PL91342B1

PL91342B1 -

Info

Publication number: PL91342B1
Application number: PL1973166649A
Authority: PL
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1973-11-20
Publication date: 1977-02-28
Also published as: ATA944673A; FR2244510A1; BR7309046D0; CH580633A5; FR2244510B1; AU6265373A; CS180622B2; DE2356755A1; CA1005438A; SE395457B; AU474648B2; FI55514C; ES420660A1; FI55514B; FI356873A; PH10098A; SU576046A3; NO442573L; DD109637A5; GB1412168A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych syntetycznych penicylin stosowanych jako sro¬ dki przeciwbakteryjne, jako dodatki do pasz dla zwierzat oraz jako srodki terapeutyczne w leczeniu ssaków, ludzi i bydla domowego. W szczególnosci wynalazek dotyczy nowych penicylin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—14 atomach wegla i ich dopuszczalnych w farmacji soli.Wiele penicylin wytwarza sie metoda N-acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego lub jego soli rózpymi kwasami karboksylowymi lub ich aktywnymi pochodnymi. Wiekszosc jednak ze znanych penicylin posiada przynajmniej jedna lub wiecej z nastepujacych wad: brak dzialania przeciwko bakteriom Gram ujemnym, brak dzialania przeciwko szczepom bakteryjnym opornym na penicyline G, na przyklad na wiele szczepów Staphylo- coccus aureus, brak dzialania przeciwko drobnoustrojom nalezacym do rodzaju Pseudomonas.Sposród znanych penicylin jedynie penicylina a-sulfobenzylowa nie posiada powyzszych wad. Penicylina a-sulfobenzylowa wykazuje tak samo silne dzialanie przeciw bakteriom Gram dodatnim i Gram ujemnym w tym równiez przeciwko bakteriom nalezacym do rodzaju Pseudomonas jak równiez przeciwko bakteriom opornym na penicyline G. Jednakze ostatnio stwierdzono, ze penicylina ta nie daje wystarczajaco wysokiego stezenia w krwi podczas podawania doustnego zwierzetom i ludziom.Sposobem wedlug wynalazku zsyntetyzowano nowe pochodne penicyliny o wzorze ogólnym 1 jak równiez ich dopuszczalne w farmacji sole i niespodziewanie stwierdzono, ze podczas podawania doustnego nowe po¬ chodne penicyliny sa duzo lepiej wchlaniane do krwi i tkanek z przewodu zoladkowo-jelitowego niz penicylina a-sulfobenzylowa, to znaczy, ze stopien wchlanialnosci tych penicylin jest duzo wyzszy niz penicyliny a-sulfo- benzylowej. Wchloniete do tkanek i krwi penicyliny ulegaja natychmiast konwersji w penicyline a-sulfobenzylo- wa; konwersja ta daje wysokie stezenie penicyliny a-sulfobenzylowej we krwi, a penicyliny te sa trwale w po¬ dwyzszonej temperaturze i podczas przechowywania w otoczeniu atmosferycznym.2 91342 Stwierdzono, równiez, ze penicyliny o wzorze ogólnym 1 i ich sole wykazuja bardzo niska toksycznosc przy podawaniu zwierzetom, w tym ssakom. Zatem glówna istota niniejszego wynalazku sa nowe penicyliny charakteryzujace sie wysoka wchlanialnoscia przy podawaniu doustnym.Równiez istotne jest, ze penicyliny bedace przedmiotem niniejszego wynalazku wykazuja doskonale dzia¬ lanie przeciwko bakteriom Gram dodatnim i Gram ujemnym.Kolejna istotna cecha tych penicylin jest ich silne dzialanie przeciwko drobnoustrojom nalezacym do rodzaju Pseudomonas i pozytywne rezultyty przy leczeniu zakazen drobnoustrojami nalezacymi do tego rodzaju.Wazna jest równiez latwosc przeniesienia sposobu wytwarzania tych uzytecznych penicylin do skali prze¬ myslowej.. Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku sa kompozycje farmaceutyczne stosowane podczas leczenia zakazen bakteryjnych, w których sklad wchodza jako skladniki czynne penicyliny o wzorze ogólnym 1 lub ich dopuszczalne w farmacji sole, które sa szczególnie skuteczne przy leczeniu zakazen drobnoustrojami nalezacymi do rodzaju Pseudomonas. W pozostalej czesci opisu znajduja sie dalsze wyjasnienia istoty jak równiez zalety niniejszego wynalazku.Symbol R wystepujacy we wzorze ogólnym 1 oznacza rozgalezione rodniki alkilowe zawierajace 3—14 i atomów wegla takie jak: rodnik izopropylowy, 1 -1 -dwumetyloetylowy, 1 -metylopropylowy, 2-metylopropylowy, \ -M^siwumetylopropylowy, 1 -metylobutyIowy, 1,2-dwumetylopropylowy, 1-etylopropylowy, 2,2-dwumetylo- ^ propylowy, 2-metylobutylowy, 3-metylobutylowy, 1,1-dwumetylobutylowy, 1-metylopentylowy, 1,3-dwu- metylobutylowy, 1,1,2-trójmetylopropylowy, 1-etylo-2-metylopropylowy, 4-metylopentylowy, 1-etylo-1-metylo¬ propylowy, 1-etylobutyIowy, 2-etylobutylowy, 1,1,3-trójmetylobutylowy, 1-etylo-3-metylobutylowy, 1-etylo- pentylowy, 2-etylopentylowy, 1,1-dwumetylopentylowy, 1/-1-metylóetylo/butylowy, 1,4-dwumetylopentylowy, 1,1-dwuetylopropylowy, 5-metyloheksylowy, 1 -/-metyloetylo/-3-metylobutyIowy, 1,1-dwumetyloheksylowy, 2,4,4-trójmetylopentylowy, 1,1,4-trójmetylopentylowy, 1-metyloheptylowy, 1,5-dwumetyloheksylowy, 1-etylo- -4-metylopentylowy, 1,1-dwuetylobuty Iowy. 1,1-dwuetylo-2-metylopropylowy, 6-metyloheptylowy, 2-butylo- pentylowy, 1,1,5-trójmetyloheksylowy, 7-metylooktylowy, 2-etylo-5-metyloheksylowy, 1,1-dwuetylo-3-metylo- butylowy, 1-metylononyIowy, 8-metylononyIowy, 1 -metylo-9-metyloundecyIowy, 2-etyloundecylowy, 1-/1-me- tyloetylo/-8-metylononylowy, 1-/1-metyloetyloundecyIowy i tak dalej.Jako dopuszczalne w farmacji sole zwiazków, bedacych przedmiotem wynalazku stosuje sie nietoksyczne . sole z metalami, w szczególnosci z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych takimi jak sód, potas, wapn, glin, magnez itd. lub sole z aminami, w szczególnosci z aminami organicznymi takimi jak amoniak, tróje- tyloamina, dwuetanoloamina, dwubenzyloamina lub inne aminy stosowane do sporzadzania soli znanych penicy¬ lin.Pochodne penicylin o wzorze ogólnym 1 lub ich dopuszczalne w farmacji sole wytwarza sie w reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego, jego soli lub latwo odszczepialnych estrów z kwasem karboksyIowym o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R ma znaczenie podane powyzej lub jego reaktywnymi pochodnymi, stosujac wspomniane powyzej latwo odszczepialne estry, a nastepnie usuwajac te grupy estrowe z uzyskanego produktu.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa zwiazkami nowymi. Wytwarza sie je na przyklad przez reakcje soli srebrowej kwasu a-sulfofenylooctowego ze zwiazkami o wzorze ogólnym R-CH2-J, w którym R ma znaczenie podane powyzej, lub w reakcji trzeciorzedowego estru butylowego kwasu a-chlorosulfonylofenylooctowego ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R-CH2-OH, w którym R ma znaczenie podane uprzednio, w bezwodnym rozpusz¬ czalniku takim jak czterochlorek wegla w obecnosci zasady takiej jak pikolina lub trójetyloami na, uzyskujac zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R ma znaczenie podane powyzej i poddajac go hydrolizie kwasnej w bezwodnym rozpuszczalniku takim jak chloroform za pomoca stezonego kwasu siarkowego. Ester 11 Irz.-bu¬ tylowy kwasu a-chlorosulfonylofenylooctowego wytwarza sie w reakcji dwuchlorku kwasu a-chlorosulfonylo- fenylooctowego z trzeciorzedowym alkoholem butylowym w bezwodnym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu w obecnosci zasady takiej jak pikolina lub trójetyloamina.Znana jest metoda wytwarzania róznych penicylin na drodze N-acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego, jego soli lub latwo odszczepialnych estrów kwasem karboksylowym lub jego reaktywna pochodna a nastepnie usuniecia w przypadku uzycia odszczepialnego estru, grupy estrowej. Warunki i sposoby przeprowadzania tych reakcji sa dobrze poznane. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie znane sposoby i techniki przeprowadzania reakcji N-acylacji.Jako sole kwasu 6-aminopenicylanowego stosuje sie sole z metalami, na przyklad sole sodowe, wapniowe lub glinowe oraz sole z aminami organicznymi takimi jak sól trójetyloaminowa. Jako latwo odszczepialne estry kwasu 6-aminopenicylanowego stosuje sie estry sililowe takie jak trójmetylosi IiIowy lub trójmetoksysililowy, polimeryczne estry silanowe, estry alkilocynowe na przyklad ester trój-n-butylocynowy, estry alkilosulfonylo- alkilowe na przyklad ester /3-metylosulfonyloetylowy lub 0-etylosulfonyloetylowy, estry acyloksyalkilowe na przyklad ester piwaloiloksymetylowy, butyloksymetylowy lub benzoiloksymetyIowy oraz podstawione lub nie-91342 3 podstawione estry fenyloalkilowe takie jak ester trójfenylometylowy.Jako estry sililowe stosuje sie jedno- lub dwuestry. Pochodne sililowe kwasu 6-aminopenicylanowego wytwarza sie w reakcji kwasu 6-aminopenicylano- wego z jednofunkcyjna pochodna silikonowa taka jak trójmetylochlorosilan, trójmetoksychlorosilan lub podobne w obojetnym rozpuszczalniku takim jak chloroform, toluen, benzen, octan etylu i podobnych, korzystnie w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina lub podobnej. Polimeryczne estry kwasu 6-aminopenicylanowego wytwarza sie w reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego z dwufunkcyjnymi pochodnymi silikonowymi takimi jak dwumetylodwuchlorosilan, dwumetoksydwuchlorosilan i podobnymi w obecnosci zasady i w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym. Estry cynowe wytwarza sie poddajac reakcji kwas 6-aminopenicylanowy z tlenkiem trój-n-butylocyny. Inne latwo odszczepialne estry wytwarza sie stosujac znane ogólne sposoby.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie z powodzeniem znane latwo odszczepialne estry.Wyjsciowy produkt o wzorze 2 mozna stosowac w postaci odpowiedniej soli.Sole lub reaktywne pochodne zwiazku o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie stosujac srodki znane w syntezie penicylin i w syntezie peptydów. Jako sole zwiazków o wzorze ogólnym 2 korzystnie jest stosowac sole nieor¬ ganiczne na przyklad sole sodowe, potasowe lub wapniowe oraz sole z aminami takimi jak trójetyloamina lub pirydyna. Jako reaktywne pochodne zwiazków o wzorze ogólnym 2 stosuje sie odpowiednie halogenki kwasu karboksylowego na przyklad chlorki, bezwodniki, mieszane bezwodniki na przyklad z chloromrówczanem etylu, aktywne estry i tym podobne. Jesli w reakcji N-acylowania stosuje sie zwiazki o wzorze 2 w postaci wolnych kwasów lub soli, korzystnie jest uzyc odpowiedniego srodka kondensujacego na przyklad N,N'-podstawionego karbodwuimidu takiego jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid, azolidy takie jak N,N'-karbonyloimidazol, N,N'-tionylodwuimidazol itd. oraz srodki odwadniajace takie jak N-etóksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dwuwodoro- chinolina, tlenochlorek fosforu, alkoksyacetylen i podobne. W przypadku stosowania srodków kondensujacych jest prawdopodobne, ze posrednio tworzy sie reaktywna pochodna kwasu karboksylowego.Zwykle korzystnie i wygodnie jest prowadzic reakcje w rozpuszczalniku nie przeszkadzajacym w przebiegu reakcji. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie wode i rozpuszczalniki organiczne takie jak aceton, cztero- wodorofuran, dioksan, acetonitryl, chloroform, chlorek metylenu, dwuchloroetan, pirydyna, dwumetyloamina, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, octan etylu, benzen jak równiez ich mieszani¬ ny.Jesli reakcje N-acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego za pomoca kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 2 prowadzi sie w obecnosci srodka kondensujacego korzystnie jest stosowac rozpuszczalnik organiczny taki jak dwumetyloformamid, chloroform, aceton, chlorek metylenu, keton metyloizobutylowy, dioksan, octan etylu i tym podobne.Jesli w reakcji acylowania stosuje sie reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 2 w postaci halogenku kwasowego korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci aminy trzeciorzedowej na przyklad trójetyloaminy, pirydyny, chinoliny, izochinoliny i tym podobnych lub w obecnosci zasad nieorgani¬ cznych na przyklad w obecnosci weglanów, wodoroweglanów i wodorotlenków metali alkalicznych itp. Jesli w reakcji N-acylowania stosuje sie latwo odszczepialne estry kwasu 6-aminopenicylanowego reakcje prowadzi sie w obojetnych rozpuszczalnikach takich jak chloroform, chlorek metylenu, benzen, toluen i tym podobnych.Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od okolo —10°C do okolo 50°C, korzystnie od okolo —10 Cdo okolo 10°C. Zwykle reakcja przebiega calkowicie w ciagu od okolo 30 do 90 minut. Szczególnie korzystnie jest prowadzic reakcje w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jakie zostaly wymienione powyzej, w temperaturze w granicach od okolo —10°C do okolo 10°C.Jesli do reakcji stosuje sie latwo odszczepialne estry kwasu 6-aminopenicylanowego, z produktu reakcji daje sie latwo usuwac latwo odszczepialna grupa za pomoca ogólnie znanych sposobów. Na przyklad jesli stosuje sie estry sililowe9ub silanowe, grupy te latwo sie usuwa za pomoca dodatku do produktu reakcji, lub do mieszaniny reakcyjnej alkoholu, na przyklad metanolu, etanolu lub wody.Z mieszaniny reakcyjnej wydziela sie znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, zatezenie, liofilizacja i tym podobne, zwiazki bedace przedmiotem wynalazku, uzyskujac produkty o wysokiej czystosci. Zwykle zwiazki bedace przedmiotem wynalazku wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej albo w postaci wolnych kwasów, albo w postaci soli. W razie potrzeby sole te mozna przeprowadzic w wolne kwasy penicylanowe lub tez winne dopuszczalne w farmacji sole stosujac znane ogólnie sposoby postepowania. Nastepnie, zaleznie od potrzeb, zwiazki te poddaje sie procesowi oczyszczania za pomoca metod takich jak chromatografia kolumnowa, ekstra¬ kcja przeciwpradowa, rekrystalizacja i podobne.Penicyliny wytwarzane sposobem wedlug niniejszego wynalazku zawieraja w pozycji a grupy acylowej asymetryczny atom wegla i w zwiazku z tym wystepuja w postaci dwóch izomerów optycznych. Jest zrozumiale, ze zarówno poszczególne izomery jak tez ich mieszanina wchodza w zakres niniejszego wynalazku. Uzyskana sposobem wedlug wynalazku mieszanine izomerów optycznych mozna, w razie potrzeby, poddac rozdzialowi na4 91342 odpowiednie izomery optyczne stosujac znane metody na przyklad metode chromatografii. W celu uzyskania optycznie czynnego produktu mozna uzywac do reakcji acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego, jego soli lub latwo odszczepialnego estru, optycznie czynny kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2 lub jego reaktywna pochodna.Uzyskana sposobem wedlug wynalazku penicyline stosuje sie przy podawaniu albo jako wolna, albo po zmieszaniu jej z farmaceutycznymi rozczynnikami lub nosnikami w postaci proszków, granulek, tabletek, kapsu¬ lek, czopków, zastrzyków i innych.Polecane dawkowanie dla doroslego czlowieka wynosi w przeliczeniu na penicyline a-sulfonobenzylowa od 0,1 do 1 g. Dawke te poddaje sie w odstepach jednej lub kilku godzin. Kompozycje farmaceutyczne takie jak proszki, granulki, tabletki, kapsulki, czopki i inne sporzadza sie stosujac znane sposoby, na przyklad mieszajac penicyline uzyskana sposobem wedlug wynalazku ze znanymi rozczynnikami lub nosnikami farmaceutycznymi.Zwiazki uzyskane sposobem wedlug wynalazku sa wyjatkowo trwale podczas przechowywania w porówna¬ niu ze zwiazkami o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosty lancuch alkilowy. Istotne jest, ze wsród zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku szczególna trwaloscia na dzialanie podwyzszonej tempe¬ ratury i znikomo malym stopniom rozkladu w temperaturze pokojowej i w podwyzszonej do temperatury okolo 40°C odznaczaja sie sole.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku penicyliny podaje sie doustnie szczurom (waga ciala * 200- +-10 g) w dawkach wynoszacych 200 mg/kg w przeliczeniu na sól dwusodowa penicyliny, a-sulfobenzylowej.Wydzielony wciagu 15 godzin, od chwili podania leku, mocz zbiera sie i oznacza w nim zawartosc soli dwuso- dowej penicyliny a-sulfobenzylowej. Uzyskane wyniki zostaly przedstawione ponizej. Ilosciowe oznaczenie za¬ wartosci soli dwusodowej penicyliny a-sulfobenzylowej przeprowadza sie wobec szczepu Pseudomonas auregino- sa NCTC 10490. Jako badanie kontrolne pcdaje sie doustnie taka sama ilosc soli dwusodowej penicyliny a-sulfo- benzylowej. Wyniki przedstawiono w tablicy I.Tablica I R Odzysk z moczu % wzór4 6,1 (n=6) wzór5 7,4 (n=6) wzór6 4,0 (n=5) wzór7 6,9 (n=6) wzór8 5,0 (n = 5) wzór9 5,1 (n=5) wzór10 5,7 (n=5) sól dwusodowa penicyliny a-sulfobenzylowej 0,4 (n=6) Przyklad I. 2,72 g kwasu a-2-metylopropylosulfonylooctowego rozpuszcza sie w 16 ml suchego eteru i do tak sporzadzonego roztworu dodaje sie 0,94 ml chlorku tionylu i 0,04 ml N,N-dwumetyloformamidu. Mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia nieprzereagowanego chlorku tionylu uzyskujac odpowiedni chlorek kwasowy. 2,16 g kwasu 6-aminopenicylanowego zawiesza sie w 6 ml suchego chloroformu i dodaje sie do zawiesiny 3 ml szesciometylodwusilazanu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem stosujac temperature zewnetrzna wynoszaca 50°C, uzyskujac produkt w postaci syropu.Do syropowatego produktu rozpuszczonego w 120 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury —40°C dodaje sie 1,30 ml chinoliny, a nastepnie wkrapla sie wciagu 10 minut roztwór uzyskanego uprzednio chlorku kwasowego w40 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie wciagu 1 godziny chlodzac mieszanine reakcyjna z lodem. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kolejno 120 ml zimnego eteru, 80 ml zimnej wody i 200 ml zimnego eteru i doprowadza sie wartosc pH mieszaniny do 2 za pomoca 10%-owego kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz, faze wodna usuwa sie, a faze eterowa przemywa sie 80 ml zimnej wody. Nastepnie do fazy eterowej dodaje sie 60 ml wody, a nastepnie dodaje sie stopniowo 9,2 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po rozdzieleniu faz, faze wodna poddaje sie procesowi liofilizacji uzyskujac 4,3 g soli sodowej penicyliny a-2-metylopropylosulfobenzylowej /sól sodowa penicyliny o wzorze 1 gdy R oznacza rodnik izopropylowy/.Analiza widmowa w podczerwieni (pastylka KBr): 3350, 2975, 1770,1690,1612,1520,1360,1166,935, 692 cmJ1.91342 5* Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego: (60 MHz deuterowany dwumetylosulfotlenek) 0,80 ppm (3H,s),0,91 ppm (3H,s), 1,50 ppm (6H, t), 1,90 ppm (1H, mult.), 3,90 ppm (1H,s), 3,95 ppm (2H,d), 5,40 ppm (2H,d), 5,90 ppm (1 H,s), 7,42 ppm (5H), 9,15 (1H, szerokie).Przyklad II. 0,01 mola kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza sie w 16 ml suchego eteru, a nastepnie dodaje sie, 0,94 ml chlorku tionylu i 0,04 ml N,N-dwumetyloformamidu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem w celu najdokladniejszego usuniecia nieprzereagowanego chlorku tionylu uzyskujac odpowiedni chlo¬ rek kwasowy. 2,16 g (0,01 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego zawiesza sie w 6 ml suchego chloroformu i do zawiesiny dodaje sie 3 ml szesciometylodwusilazanu. Nastepnie miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia i zateza pod zmniejszonym cisnieniem stosujac temperature zewnetrzna wynoszaca 50°C. Uzyskuje sie syropo- wata pozostalosc, która rozpuszcza sie w 120 ml chlorku metylenu, ochladza do temperatury —40°C, nastepnie dodaje 130 ml chinoliny.Nastepnie do powyzszego roztworu wkrapla sie wciagu 10 minut roztwór uzyskanego uprzednio chlorku kwasowego w 40 ml chlorku metylenu. Reakcje prowadzi sie w ciagu 1 godziny chlodzac mieszanine reakcyjna za pomoca lodu. Nastepnie dodaje sie kolejno 120 ml zimnego eteru, 80 ml zimnej wody, 200 ml zimnego eteru i doprowadza sie pH mieszaniny do wartosci 2 za pomoca 10% kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz, faze wodna odrzuca sie, a eterowa przemywa sie 80 ml zimnej wody. Nastepnie do fazy eterowej dodaje sie 60 ml wody i doprowadza sie pH mieszaniny do wartosci 7,5 za pomoca 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Od¬ dzielona faze wodna poddaje sie procesowi liofilizacji. Uzyskuje sie sól sodowa penicyliny o wzorze ogólnym V w postaci jasno zóltego proszku.Wyniki analizy widmowej w podczerwieni oraz magnetycznego rezonansu jadrowego penicylin o wzorze ogólnym 1' sa przedstawione w tablicy II.Tab I i ca II Zwiazek Rozgaleziony rodnik alkilowy R wydajnosc Widmo /v podczerwieni •(KBr/icm"1) Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (60MHz, ppm, deuterowany dwumetylosulfotlenek) wzór 11 3350,2970, 1770, 1685, 1610, 1520,1360, 1165, (4,0g) 950,690 wzór 8 3350,2970,1770, 1685, 1610,1520,1360,1168, (3,9 g) 945,735,692 wzór 5 3350, 2960,1770,1690, 1610, 1515, 1360,1166, (4,2 g) 930,730,690 wzór 12 3350, 2960, 1770,1690, 1613,1520, 1360, 1165, (40g) 945,690 wzór 13 3350, 2970, 1770,1690, 1610, 1510,1360,1165, (3,8g) 940,690 wzór 14 3370, 2970, 1775, 1690, 1610, 1520, 1355, 1165, (4,0g) 935, 690 wzór 7 3350,2970,1770, 1690, 1610,1510,1355,1165, (4,1 g) , 930,690 wzóf 6 3350,2960, 1770, 1690, 1612,1515,1360,1163, (4,0g) 937,730,690 0.85 (9H,s), 1,30,1.40,1,50, 3.8 H,s),5.20(2H,mult), .75 (1H,s), 7.40 (5H), 9,15 (1M, szerokie) 0.83(d),0.90(t), 1.41. 1.50, 1.59, 3.95(1 H,s), 4.09 (2H,d), .35 (2H, mult), 5.90 (1H,s), 7.40 (5H),9.10 (1H, szerokie) 0.82,0.92, 1.43. 1,50,1.62, 3.87 (1H,s),4.15 (2H,t),5.37 (2H,mult), b.90(1H,s),7.48(5H), 9.15 (1H, szerokie) 0.82(s), 1.41, 1.50, 1.60, 3.83 (1H,s), 3.80 (2H,s), .35 (2H,mult), 5.85 (1H,s), 7.33 (5H),9.10 (1H, szerokie) 0.87(t), 0.79,0.90, 1.4(7, 1.50, 1.61.3.96 (1H,s),4.04 (2H,d), .42 (2H,mult), 5.90 (1H,s), 7.45 (5H0, 9.12 (1H, szerokie) 0.81 (mult), 1.40,1.48, 1.59, 3.86 (1 H,s), 4.03 (2H,d), .33 (2H, mult), 5.86 (1 H.s), 7.35 (5H), 9.10 (1H, szerokie) 0.86(t), 1.43, 1.51.1.62,3.91 (1H,s) 4.09 (2H,d),5.37 (2H,mult), 5.85 (1H,s), 7.35 (5H),9.05 (1H,mult) 0.89 (9H,s), 1.45,1.58,1.67, 3.92(1H.s).4.12(2H,t),5.37 (2H,mult), .88 (lH,d),7.40(5H),6 91 342 11 12 13 14 16 17 18 21 22 23 24 26 27 28 29 wzór 15 (4,0 g) wzór 16 (3,9 g) wzór 17 (3,6 g) wzór 18 (4,1 g) wzór 19 (4,3 g) wzór 20 (3,0 g) wzór 21 (4,2 g) wzór 22 (4,3 g) wzór 23 (4,0 g) wzór 24 (3,9 g) wzór 9 (4,4 g) wzór 25 (4,2 g) wzór 26 (4,2 g) wzór 27 (4,0 g) wzór 28 (4,5 g) wzór 29 (4,2g) wzór 30 (4,3 g) wzór 31 (4,0 g) wzór 32 (4,4 g) wzór 33 4,3 g) wzór 34 (4,1 g) wzór 35 (4,5 g) 3350, 2960 1610,1515 930, 690 3350, 2960 1610, 1520 935,690 3350, 2960 1610,1520 954, 690 3360, 2970 1615,1520 940,692 3350,2970 1610,1515, 935, 690 3400, 2970 1610,1520 940,690 3400,2980 1610, 1520 930, 690 3350, 2960 1610, 1520 935,630 3350,2960 1615, 1520 930,690 3350,2970 1610, 1515 930,690 3350,2970 1610, 1520 940, 840,690 3370, 2970 1615, 1518 925, 685 3350,2960 1610, 1520 933, 690 3350,2960 1610, 1520 930,690 3370,2970 1610, 1520 945,690 3350,2970 1615, 1525 935,690 3350,2960 1610, 1525 935,690 3350, 2960 1610, 1510 930,690 3350,2960 1612, 1360 730,690 3350,2960 1615, 1520 930, 690 3350,2960 1610, 1520 930, 690 3350, 2960 1610,1520 935, 690 1770,1690 1360,1165 1770, 1355, 1770, 1355, 1775, 1360, 1770, 1360, 1770, 1355, 1770, 1360, 1770, 1355, 1770, 1360, 1770, 1360, 1770, 1360, 1770, 1355, 1770, 1360, 1770, 1360, 1770, 1357, 1770, 1360, 1770, 1355, 1770, 1360, 1770, 1165, 1770, 1360, 1770, 1360, 1770, 1355, 1685 1165 1690 1165 1695 1170 1690 1165 1685 1165 1690 1170 1690 1165 1690 1165 1690 1165 1690 1165 1690 1165 1690 1168 1690 1165 1690 1167 1690 1170 1690 1165 1690 1160 1690 930, 1690 1160 1690 1160 1690 1165 9.10 (1H,szerokie) 0.87 (t), 0.81, 0.90,1.42, 1.50, 1.61, 3.87 (1 H,s), 4.13 (2H,t), 5.40 (2H,mult),5.91 (1H,s),7.46 (5H),9.13 (1H) 0.80,0.85,1.41,1.50,1.62, 3.85 (1 H ,s), 4.12 (2H,t), 5.36 (2H,mult), .85 (1H,s), 7.37 (5H),9.10 (1 H, szerokie) 0.80(s),1.08, 1.36,1.46,1.59, 3.85 (3H,s), 5.30 (2H,mult), 5.87 (1H,s), 7.38 (5H),9.10 (1H, szerokie) 0.88(t), 0.80, 0.91, 1.41, 1.52,1.63, 3.95 (1H,s), 4.05 (2H,d), 5.45 (2H,mult), .95 (1H,s),7.45 (5H),9.20 (1 H, szerokie) 0.82(mult), 1.42, 1.51, 1.61, 3.84 (1 H,s), 4.00 (2H,d),5.40 (2H,mult), 5.88 (1H,s). 7.35 (5H),9.i5 (1 H, szerokie) 0.79(s), 0.73, 0.82, 1.40, 1.50, 1.61, 3.93 (3H,s),5.40 (2H,mult), 5.98 (1H,s), 7.43 (5H),9.15 (1 H, szerokie) 0.79(s), 0.89, 1.42, 1.51,1.62, 3.95 (1H,s),4.l5 (2H,d),5.40 (2H,mult), .92 (1H,s),7.45 (5H),9.15 (1H, szerokie) 0.91 (mult), 1.10, 1.40,1.50. 1.60, .88 (1H,s),7.45 (51-10,9.15 (1 H, szerokie) 0.77, 1.89, 1.25(s), 1.39, 1.50, 1.60 3.85 (1H,s),4.00 (2H,t),5.35 (2H,mult), .91 (1H,s),7.45 (5H),9.05 (1 H, szerokie) 0.84(t), 1.41, 1.50, 1.60, 3.82 (3H,s), .25 (2H,mult), 5.80 (1H,s),7.40 (5H), 9.20 (1H, szerokie) 0.78, 0.88, 0.84(s), 1.05(d), 1.37, 1.45. 1.56,3.76 (2H,s),3.85 (1H,s),5.35 (2H,mult), .83 (1H,s),7.35 (5H),9.05 (1H,mult) 0.78, 0.85, 1.10(t), 1.40, 1.50, 1.62, 3.89 (1H,s),4.00 (2H,dK5.30 (2H,mult), .85 (1H,s),7.40 (5H),9.20 (1 H, szerokie) 0.90(mult), 1.23(s), 1.43, 1.52, 1.63, 3.95 (1H,s),4.11 (2H,d),5.40 (2H,mult), .90 (1H,s),7.45 (5H),9.15 (1H, szerokie) 0.78,0.89, 1.18(s),1.40, 1.49,1.59, 3.91 (1 H,s), 4.12 (2H,t), 5.40 (2H,mult), .91 (1H,s),7.42 (5H),9.05 (1 H, szerokie) 0.85(s), 1.14,1.40,1.49, 1.60,3.84 (3H,s), .37 (2H,mult), 5.86 (1H,s),7.40 (5H), 9.15 (1H, szerokie) 0.78, 0.88, 0.91, 1.39, 1.49, 1.60 3.98 (1H,s),4.07 (2H,d), 5.42 (2H,mult), .82 (1H,s),7.40 (5H).9.15 (1 H, szerokie) 0.77, 0.88, 1.20(s), 1.44. 1.51, 1.63, 3.90 (1H,s),3.98 (2H,d),5.42 (2H,mult), 0.84(t),1.40, 1.49,1.60,3.83 (3H,s), .40 (2H,mult),5.82 (1 H,s), 7.40 (5H), 9.05 (1H, szerokie) 0.87(s), 1.30-1.70, 1.43, 1.50, 1.62, 3.92 (1H,s),4.20 (2H/t), 5.40 (2H,mult), .90 (1H,s),7.45 (5H),9.10 (1 H, szerokie) 0.80, 0.85(s), 0.91, 1,20(s), 1.35, 1.45, 1.55.3.82 (3H,s),5.35 (2H,mult), .86 (1H,s),7.37 (5H),9.10 (1 H, szerokie) 0.79,0.89, 1.39, 1.50, 1.60, 3.98 (1H,s),4.05 (2H,d),5.43 (2H,mult), .90 (1H,s),7.45 (5H),9.10 (1 H, szerokie) 0.82(s), 0.89, 1.18(s), 1.33, 1.42, 1.51, 3.85 (3H ,s), 5.34 (2H ,mult), .82 (1H,s),7.34 (5H),9.05 (1 H, szerokie)91342 7 31 32 33 34 36 37 38 39 40 41 42 43 44 wzór 36 (4,3 g) wzór 37 (5,0 g) wzór 38 (4.6 g) wzór 39 (4,7 g) wzór 40 (4,9 g) wzór 10 (5.3 g) wzór 41 (5,2 g) wzór 42 (5,3 g) wzór 43 (5,4 g) wzór 44 (5,0 g) wzór 45 (5,3 g) wzór 46 ,0 g) wzór 47 (4,9 g) wzór 48 3400,2950,1770,1685, 1613,1358,1168,935, 690 3350,1770,1690,1610, 1365,1168,950,692. 2960 3350,2970,1770,1690, 1615,1520.1360,1160, 930, 690 3350,2960,1770,1690, 1620,1520,1360,1165, 930,690 3350,2950, 1770,1690, 1615,1520,1360,1165, 930, 690 3350,2940,1770,1690, 1615,1520,1360,1167, 940, 730, 689 3350,2950, 1770,1690, 1615, 1520, 1365,1165, 930,690 3360,2950, 1770, 1690, 1620,1520. 1365.1165, 930,690 3350,2950, 1770,1690, 1615, .530,1360,1165, 930, 690 3400, 2950, 1780,1690, 1620,1530,1365,1170, 950, 692 3350,2960,1770,1690, 1610, 1533, 1365, 1170, 935, 690 3450,2940,1770,1685, 1615,1530,1360,1168, 932,690 3350,2950,1770,1690, 1610, 1530, 1365,1165, 930,690 3370,2950, 1780, 1690, 1615.1530, 1367,1170, (4,9 g) 940, 692 0.88(t), 1.22(s), 1.43, 1.52,1.62, 3.93 (1H,s),4.10 (2H,d),5.40 (2H,mult) .93 (1H,s),7.45 (5H),9.13 (1H, szerokie) 0.85(s), 0.82, 0.91 1.16(s), 1.43, 1.50,1.60,3.85 (3H,s)/5.40 (2H,mult), .90 (1H,s),7.40 (5H).9.10 (1H, szerokie) 0.80,0.90,1.15(s), 1.41,1.50,1.61, 3.86 (1H,s),4.02 (2H,t),5.38 (2H,mult), .90 (1H,s), 7.40 (5H), 9.06 (1H, szerokie) 0.78,0.91,1.20(s), 1.43,1.53,1.63, 3.92 (1 H,s), 4.05 (2H,d), 5,41 (2H,mult). .85 (1H,s), 7.42 (5H), 9.07 (1H, szerokie) 0.80 0.89,1.38,1.48,1.59, 3.83 (3H,s), 5.40 (2H,mult), 5.83 (1 H,s), 7.38 (5H),9.08 (1 H,szerokie) 0.82 (d). 0.85,1.21 (s), 1.38,1.48, 1.60,3.88 (1H,s),3.95(d).5.30(2H,mult), .82 (1H.s). 7.35 (5H).9.10 (1H,szerokie) 0.77 0.89,1.25(s), 1.45,1 -63,1.62, 3.96 (1h,s),4.10 (2H,t),5.48 (2H,mult), .92 (1H,s), 7.48 (5H), 9.20 (1H, szerokie) 0.79, 0.92, 1.37,1.46,1.58, 3.86 (3H,s), .38 (2H,mult), 5.82 (1H,s), 7.36 (5H), 9.20 (1H, szerokie) 0.79, 0.89,1.21 (s), 1.41,1.50,1.60, 3.89 (1H,s), 4.01 (2H,d), 5.39 (2H,mult), .83 (1H,s),7.39 (5H), 9.12 (1H, szerokie) 0.85, 0.92, 1.30(s), 1.48,1.56.1.67, 3.94 dH,s), 4.05 (2H,d), 5.40 (2H,mult), .90 (1H,s), 7.45 (5H),9.10 (1H,szerokie) 0.77, 0.90,1.25(s), 1.39, 1.49, 1.60, 3.92 (1H,s),4.10 (2H,d),5.40 (2H,mult), .85 (1H,s),7.45 (5H),9.10 (1 H,szerokie) 0.83,1.20(s), 1.37,1.48,1.60, 3.85 (1 H,s), 4.00 (2H,d), 5.35 (2H,mult), 5.80 (1H,s), 7.30 (5H),9.00 (1H, szerokie) 0.80, 0.91,1.23(s), 1.39, 1.50,1.60, 3.89 (1H,s),4.00 (2H,d),5.38(2H,mult), .82 (1H,s),7.36 (5H),9.12 (1 H, szerokie) 0.78, 0.87, 0.90, 1.25(s), 1.40,1.50, 1.62, 4.02 (1H,s), 4.10 (2H,d), 5.45 (2H,mult), .90 (1 H,s), 7.42 (5H), 9.20 (1 H, szerokie) Przyklad III. Do roztworu 0,01 mola kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 2 w 16 ml suchego eteru dodaje sie 0,94 ml chlorku tionylu i 0,04 ml N,N-dwumetyloformamidu. Mieszanine ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia wciagu 5 godzin. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w taki sposób, aby usunac jak najwieksza ilosc nieprzereagowanego chlorku tionylu. Uzyskany od¬ powiedni chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego eteru. 2,16 g (0,01 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego rozpuszcza sie przy chlodzeniu lodem w mieszaninie ml wody i 10 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie dodaje sie 2,52 g wodoroweglanu sodu oraz 36 ml eteru i calosc silnie sie miesza. Nastepnie, do tak sporzadzonej mieszaniny wkrapla sie w ciagu minut przygotowany uprzednio eterowy roztwór chlorku kwasowego i miesza w ciagu nastepnych 10 minut.Po tym czasie faze wodna oddziela sie i przemywa 20 ml eteru. Do fazy wodnej dodaje sie 30 ml eteru i dopro¬ wadza sie pH mieszaniny do 2,0 za pomoca 10% kwasu solnego. Faze wodna odrzuca sie, a faze organiczna przemywa sie 80 ml zimnej wody. Faze organiczna miesza sie z 60 ml wody i doprowadza sie pH otrzymanej mieszaniny za pomoca 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodu do wartosci 7.5. Faze wodna oddziela sie, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i poddaje procesowi liofilizacji uzyskujac sól sodowa odpowiedniej penicy¬ liny o wzorze ogólnym 1'. Wyniki podano w tablicy III.91 342 Tablica III Nr zwiazku 3 7 8 19 Rozgaleziony rodnik alkilowy R wzór 5 wzór 7 wzór 6 wzór 9 Wydajnosc (9) 3,4 3,2 32 3,3 Przyklad IV. Powtarzajac postepowanie z przykladu III uzyskuje sie 3,0 g soli sodowej penicyliny o wzorze 1', w którym R oznacza rodnik izopropylowy.Przyklad V. Powtarza sie postepowanie z przykladu II wprowadzajac nastepujace niewielkie zmiany w sposobie wydzielania. Po doprowadzeniu za pomoca 10% kwasu solnego pH mieszaniny reakcyjnej do wartosci 2,0 faze wodna odrzuca sie. Faze eterowa przemywa sie 80 ml zimnej wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac pochodna penicylinowa o wzorze ogplnym 1 w postaci wolnego kwasu jako zólty osad. Dane sa zestawione w tablicy IV.Tablica IV Zwiazek Rozgaleziony rodnik alkilowy R wydajnosc Widmo w podczerwieni (KBr.cnrT1) Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (60MHz, ppm, deuterowany dwumetylosulfotlenek) 19 wzór 5 (4,90 g) wzór 7 (5,45 g) wzór 6 (5,30 g) wzór 9 (5,80 g) 3350. 2960, 1790, 1690, 1530, 1370, 935, 732, 692 3330,2970,1785, 1690, 1530, 1360, 930, 692 3350,2960, 1788, 1695, 1530,1365, 940, 730, 692 3350,2970, 1790, 1690, 1530, 1360, 945, 840, 692 1760 1170 1760, 1170 1760, 1167, 1760, 1170, 0.77,0.86. 1.50(mult), 1.36, 1.45, 1.56, 4.17(s. 1H),5.70 (d.2H), .40(mult)f5.70(d.1H),7.45(5H), 9.10(d.1H) 0.83,1.38,1.48,1.60,4.07, (d.2H),4.20(s. 1H),5.45(mult), (2H),5.73(d.1H),7.37 (5H). 9.09(mult) 0.83(s.9H), 1.37, 1.49,1.60, 4.17(t.2H),4.18(s. 1H),5.47 (mult2H), .70(d.1H),7.39 (5H),9.15(d. 1 H) 0.75,0.78,0.82, 1.00(d), 1.32,1.42, 1.56, 3.76(s.2H), 3.85(s. 1H),5.38(mult. 2H),5.72(s. 1H), 7.30(5H),9.05(d.1H). .Przyklad VI. Powtarza sie postepowanie z przykladu I wprowadzajac niewielkie nastepujace zmiany w sposobie wydzielania. Po doprowadzeniu za pomoca 10% kwasu solnego pH mieszaniny reakcyjnej do wartosci 2,0 faze wodna odrzuca sie. Faze eterowa przemywa sie 80 ml zimnej wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 5,01 g penicyliny w postaci wodnego kwasu o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik izopropylowy. Dane sa zestawione w tablicy V.Tablica V Widmo w podczerwieni (KBr.cm"1) Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (60MHz, ppm, deuterowany dwumetylosulfotlenek) 3350,2980, 1790, 1760, 1690, 1530, 1460, 13b0, 1205, 1170,1060,938, 842, 693 0.72,0.82, 1.30,1.40, 1.52, 1.80(mult. 1H),3.82(d.2H), 4.10(s. 1H),5.35(mult. 2H), .65(d. 1H),7.30(5H), 9.00 (d.1H). PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych penicylin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rozgaleziony rodnik alifatyczny o 3—14 atomach wegla lub ich dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy, jego sól lub latwo odszczepialny ester poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym91342 9 o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane powyzej lub z jego reaktywna pochodna oraz w przy¬ padku uzycia latwo odszczepialnego estru kwasu 6-aminopenicylanowego usuwa sie latwo odszczepialna grupe estrowa.
2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze ester sil ilowy kwasu 6-aminopenicylanowego pod¬ daje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz, 1 lub z jego reaktywna pochodna po czym usuwa sie latwo odszczepialna grupe estrowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania penicyliny lub jej farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe izopropylowe, poddaje sie reakcji kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2 lub jego reaktywna pochodna, w której R oznacza grupe izopropylowa z kwasem 6-aminopenicylanowym, jego sola lub latwo odszczepia I nym estrem.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania penicyliny o wzorze ogólnym 1 lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, w którym R oznacza grupe 2-metylopropylowa, poddaje sie reakcji kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2 lub jego reaktywna pochodna, w której R oznacza grupe 2-metylopro¬ pylowa z kwasem 6-aminopenicylanowym, jego sola lub latwo odszczepialnym estrem.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania penicyliny o wzorze ogólnym 1 lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, w którym R oznacza grupe 1-etylopropylowa, poddaje sie reakcji kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe 1-etylopropylowa z kwasem 6-aminopeni¬ cylanowym.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania penicyliny o wzorze ogólnym 1 lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, w którym R oznacza grupe 2,2-dwumetylopropylowa, poddaje sie reakcji kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2 lub jego reaktywna pochodna w którym R oznacza grupe 2,2-dwumetylopropylowa z kwasem 6-aminopenicylanowym, jego sola lub latwo odszczepialnym estrem.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania penicyliny o wzorze ogólnym 1 Igb jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, w którym R oznacza grupe 1,1,3-trójmetylobutylowa, poddaje sie. reakcji kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2 lub jego reaktywna pochodna, w którym R oznacza grupe 1,1,3-trójmetylobutylowa, z kwasem 6-aminopenicylanowym, jego sola lub latwo odszczepialnym estrem.91342 Qr-CHCONH- S05CH2R CHS -N— COOH Wzór l c CH, SOsCH,R/-N^COONa Wzór /' HH 5 CH, QCHC0NH-^JCH S020CHLR} N—^H 0 COONa Wzór /" CH, CHCOO-C-CH, I CH, S02-0-CH2R Wzor 3 CHCOOH S0,CH2R Wzór 2 / CH, ^CH, Wzór A CH, -CH2-C-CH, l CH, Wzór 6 — CHCH»GH« I * Wzór 8 -CH(CHa)7CH, CH5 Wzór <0 -CH2CH / CH, CH, Wzór 5 -CHCH2CH, CH2CH, Wzór 7 CH, -C-CH,CH( CH, CH, XH» Wzór 9 CH, -C-CH. l J CH, Wzor W CH, C-CH2 CH5 I CH, Wzór iZ XCH, "CHCH\CH, CH, -CHCH8CH2CH, CH, Wzór M CH,CHXH / CH, gyi ijv. Wzór tf -CH2CHCH2CH, CH, Wzór /5 CH, -C-CH,CH-CH, CH, I CH, Wzór 16 Wzor U CH CH2CH.CH,CH CH, junjun^i 1, Wzór 18 -CHCH8CH CH, CH, CH, CH, I -C-CH CH, CH, -CHCH Wzór <9 ,CH, / CH, CHZCH, Wzór 2S ' CHg^CHajaCH^. Wzor 23 CH, CH, CH, Wzór 20 -CHCH2CH2CH, CH2CH, Wzor 22 CH5 -C-CHjCH, CH2CH, Wzor 24 CH, -CHCH^CH^ CH2CH, CHs Wzor 25CHCH2CH2CH2CH3 91342 CH2CHj CHaiCH^-CH Wzór 26 CHS CH, / ' I CH, Wzór 27 CHCH2CH2CH3 I 7CH5 CH3 Wzór 29 CH2CH3 ~C~ CH2CH3 I CH2CH3 Wzór 3/ CCH^CH^CH, CH3 Wzór 2B -CHC!!2CH2CH( I x CH3 \Nzar 30 CH, CH5 CH, I CH2CHCH2C-CH, CH3 CH3 Wzór J2 —C ~~CH^Ch^CK XCH3 -CHCH2CH( i CH5 CH5 Wzór 33 CH5 TH3 CH( XH» Wzór 34 -CH(CH2)3CH5 0'/CH2)2CH3 Wzór 36 CH5 C-iCH^CHj i CH3 Wzór 35 CH3 CH C OUCH^CH^ CH, CH» Wzór 37 -CHjfCH^CH7 CH, \ CH, Wzór 30 / -CH(CH2)5GHX CHgCHj Wzór 39 CH, CH, CH2CH3 I £H3 -C CH2CHX 1 CH CH2CH3 L"5 Wzór 40 CH2(CH2)6D< Wzór 4f CH,CH, l 2 s C-CH2CH2CH( CH2CH3 Wzór 42 CH, .CH, tH5 .CH, -CH-iCH^-CH^ CH2CH3 CH* Wzór 43 -CH(CH2)9CH5 CH3 Wzór 44 CH(CH2)7CHs CH2CH5 CH, CH3 Wzór 45 -CH(CH2)9CHj CH2CH3 Wzór 46 CHCH2(CH2)5CH-CH3 '\ CH, Wzór 47 CHCH2(CH2)eCHj I CH3 CH< zh9 Wzdr 48 PL