanym rozpuszczal¬ niku takim jak alkohole, etery, kwas octowy, octan etylu itp.Reakcje hydrolizy zwiazków o wzorze 5 mozna prowadzic w srodowisku alkalicznym lub kwas¬ nym, a korzystnie stosuje sie alkalia takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, albo I kwas mineralny, taki jak kwas solny lub siarkowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 wytwarza sie np. ze zwiazków o ogólnym wzorze 6, w którym R1? Ra, R« i R4 maja wyzej podane znaczenie, przez reakcje z alkoholem lub z kwasem ankanokarbo- ksylowym, np. z kwasem octowym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 wytwarza sie równiez ze zwiazków o wzorze 6, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddajac je ogrzewaniu lub pozostawiajac % na dluzszy okres czasu w temperaturze pokojowej, ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie 'sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, maja wlasci¬ wosci przeciwzapalne, a poza tym stanowia pro¬ dukty wyjsciowe do wytwarzania farmakologicz¬ nie czynnych srodków, takich jak srodki przeciw stanom zapalnym i srodki uspokajajace centralny uklad nerwowy.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac na przyklad nastepujace pochodne chinazolinonu: 4-fenylo-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-bromo-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-fluoro-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-metylo-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-metoksy-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6-trójfluorometylo-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6,8-dwuchloro-2(lH)-chinazolinon, 4-fenylo-6,7-dwumetoksy-2(lH)-chinazolinon, 4-(o-chlorofenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, 4-(o-chlorofenylo)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 4-(o^fluorofenylo)-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, 1-metylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon, l-metylo-4-fenylo-6-jodo-2(lH)-chinazolinon, 1-metylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)-chinazolinon, l-metylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-metylo-4-fenylo-6-trójfluorometylo-2(lH)-T -chinazolinon, l-metylo-4-fenyló-6,8-dwucholoro-2(lH)- 1 818 ' 4, _.' -chinazolinon, l-6-dwumetylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon, l,8-dwumetylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon, 1-etylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-etylo-4-(o-tolilo)-6-chloro-2(lH)-chinazolinon l-metylo-4-(o-fluorofenylo)-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon, l-izopropylo-4-fenylo-6-chloro-2(l?H)-chinazolinon^ io l-izopropylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)- -chinazolinon, l-izopropylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazplinon, l-izopropylo-4-fenylo-6-trójfluorometylo-2(lH)- -chinazolinon, l-izobutylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinon, l-n-butylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinen, l-(2,2,2-trójfluoroetylo)-4-fenylo-6-chlorol21(H)- -chinazolinon, 1-(2,2,3,3,3-pentafIuoropropylo)-4-fehylo-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon, l-cyklopropylo-metylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon, 1-cyklopropylo-4-(o-tolilo)-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon, 1-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)- -chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-trójfluorometylo- -2(lH)-chnazolinon, 1-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-bromo-2(lH)- -chinazolinon, l-cyklo-propylometylo-4-fenylo-=-6,8-dwuchloro- -2(lH)-chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-fenylo-6-metoksy-2(lH)- -chinazolinon, 1-cyklopropylornetylo-4-(o-fluorofenylo)-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon, 1-cyklopropylometylo-4-(m-chlorofenylo)-6- -chloro-2(lH)-chinazolinon, l-cyklopropyloetylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- Mtk -chinazolinon, l-cyklopropylometylo-4-{o-chlorofenylo)-6-nitro- -2(lH)-chinazoI|non, 1 -cykloheksylornetylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)- -chinazolinon, l-benzylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 45 l-acetoksyetylo-4-fenylo-6-chloro-2(lH)- -chinazolinon i l-acetoksyetylo-4-fenylo-6-nitro-2(lH)-chinazolinon.Przyklad I. 2,8 g l-metylo-3-fenylo-5-chlo"ro- indolo-2-karbaminaniu benzylu rozpuszcza sie w 50 70 ml etanolu i do roztworu dodaje 1 ml stezonego kwasu solnego, po czym mieszanine poddaje sie katalitycznej redukcji w obecnosci 1,0 g 5% palladu na weglu. Po zakonczeniu redukcji mieszanine przesacza sie w celu usuniecia katalizatora i roz- 55 puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do przesaczu dodaje sie eteru i po odsa¬ czeniu wytworzonego osadu otrzymuje sie 1,53 g chlorowodorku 1-metylo-2-amino-3-fenylo-5-chlo- roindolu o temperaturze topnienia 254—259°C. (roz- 60 klad).Przesacz ten zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i po krystalizacji pozostalosci z mieszaniny etanolu i acetonu otrzymuje sie 4,3 g krysztalków drugiego rzutu. Uzyskany w ten sposób chlorowo- 65 dorek zobojetnia sie wodnym roztworem amoniaku918] i przez krystalizacje z mieszaniny eteru i pentanu otrzymuje wolna zasade l-metylo-2-amino-3-feny- lo-5-chloroindolu o temperaturze topnienia 133 — 136°C. 1-metylo-3-fenylo-5-chloroindolu-2-karbaminian benzylu stosowany jako substancja wysciowa otrzy¬ muje sie nastepujacym sposobem.Do mieszaniny 30 ml alkoholu benzylowego i 130 ml toulenu dodaje sie malymi porcjami 15 g po¬ chodnej azydowej kwasu l-metylo-3-fenylo-5-chlo- io roindolokarboksylowego-2 i miesza w ciagu 30 mi¬ nut pod chlodnica zwrotna po czym chlodzi. Nie¬ rozpuszczalny osad odsacza sie, toluenowy roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a nastep¬ nie alkohol benzylowy usuwa sie przez odparowa- 15 nie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc o- czyszcza sie chromatograficznie przy uzyciu 700 g zelu krzemionkowego i chloroformu jako rozpusz¬ czalnika rozwijajacego, otrzymujac 8 g 1-metylo- -3-fenylo-5-chloroindolo-2-karbaminianu benzylu. 20 Po przekrzystalizowaniu z etanolu uzyskuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 163,5—il64,5°C.Przyklad II. 5,0 g l-metylo-3-fenylo-5-chlo- roindolo-2-izocyjanianu miesza sie w 30 ml ben¬ zenu, dodaje 20 ml 50% wodnego roztworu wodoro- 25 tlenku sodowego i mieszanine ogrzewa w ciagu minut pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanina rozwarstwia sie, po czym wodna war¬ stwe ekstrahuje sie eterem i laczy z warstwa ben¬ zenowa. Tak uzyskana warstwe organiczna przesa- 30 cza sie w celu usuniecina nierozpuszczalnej sub¬ stancji, przemywa woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pozosta¬ losc o temperaturze topnienia 131—135°C. Z lugu 35 macierzystego otrzymuje sie 0,35 g krysztalów dru¬ giego rzutu tego samego produktu. l-metylo-3-fenylo-5-chloroindolo-2-izocyjanian stosowany jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie ponizszym sposobem. 40 Pochodna azydowa kwasu l-metylo-3-fenylo-5- -chloroindolo-karboksylowego-2 pozostawia sie na okres 40 dni w eksykatorze w temperaturze poko¬ jowej, w celu ilosciowego przeprowadzenia tej po¬ chodnej w l-metylo-3-fenylo-5-chloroindolo-2-izo- 45 cyjanian. Pomiar temperatury topnienia produktu wykazuje rozklad w temperaturze 153°C, ale nie obserwuje sie znaczniejszych zmian i produkt nie topnieje w temperaturze nawet powyzej 300°C.Reakcje te mozna znacznie przyspieszyc przez o- 50 6 grzewanie substancji wyjsciowej w ciagu kilku mi¬ nut w rozpuszczalniku, takim jak benzen.Przyklad III. 1,0 g l-metylo-2-amino-3-fe- nylo-5-chloroindolu miesza sie z 30 ml czterochlor¬ ku wegla i do zawiesiny w temperaturze —5°C wprowadza gazowa mieszanine ozonu i tlenu. Za¬ barwienie mieszaniny reakcyjnej przechodzi w po¬ maranczowe, po czym wytracaja sie krystaly. Kry¬ sztaly te odsacza sie i umieszcza w kolumnie wy¬ pelnionej 30 g zelu krzemionkowego. W celu oczysz¬ czenia krysztalów przez kolumne przepuszcza sie nastepnie octan etylu i otrzymuje sie l-metylo-4- -fenylo-6-chloro-2(lH)-chinazolinónu o temperatu¬ rze topnienia 221—223°C.Przyklad IV. 0,85 g wodorotlenku potasowe¬ go rozpuszcza sie w 5 ml wody i w temperaturze ponizej 0°C do roztworu dodaje 0,5 g bromu. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie 0,64 g 1-me- tylo-2-amino-3-fenylo-5-chloroindolu, uzyskana mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze O—5°C, w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej oraz w ciagu 2 godzin w temperaturze 65°C. Wytracony produkt przemywa sie kolejno wo¬ da i eterem i po przekrystalizowaniu z izopropa- nolu otrzymuje sie l-metylo-4-fenylo-6-chloro- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 222 — 223°C. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych chinazolino- nu o ogólnym wzorze 1, w którym TLlf R2 i R3 ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowca, grupy trój- fluorometylowe, grupy nitrowe, nizsze alkilowe lub alkoksylowe, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik alkilowy, rodnik wie- lochlorowcóalkilewy; nizszy rodnik alkanoiloksylo- wy lub rodnik cykloalkiloalkilowy, znamienny tym, ze pochodna 2-acyloaminoindolu o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym Ri, IR2, R« i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika reakcji z czynnikiem utleniajacym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko czynnik utleniajacy stosuje sie ozon, nadtlenek wodoru, kwasy nadtlenowe, kwas chromowy, chlo¬ rowce albo sole sodowe, potasowe lub wapniowe kwasów podchlorowcawych.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko obojetny rozpuszczalnik stosuje sie wode, chlo¬ roform, czterochlorek wegla, kwas octowy, kwas mrówkowy, aceton, tetrahydrofuran albo alkohole. /91818 r:r 'N "nhcor,- 1R2 R4 WZOR 3 R. r\2 r\ 4 ^ NHL Ri R WZOR 4 N xNCO WZOR 5 Shemat WZOR 1 WZOR 1 ?4 NH c=o 1K2 ^ R.R R. WZOR 2 WZOR 6 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16 z. 604-77/O — 100 + 20 egz. Cena 10 zl PL PL