PL91157B1 - - Google Patents

Description

***uzo Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Janssen Pharmaceutica N. V., Beerse (Belgia) Sposób wytwarzania aroilowych pochodnych kwasu fenylooctowego 2 Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu fenylooctowego podstawionego grupa aroilowa, a wzorze ogólnym 1, w którym ArCO oznacza podstawnik aroilowy z giruipa funkcyjna Ar, rbaka jak grupa itienyiowia-2, nizsza grupa 5-aflMldtienylowa-2, korzystnie 5-ime- rtylotiiienyilowa-2, 5-chloono(wicotienylowa-2, korzystnie -chlorotienylowa-!2, naftylowa-2 lub pirydylowa-3, przy czym omawiana grupa ArCO znajduje sie w pozycji meta- lub para- w stosunku do funkcyjnej grupy karboksylowej kwasu .octowego, R oznacza 'atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru, nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa, z tym, ze jesli R oznacza atom chlorowca lub nizsza gru¬ pe lalkilowa to Ar oznacza grupe tienyiow-2, nizsza grupe 5-ailkilotienylowa-2 lub 5-chlorowcoitienylo- wa-2, R2 oznacza atom wiodoru, grupe allilowa lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa, z tym, ze jesli R3 oznacza nizsza grupe alkilowa to R2 oznacza równiez nizsza grupe alkilowa, Y oznacza grupe Hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—8 atomiaoh wegla lub /grupe dwu/inizsza/aikiilaaimino/ /nizsza/alkoksyilowa, ewentualnie w postaci soli.Okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—5 atomach wegla, np. metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, butylowa, pentylowa i po- atom dobne. Okreslenie atom chlorowca oznacza fluoru, chloru bromu lub jodu. sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wizorze ogólnym 1, w którym Air, R, R2, R3 i Y maja wy¬ zej podane znaczenie otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym Ar, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Ri i R'i oznaczaja gru¬ pe alkilowa, przez poddanie ich hydrolizie, ko¬ rzystnie w srodowisku alkalicznym. Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Ar, R i R2 . maja wyzej ipodane znaczenie mozna ewentualnie zestryfikowac znanym sposobem otrzymujac zwia¬ zek o wzorze ogólnym 6, w którym Ar, R, i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe alkilowa lub idwu/nizsza/alkiloamino/nizsiza/aikokisy- lowa lub zwiazek o wzorze ogólnym 5 mozna ewentualnie przeprowadzic w halogenek kwasowy o wzorze ogólnym ,7, w którym Ar,- R, R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo¬ rowca, po czym wymienic atom chlorowca na gru¬ pe OR4. Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 'oznacza atom wodoru ewentualnie mozna alkilowac znanym sposobem otrzymujac je¬ go pochodne podstawione grupa alkilowa przy atomie wegla w pozycji a.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zwiazkami optycznie czynnymi i mozna je rozdzielic na (+) i (—) stereoizomery.Stanowiace substraty do otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 1, dwuestry o wzorze ogólnym 4, 0115791157 sa równiez zwiazkami nowymi. Otrzymuje sie je z odpowiednich ketonów larylowych na drodze re¬ akcji z odpowiednia pochodna kwasu melonowego, dogodnie w reakcji odpowiedniego ketonu .arylo- wego, o wzorce ogólnym 2, w którym Air i R maja 5 powyzej podane znaczenie, a X oznacza odpowied¬ nia grupe przeznaczona do wymiany np. fluor, ko¬ rzystnie ketonu fluorofenyloarylowego, z odpo¬ wiednim nizszym dwu!alkilo-2-R2-mialonianem o wzorze ogólnym 3, korzystnie z estrem dwuetylo-. 10 wym kwasu 2-R2-malonowego ewentualnie podsta¬ wionym w pozycji 2 atomem metalu alkalicznego w odpowiednim, obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Przykladowy (cykl reakcji prowadzacych do otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 1, 15 przedstawiono na schemacie 1.Dwuester o wzorze ogólnym 4, w którym Ar, R a R2 maja^w^te} podane znaczenie, hydrolizuje sie, korzystnie w warunkach hydrolizy :alkaiicznej, na przyklad przez ogrzewanie mieszaniny zwiazku o 20 wzonze ogólnym 4, z roztworem wodorotlenku me¬ talu lalkaliczneigo. Tworzy isie wówczas odpowied¬ nia sól metalu alkalicznego, która nastepnie za¬ kwasza sie i otrzymuje pozadane kwasy fefiylo- octowe o'wzonze ogólnym 5, w którym Ar, R i R2 25 miaja wyzej podane znaczenie. Kwasy te mozna poddac nasitepniie estryfiikacji, na iprzyklad przez dzialanie odpowiednim alkoholem o wzorze ogól¬ nym R4OH, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, w srodowisku kwasnym, ewentualnie po 30 przeprowadzeniu kwaJsu w odpowiednia sól metalu alkalicznego przez dzialanie zasada, na przyklad wodorkiem sodowym. Sól te poddaje sie reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilu o wzorze ogól nym R4X, w którym R4 ma wyzej podane zmaicze nie, a X oznacza atom chlorowca, w odpowiednim rozpuszczalniku polarnym i otrzymuje pozadany esiter o wzorze ogólnym 6, w którym Ar, R i R2 vmiaja powyzej podane znaczenie, a R4 oznacza gru¬ pe laikilowa lub nizsza grupe dwualkuoaiminoalki- lowa.W estrach o wzorze ogólnym 6, mozna wymie- v nic grupe estrowa na inna przez transestryfikacje nizszego estai alkil^iwegio zwyzszym alkanolem lub odjpowiiedniim dwuiallldloamiinoalkainolem, tnia przy¬ klad w obecnosci alkalicznego aktywatora reakc;i.Zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym Ar, R, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a. R3 ozna¬ cza atom wodoru ewentualnie alkiluje sie znanym 50 sposobem otrzymujac pochodne podstawione grupa alkilowa przy latomie wegla w .pozycji a. Alkilo¬ wanie prowadzi sie* na przyklad przez traktowanie esitiru odpowiednia iloscia czynnika imetalizujacego, takiego jak np. wodorek isodu W odpowiednim 55 rozpuszczalniku obojetnym na przyklad w dwu- metyloformamidzie, isulfotlenku dwumetylu, heksia- metylofosforomidzie i podobnych i'nastepne trak¬ towanie odpowiednia iloscia halogenku alkilu otrzy¬ mujac odpowiedni a-ialkilo podstawiony zwiazek. 60 Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ar, R, R2, R3 i Y maja wyzej podane znaczenie mozna równiez otrzymac przez poddanie zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ar, R, R2, Ri i R'i maja wyzej ^podane znaczenie hydrolizie sposobem omó- 65 45 wionym powyzej otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Ar, R i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie i nastepnie tak jak to przedstawio¬ no na schemacie otrzymany kwas przeprowadzic w halogenek kwasowy o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym Ar, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, na który dziala sie na¬ stepnie odpowiednim alkoholem o wzorze R4OH, w którym R4 oznacza grupe laikilowa lub nizsza grupe dwualkuoaminoaikilowa otrzymujac izwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Ar, R, R2 i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, po czym przeprowadza sie ewentualnie alkilowanie dla wprowadzenia grupy lalkilowej przy atomie wegla w pozycji a.Ze wzgledu na obecnosc asymetrycznego atomu wegla w pozycji a, zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymane sposobem wedlug wynalazku wystepuja w postaci stereochemicznych izomerów (enancjo- merów). Pozadane iziomery otrzymuje sie przez rozdzial odpowiednich postaci {—) *i (+) znanym sposobem np. przy uzyciu (+) i (—)-a-metylo- benzyloaminy.Jak podano powyzej zwiazki o wzorze ogólnym 4, stanowiace substraty w sposobie wedlug wynalaz¬ ku sa izwiazkami nowymi i otrzymuje sie je z od¬ powiednich ketonów aryiowyoh o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ar, R i Z maja wyzej podane znaczenie, z odpowiednia pochodna kwasu mialo¬ nowego.Ketony arylewe o wzorze ogólnym 2, otrzymuje sie z latwoscia w reakcji Eriedel-Craftsia pomiedzy odpowiednim zwiazkiem aromatycznym o wzorze ArH, w którym Ar oznacza grupe tienylowa, -ichlorowiCotienylowa-2 lub nizsza grupe 5-alkilo- tienyiowa-2, .a Odpowiednim halogenkiem kwaso¬ wym, korzystnie chlorkiem, o wzorze ogólnym 9, w którym R i Z maja powyzej podane znaczenie, w obecnosci kwasu Lewisa, korzystnie halogenku metfialu na iprzyklad chlorku glinu, chlorku cyny .'ftp., w odpowiednim rozpuszczalniku zazwyczaj stosowanym w reakcji typu Friedel-Craiftsa, na przyklad w chlorku metylenu, 1,2-dwuichloroetanie, dwusiarczku wegla, nitrobenzenie, bezwodnym benzenie (z SnCU) i podobnych. Innym siposobem, ketony o wzorze ogólnym 2, otrzymuje sie w re¬ akcji Friedel-Oraftsa pomiedzy odpowiednim pod¬ stawionym benzenem o wzorze ogólnym 10, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a Z ma powyzej podane znaczenie i ko¬ rzystnie oznacza atom fluoru i odpowiednim halo¬ genkiem arylokwasu, korzystnie chlorkiem o wzo¬ rze ogólnym Ar-CO-Ol, w którym Ar ma powyzej podane znaczenie.Kilka sposród ketonów fluorofenyloarylowych jest równiez nowych i stanowia one cenne 'pólpro¬ dukty do otrzymywania isubstratów stosowanych w sposobie wedlug wynalazku. Powyzsze ketony przedstawione sa wzorem ogólnym 2, w którym Ar oznacza grupe tienylow-2, 5-chlorotienylowa, 5-me- tylotienylowa-2 i pirydylowa-3, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe laikilowa z tym, ze jesli Ar .oznacza grupe tienylowa-2, to R oznacza atom chlorowca lub nizsza igrupe alki¬ lowa; i, jesli R oznacza atom chlorowca to Ar01*1 '5 oznacza grupe menylowa-2, S-cMoarowcowotiienylo- wa-2 lub nizsza grupe 5-alkiiotienylowa-2, a Z ozniacza laitoim fluoru.W reakcji ipomiedzy zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 2 i zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 'Otrzymuje 5 sde mieszanine idwuestru o wzorze ogólnym 4 i mo- noestiru o wzorze ogólnym 5, przy czym ten ostatni pochodzi z rozkladu dwuestru.Monoester oddziela sie znanymi sposobami, na przyklad przez destylacje, a nastepnie poddaje 10 sie go hydrolizie otrzymujac .pozadania pochodna kwafeii fenylooctowego o wzorze ogólnym 5.Ponizej podano przyklady dla zobrazowania sposobu wedlug wynalazku. Przyklady I—IX do¬ tycza wytwarzania substratów. Podane we wszyst- 15 kich przykladach czesci sa czesciami wagowymi.Przyklad I. Do mieszaniny 25,25 czesci tio¬ fenu, 58,1 czesci chlorku 2-ohloro-4-fluorobenzoilu i 200 czesci bezwodnego benzenu wkroplono, mie- 20 szajac w temperaturze. pokojowej, 78,16 czesci wagowych dymiacego chlorku cynowego (reakcja inieznacznie egzotermiczna, utrzymywano tempe¬ rature 25°C w ciagu 3 godzin). Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna wylano do roztworu stezonego 25 kwasu solnego z rozkruszonym lodem. Calosc mie¬ szano w ciagu kilku minut, warstwy organiczna i wodna irozdzielono. Warstwe organiczna rozpu¬ szczono w 80 czesciach toluenu i przemyto kolejno 200 czesciami 5°/o roztworu wodnego wodorotlenku 30 sodu i 200 czesciami wody, nastepnie suszono i od¬ parowano. Pozostalosc destylowano otrzymujac ke¬ ton 4-fluarofenyiotienylowy-2 o temperaturze wrze¬ nia 129—130° pod cisnieniem 0,5 mimHg.Przyklad II. Do mieszaniny 29,5 czesci 2-me- tylotiofenu, 39,65 czesci chlorku p-fluorobenzoilu i 280 g czesci chlorku metylenu stopniowo dodane, mfeszajac, w temperaturze 20°C (laznia wodna) 40 czesci chlorku glinu. Po izakonczeniu dodawania 40 kontynuowano mieszanie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylano do mieszanego energicznie roztworu 50 czesci kwa¬ su soflinego z rozkruszonyim lodem. Warstwy roz¬ dzielono, warstwe wodna przemyto cMoroformem. 45 Polaczone warstwy organiczne suszono i 'Odparo¬ wano. Do pozostalosci dodano benzen i nastepnie Jeszcze raz benzen odparowano. Pozostalosc roz¬ tarto w eterze naftowym. Staly produkt.odsadzono . i krystalizowano z etanolu w temperaturze —20°C 50 otrzymujac keton p-fluorofenylo-5-metylottienylo- wy o temperaturze topnienia 60°C.Przyklad III. Do mieszaniny 25,2 czesci chlor¬ ku 2-tienoilu, 22 czesci m-fluorotoluenu i 200 czesci chlorku metylenu stopniowo dodawano, mieszajac 55 37,4 czesci chlorku glinu (reakcja egzotermiczna, temperatura podnosi sie do 30°C). Po calkowitym dodaniu kontynuowano mieszanie w ciagu 3 godzin ogrzewajac pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna wylano mieszajac do rozkruszonego lodu. 60 Produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna przemyto kolejno roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszono i odpa¬ rowano. Pozostalosc dwukrotnie destylowano otrzymujac keton 4-fluoro-o-tolilotienylowy-2 o 65 temperaturze wrzenia 105—106°C pod cisnieniem 0,2 mimHg.Przyklad IV. Do oziebionej na lazni lodo¬ wej mieszaniny 88 czesci chlorowodorku chlorku nilkotynoilowego w 400 czesciach fluorobenzenu stopniowo dodano mieszajac 165 czesci chlorku glinu utrzymujac temperature reakcji w granicach cd 5 dolO°C. Po calkowitym dodaniu, laznie chlo¬ dzaca usunieto i mieszanine ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawiono ma noc w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie .wylano do mieszaniny kwalsu ¦solnego z rozkruszonym lodem. Po oziebieniu warstwy organiczne odrzucono a warstwe wodna alkaliizowano 40% roztworem wodorotlenku sodu.Produkt ekstrahowano kilkakrotnie chloroformem.Ekstrakty przemyto dwukrotnie woda, suszono i odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w eterze.Roztwór przesaczono, filtrat pozostawiono do kry¬ stalizacji, po rozcienczeniu w eterze naftowym, w temperaturze —20°C, otrzymujac keton p-Huoro- fenylopirydylowy-3, o temjperjaturze topnienia 74,5°C.Przyklad V. 9,6 czesci zdyspergowainego wo¬ dorku sodu zawieszono trzykrotnie w roztworze bezwodnego benzenu i za kazdym razem dekanlto- wano. Nastepnie dodano kolej.no 200 czesci heksa- metylofosf-aramidu i wikropionp 34,8 czesci 2-mety« lomalonianu dwuetylu. Mieszanine reakcyjna la¬ godnie ogrzewano w wyniku czego nastapila ener¬ giczna reakcja. Po zakoniczeniu jej, mieszanine re¬ akcyjna oziebiono i dodano 41,2 czesci ketonu p-fluorofenylotienylowego-2. Calosc ogrzewano do temperatury 100°C i mieszano w tej temperaturze przez okres 10 godzin. Mieszanine reakcyjna roz- loienczono 400 czesciami benzenu, przemylto dwu¬ krotnie woda, suszono i odparowano. Pozostaly olej destylowano otrzymujac 2-metylo-2-[p-<2-tienoilb)- fenylojmalonian dwuetylu, o temperaturze wrzenia 205—210°C pod cisnieniem 0,4 mmHg.Sposobem opisanym w przykladzie V stosujac w miejsce ketonu p-Huorofenylotienylowego-2 od¬ powiednia ilosc ketonu p-fluorotfenyloarylowego i w miejsce 2-metylomalonianu równowazna ilosc odpowiedniego maionianu dwuetylu otrzyinano na¬ stepujace zwiazki: 2-metyl)o-2- [4-(2Htienoilo)-m-tolilo]malonian dwu¬ etylu o temperaturze wrzenia 186—193°C, pod cis¬ nieniem 0,2 mimHig; 2-[3-fchloro-4-(2-tienolilo)fenylo] -2Hmetylbmalonian dwuetylu, o temperaturze wrzenia 225—&35°C, pod cisnieniem 0,6—0,8 mmHg; 2-metylo-2- [ip-(5-me!tylo-2-tienoiilo)fenylojmalonian dwuetylu, o -temperaturze wrzenia 235^-240°C, pod olsnieniem 1 mm Hg; 2-metylo-2-(ip-2-naftoilo)feny(loJmalonian dwuetylu; 2- nlian dwuetylu; 2-etylOn2-[p-(2-tienoilo)fenylojmalonian dwuetylu, o temperaturze wrzenia 175^199°C, pod cisnieniem 0,1 mm Hjg; 2-aIkilo-2-[p-<2-tienoiiLo)fenylojmalonian dwuetylu o temperaturze 215-i220°C, pod cisnieniem 0,2 mmHg; Przyklad VI. Mieszanine 30,3 czesci 2-metylo 91167 8 2-[p-(2-tienoMo)fenylDtaalonianu dwuetylu i 200 czesci 5% roztworu wodorotlenku, sodu mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszajac, ochlodzono. Calosc odsaczono i oddzielono warstwa 5 wodna. Warstwe wodna przemyto benzenem, za¬ kwaszono roztworem stezonego kwasu solnego i mieszano w ciagu 15 minut. Produkt ekstraho¬ wano chloroformem. Ekstrakt przemyto woda, su¬ szono, odsadzono i odparowano. Pozostalosc oleista 10 dwukrotnie rozcierano w eterze naftowym. Staly produkt odsaczono i dwukrotnie krystalizowano z aoetonitryilu, najpierw w 'temperaturze —20°C i nastepnie w 'temperaturze 0°C otrzymujac kwas p-ftienoiloj-a-metylc^enylooctowy, o temperaturze 15 topnienia 124,3°C.Sposobem opisanym w Przykladzie VI stosujac w miejsce 2Hmetylo-2-[p-/tienoilofenylo]mia]onianu dwuetylu równowazna ilosc odpowiedniego aroilo- fenytlomalonianu dwuetylu otrzymano nastepujace zwiazki: kwas 3^chloax)-4-/2-tienoilo/-a-metylofenyloo(ctowy, o temperaturze itopnieniia 82,5°C; kwas p-/5-metyliotienoilo-2/-a-metylofenylooctowy o temperaturze topnienia 93,7°C; , kwas 2-([p-/2-tienoilo/fenylo]maslowy, o temperatu¬ rze topnienia 122,8°C; towias 2-[p-/tienoaio/fenylo]-4-pentenowy o tempe¬ raturze topnienia117,1°C; 30 kwas 3nnietylo^-/2^tienoino/-a-metylo(fenylooctowy, o temperaturze topnieniia 100,2°C; Przyklad VII. Aroilomialonianydwuetylu o- trzymywano sposobem opisanym w Przykladzie V z ta róznica, ze jako substraty stosowano równo- 35 wazna ilosc odipowiedtoiiego ketonu p-fluorofenylo- arylowego i równowazna ilosc ^odpowiedniego ma- lonianu dwuetylu, a nastepnie z otrzymanymi aroilomalonianami dwuetylu" postepowano^ sposo¬ bem opisianym w Przykladzie VI otrzymujac na- 40 stepujace zwiazki: Kwas p-/2-naftoilo/-a-etylofenylooQtowy Kwas p-/5Hmetylotienoilo-2/-a^tylolenylooctowy Kwas p-/3-pirydylokiarbianyao/a-etylofenylooiotowy Kwas p-/3-pirydylokarbonylo/-a-ia:Uilo(fenylooctowy 45 Kwas p-/5-metylo-:2-tienoilo/-a-allilofenylooctowy Kwas p-/2-nialtoilo/-a-iaIlilo(fenylooctowy.Przyklad VIII. 60 czesci 2Hmetylo-2-|]p-/3Hpi- rydylokarbonylo/-fenylo]malonianu dwuetylu (pozo- 50 stalosc z poprzedniej reakcji) destylowano, otrzy¬ mujac oifcolo 20,3 iczesci p-/3-pirydylokarbonylo7-a- metylofenylooctanu etylu, o temperaturze wrzenia 235—244°C, pod cisniieniem 3 mm Hg.Mieszanine reakcyjna 10 czesci p-/3-pirydylo- 55 karbonylo/-a-metylofenylooctanu etylu i 50 czesci 4tyo roztworu wodorotlenku sodu mieszano i ogrze¬ wano ped chlodnica .zwrotna w ciagu 6 godzin.Mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc, w tem¬ peraturzepokojowej. 60 Calosc ekstrahowano eterem. Warstwe organicz¬ na oddzielono, a warstwe wodna zakwaszono roz¬ tworem kwasu solnego. Wytracony produkt odsa¬ czono, przemyto eterem i zawieszono w acetonie.Zawiesina zakwaszono nadmiarem propanolu^2, 65 uprzednio nasyconego gazowym chlorowodorem.Otrzymana sól przemyto acetonem i suszono otrzy¬ mujac chlorowodorek kwasu p-/3-pirydylokarbony- lo/-a-metylofenylooctowego, o temperaturze top¬ nieniia 210°C.P r z y k l a d IX. Mieszanine 5,2 czesci kwasu p-/2^tienoilo/-a-metylo-fenylooctowego, 40 czesci absolutnego etanolu i 0,5 czesci roztworu kwasu solnego mieszano w ciagu 24 godzin pod Chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowano i ipozostalosc rozpuszczono w eterze. Eterowy roz¬ twór wytrzasano z wodnym roztworem lugu, od¬ dzielono i dwukrotnie wytrzasano z woda. Eterowa warstwe osuszono, przesaczono i odparowano uzy¬ skujac ester etylowy kwasu p-/tienoilo/-a-metylo- fenylooctowego (jako pozostalosc).Powtarzajac reakcje estryfikaoji opisane powy¬ zej przy uzyciu równowaznych ilosci odpowiednie¬ go laroilofenylooctowegó otrzymano nastepujace estry o ogólnym wzorze 1 fe-/2-tienodlo/-a-ailMlofe- nyloootan etylu, p/2-itienoiW-a-etylofenylooctan etylu, n-/2-tienoilo/-a-metylo(fenylooctan etylu, p-/2- naftoilo-a-metylofenylooctan etylu, p-/5-metylo-2- tienoilo/-a-metylofenylooctan etylu i 3-chloro-4-/2- tienoalo/-a-metylcrfenylooctan etylu.Przyklad X. Do mieszaniny 5,2 czesci kwasu p-/2-tienoiio/-a-metyloifenylooidtowegO w 50 cze¬ sciach suchego amidu kwasu heksiametylofosforo- wego dodano mieszajac 0,86 czesci i 5i5,3°/o zawiesi¬ ny wodorku sodowego i mieszano jeszcze w ciagu 1,5 godziny. 'Nastepnie dodano 3,26 czesd broimku oktylu i 0,01 czesci jodku potasowego. Po zakon- iczeniu dodawania mlieszano' jeszcze w ciagu 18 go¬ dzin, w temperaturze pokojowej. Mieszanine (reak¬ cyjna wylano do benzenu i calosc wytrzasano ko¬ lejno dwukrotnie z woda, dwukrotnie z roztworem wodorotlenku sodowego i dwukrotnie z woda. Or- giraniiczna warstwe sulszono, przesaczono i odparo¬ wano.. Pozostalosc rozpuszczono w eterze d miesza¬ no z weglem aktywnym. Wegiel odsaczono i prze¬ sacz ponownie odparowano. Pozostalosc oczyszczo¬ no w kolumnie chromatotgjracfiicznej wypelnionej si- Mikazelem przy uzyciu ichlioa^cOTiu. Oczyszczone frakcje zebrano, rozpuszczalnik odparowano - i otrzymano jako pozostalosc p-/2-tienodlo/-a-mety- lofenylooctan etylu.Powtarzajac estryfikaoje opisana powyzej przy uzyciu równowaznych ilosci odpowiedniego kwasu laroilofenyloootowego i odpowiedniego halogenku; lalkilu otrzymiano nastepujace estry 'o ogólnym wzorze 4: p/2-tienoilo/-a-alkilofenylooctan propylu, p-/2-:tienodlo/-a-etylofenyloocftan butylu, m-/2-itieno- iloZ-a-metylofenylooctan oktylu, p-/2-naftoilo/-a- metylofenyloootan (propylu i 3-chloro-4-/2-tienoilo/- -a-metylofenylooctan pentylu.Przyklad XI. Mieszanine 1 czesci wodoro¬ tlenku sodowego w 96 czesciach propanolu 2, ogrze¬ wano ido tem^peraltury wrzenia i mieszano, az do uzyskania homogenicznej mieszaniny. Nastepnie dodano 6,25 czesci kwasu p-/2-tienoilo/-ct-^metylo- fenylooctowego i calosc 'mieszano w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny dodano01157 0,5 czesci wagowych wegla aktywowanego i prze¬ saczono przez ziemie okrzemkowa. Przesacz mie¬ szano w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, produkt odsaczono i isuszono nad chlorkiem wapnia, pod zmniejszonym cisnieniem, w tempera¬ turze 70°C i otrzymano sól sodowa kwasu p-/2-!tie- noilo/-a-metylofenylooctowego o temperaturze top¬ nienia 187,4°C.Do mieszaniny 28,2 czesci soli sodowej kwasu p-/2^tienoilo/-a-metylofenylooctowego i 250 czesci amidu kwasu- hekisametylofosforowego dodano mie- sizajac 56,8 czesci jodku metylu w temperaturze pokojowej (reakcja nieznacznie egzotermiczna).Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylano do 1000 czesci wody i produkt ftrzyikrotnie ekstra- chowano 140 czesciami wagowymi eteru dwuizo- profpylowego. Polaczone ekstrakty przemyto 200 czesciami wody, suszono i odiparowano. Pozosta¬ losc krystalizowano z 35 czesci eteru dwuizopropy- lowego w temperaturze 0°C, -przemyto zimnym ete¬ rem i po wysuszeniu otrzymano ester metylowy kwasu p-/2-,tienoilo/-metylofenyloootowego o tem- peratunize topnienia 62°C.Powtarzajac sposób postepowania opisany po¬ wyzej i zastepujac jodek metylu równowazna iloscia l-bromiópropanu otrzymano ester propylo¬ wy kwasu p-/2-taenoilo/-a-metylofenylooctowego w postaci zóltego oleju.Przyklad XII. ,1,3 czesci 78°/o zawiesiny wo¬ dorku sodowego trzykrotnie rozprowadzono w bez¬ wodnym benzenie, który za kazdym razem dekan- towano. Nastepnie dodano 75 czesci lamidu kwasu heksiametylofosforowego, a nastepnie 10,4 czesci kwasu p-/2wtienoilo/-a-metylofenylooctowego. Mie¬ szanine ogrzewano do temperatury 50°C i gdy re- lakcja zakonczyla sde (powstawanie soli sodowej), mieszanine ochlodzono do temperaury pokojowej.Dodano 7 czesci wagowych N-/2-chloróetylo/-N,N- dwumetyloaminy i mieszano w ciagu 18 godzin w temperaturze 50°C.Mieszanine reakcyjna ochlodzono i ekstrahowano 240 ozesolami benzenu. Organiczna warstwe prze¬ myto kolejno 100 czesciami wody, rozcienczonego roztworu wodorotlenku sodowego i ponownie 100 czesciami wody, suszono, przesaczono i odparowa¬ no. Pozostalosc dwukrotnie oczyszczano w kolum¬ nie chromatograficznej wypelnionej silikazelem przy uzyciu, za pierwszym razem chloroformu, a nastepnie mieszaniny chloroformu zawierajacego % metanolu jako eluemtu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pozostalosc przeprowadzono w szcza¬ wian w, propamolu-2. Surowa sól odsaczono i kry¬ stalizowano w propanolu-2 (wegiel aktywowany) w temperaturze —20°C i otrzymano szczawian p-/2-tienoilo/-aHmetylofenylooctanu 2-(dwumetylo- amino/etylu, o temperaturze topnienia 1i17,4°C.Powtarzajac estryfikaoje opisana powyzej i za¬ stepujac N-/2-chloroetylo/-N,N-dwumetyloamine równowazna iloscia N-/3-chloroproipylo/N,N^dwu- metyloaminy lub N-/2-chloroetylo/-N,N^dwuetylo- aminy otrzymano nastepujace zwiazki: szczawian p-/2^tienoilo/-«-metylofenylooctanu 3-/dwumetylo- aanino/propylu o temperaturze topnienia 135—145°C I chlorowodorek estru 2-/dwuetyloamiino/etylowego kwasu p-/2-ti€inoiló/-aHrnetylofenylooctawego, o' temperaturze topnienia 126,4°C.Przyklad XIII. Mieszanine 4,27 czesci dwu- izopropyloamiidk-u Mitu i 50 czesci tetrahydirofuranu oziebiono do temperatury ^-78°C. Nastepnie dodo- no 10,4 czesci 2-/p-/2-tienoilo/-fenylo/octanu mety¬ lu i mieszano w ciagu 40 imiinuk 6,25 czesci jodku metylu rozpuszczonego w 2,15 czesciach amidu io kwasu heksametylofosforowego dodano w tempe¬ raturze —78° do tej mieszaniny, która mieszano nastepnie w ciagu 1 godziny i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Calosc wylano do wody i uzyskana mieszanine ekstrahowano ete- rem dwuizopropylowym. Organiczna warstwe prze¬ myto woda, suszono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano'z eteru dwuiizopropylowego w tem¬ peraturze 0°C i uzyskano p-/2^tienoilo/-(x-metylo- fenylo-octan metylu. ..;-.Przyklad XIV. bo mieszaniny 20 czesci kwasu p-/2*tienoilo/-a-metylofenylooctowego i "9,3 czesci (—)-a-metylobenzyloaminy w 200 "Czesciach etanolu dodano mieszajac 50 czesci wody. Wytra- cona sól odsaczono i krystalizowano z mieszaniny etanolu i wody w stosunku objetosciowym 10:2, uzyskujac surowa sól. Te sól kilkakrotnie krysta¬ lizowano, z mieszaniny etanolu i wody w stosunku objetosciowym 10:2, az do uzyskania stalej skre- calnosci. Otrzymano a-noetylofoenzyloaniine kwasu (—)^p-/2-tienoilo/-aHmetylofenylooctowegO| o tem¬ peraturze topnienia 170,5°C, [a] i998Vo MeOH/= ^13,74°. 1,5 czesci soli a-metylobenzyloaminy z kwasem (—)np-/2-tienono/-a-me;tylofenylooctowy!m rozpro¬ wadzono w wodzie i zakwaszono kwasem solnym.Produkt ekstrahowano eterem i organiczna war¬ stwe przemyto woda, suszono oraz odparowano.Oleista pozostalosc roztarto z eterem naftowym. 40 Staly produkt odsaczono i suszono w temperaturze 50°C, pod zmjhiejszonym cisnieniem. Otrzymano kwas (+)-p-/2-tienoilo/-a-metylofenylooctowy [ój 1% w MeOH/ = + 44,5°.Przyklad XV. Do mieszaniny 30 czesci kwa- 45 su p-/2-tienoilo/-a-metylofenylooctowego i 14 czesci (+)-a-metylobenzyloaminy w 200 czesciach etanolu mieszajac dodano 50 czesci wody. Wytracona sól od¬ saczono i krystalizowano z mieszaniny etanolu i wody w stosunku objetosciowym 10:2 uzyskujac 5o surowa sól. Te sól krystalizowano kilkakrotnie z mieszaniny etanolu i wody w stosunku objeto¬ sciowym 10:2, az do uzyskania stalej skrecalnosci.Otrzymano sól a-metylobenzyloaminy z kwasem (+)-p-/2-tienoilo/-a-metylofenylooctowym, o tempe- 55 raturze topnienia 171,1°C, [a] /2,02 •/• MeOH/ = +13,55°. 1 czesc soli a-metylobenzyloaminy i kwasu (+)-p-2-tienoilo/-a-metylofenylooctowego i rozpro¬ wadzono w wodzie i zakwaszono kwasem solnym. 60 Produkt ekstrahowano eterem i organiczna war¬ stwe przemyto woda, suszono, przesaczono i od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc krystalizowano po roztarciu z eterem naftowym. Staly produkt odsaczono i suszono w 65 temperaturze 50°C, pod umniejszonym cisnieniem,91157 li 1S Otrzymano kwas (—)-p-/2-tienoilo/-a-metylofenylo- octowy o [a] 1% MeOH/ = 45,6°.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa uzytecznymi srodkami przeciw stanom zapalnym, a ich aktyw¬ nosc potwierdzaja testy z HOAc na wywolanie spazmów i/lub z bakteriami grzybicznymi (wycobac- terium butyricum). Stwierdzono, ze badane w tych testach zwiazki, otrzymane sposobem wtedlug wy¬ nalazku, wykazuja silne dzialanie przeciw spaz¬ mom wywolywanym przez bakterie grzybiczne u szczurów.Zgodnie z testem na spazmy wywolywane przez kwas octowy, wstrzykiwano dootrzewnowo 0,5 ml roztworu l°/o kwasu octowego samicom szczurów ' Wister (ciezar 100 ± 5 g) nie karmionych w ciagu nocy. Szczurom, u których w ciagu pierwsizych minut od wstrzykniecia kwasu octowego wysta¬ pilo co najmniej 10 skurczów podawano po uply¬ wie nastepnych 5 minut dozoladkowo badany zwia¬ zek ewentualnie z odpowiednim nosnikiem dla któ¬ rego prowadzono próbe kontrolna. Przez okres mdmut miedzy 45 a 60 miinuita po podaniu do¬ zoladkowo dawki leku okreslano liczbe skurczów tjf ruchów tylnych konczych do tylu. Kazda dawke leku badano co najmniej na trzech szczurach.Stwierdzono wystepowanie znacznego wplywu leku jezeli liczba skurczów w doswiadczalnym, 15 mi¬ nutowym okresie badania wynosila ponizej 15, to znaczy wyraznie róznila sie (P < 0,05) od wyniku w próbie kontrolnej.. Podane ponizej( wyniki wskazuja najmniejsza skuteczna dawke dozoladkowa wyrazona jako ED5o(mg/kg masy ciala) dla wybranego zwiazku A to jest kwasu p-/2-tienoilo/-a-metylofenylooctowe- go w porównaniu z odpowiednim zwiazkiem feny- lowym B to jest kwasem p-benzoilo-cumetylofeny- looctowym w przeliczeniu na podstawe, która jest skurczów jednego zwierzecia w badanym okre¬ sie, W tych warunkach doswiadczalnych pierwszy zwiazek jest 15 razy bardziej aktywny od dru¬ giego.Zwiazek A * B Dawka zoladkowa EDso/mg/kg 0,08 1,25 Stosunek aktywnosci •1 1/16 W próbie z bakteriami grzybicznymi, wywoluja¬ cymi zapalenie stawów, samcom szczurów Wister (ciezar ciala 235 ± 15 g) wstrzykiwano podskórnie do ogona 0,05 ml oleistej zawiesiny bakterii grzy- bicznych, W dniu wstrzykniecia i po uplywie dwóch tygodni mierzono lapy i srednice stawów tylnych konczyn. Szczury z rozwinietym zapaleniem stawów to jest o znacznie powiekszonych lapach i sredni¬ cach stawów badano na dzialanie leku.Grupom* trzech oddzielnie zamknietych w klat¬ kach szczurów podano w ciagu 14 kolejnych dni badany lek zmieszany w róznych stezeniach ze sproszkowanym pozywieniem. Po okresie leczenia ponownie mierzono srednice tylnych konczyn i oce¬ niano efekt dzialania leku przez porównanie stop¬ nia koncowego' obrzmienia u zwierzat leczonych i zwierzat próby kontrolnej. ^ Ponizsze wyniki podaija n/ajmniejisza skuteczna dawke powyzszego zwiazku A w porównaniu z od¬ powiednia dawka odpowiedniego zwiazku fenylo- wego B. W warunkach doswiadczenia zwiazek A jest silnym srodkiem przeciw zapaleniu stawów u szczurów, wywolanym przez bakterie grzybiczne i wykazuja przy tym 16 razy wieksza aktywnosc niz zwiazek B.Zwiazek A B Najmniejsza skuteczna dawka 0,63 ,0 Stosunek aktywnosci 1 1/16 W ponizszej tablicy podano wyniki prób dla nie¬ których zwiazków o wzorze ogólnym 1, przyklado- 40 wo wykazujace ich dzialanie przeciw stanom za¬ palnym.• Grupa ArCO 1 . p-2-^tienoilowa p-/3-pirydylokarbonylowa/ p-/5-metylo-2-tienoilowa/ p-/2-naftoilowa/ p-/2-rtdenoilowia/ p-/2-tfiemoalow(a/ p-/2-tiLenoilowia/ p-/2-tlienoilowfa/ p-/2-tiieinoilowia/ p-^-tHenodlowia/ (+) p-^-iaemiodlowia/ (—) p-^-tfiemoilowia/ p-/2-tdiemoilowia/ p-/2-tlieinoilowia/ p-/2-tHetnodlowia/ p-/2-;tanoi!loWia/ p-/5-chloro-2-tienoilowa/ m-/2-tienoilowa R 2 Cl H H H H H H H H H H H H Me H H H H R2 3 metyl ^metyl metyl metyl metyl metyl metyl etyl allil metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl H Rs 4 H H H H H H H H H H H H H H Me H H H 1 Y ¦ 5 OH OH OH OH OH OC2H5 OC8Hi7 OH OH OH OH O-/OH2/3-N/OH3/2 O-/CH2/2-N/C2H5/2 OH OH O-/CH2/2-N/CH3/2 OH OH - 1 Test na spazmy u szczurów ED50 W mg/kg 6 1,25 2,5 1,25 1,25 1,25 0,31 0,63 0,63 1,25 0,31 ,0 0,16 0,04 ,0 0,31 0,08 0,63 ,0 Test z bakteriami grzybocz- nymi; sku¬ teczna dawka w mg/kg 1 7 1,25 2,5 ,0 ,0 1— — — — ,0 2,5 '— 2,5 2,5 . 10,0 ,0 2,5 ,0 1,25 |91 13 Podobnie, jak to juz wykazano dla. innych srod¬ ków przeciw stanom zapalnym, zwiazki o wzorze ogólnym 1 zmniejszaja skupianie sie plytek krwi. PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych aroilowych po¬ chodnych kwasu fenylooctowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym ugrupowanie ArCO- oznacza grupe aroilowa, w której grupa funkcyjna Ar oznacza grupe tienylowa-2, nizsza grupe 5-alkilo- tienylowa-2, 5-chlorowcotienylowa-2, naftylowa-2 lub pirydylowa-3, przy czym ugrupowanie ArCO — znajduje sie w polozeniu meta lub para w stosun¬ ku do funkcyjnej grupy karboksylowej kwasu octowego, R, oznacza atom wodoru, atom chlorow¬ ca lub nizsza grupe alkilowa, z tym, ze gdy R oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe alkilowa, wówczas ugrupowanie ArCO znajduje sie w po¬ zycji para oraz, ze gdy R oznacza atom chlorow¬ ca", wówczas Ar oznacza grupe tienylowa-2, nizsza grupe 5-alkilotienylowa-2 lub grupe 5-chlorowco- tienylowa-2, R2 oznacza atom wodoru, grupe alli- lowa lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, z -tym, ze gdy R3 ozaacza nizsza grupe alkilowa wówczas R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, Y oznacza grupe hydroksy¬ lowa, grupe alkoksylowa o 1—8 atomach wegla lub grupe dwu/nizsza/alkiloamino/nizsza/alkoksylowa, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Ar, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydro¬ lizie, korzystnie w srodowisku alkalicznym otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Ar, R i R2 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie w zwiazku z tym grupe OH w grupie karboksylo¬ wej estryfikuje sie znanym sposobem otrzymujac zwiazek o (wzorze ogólnym 6, w którym Ar, R i Ih. maja wyzej podane znaczenie, a^R4 oznacza grupe alkilowa lub dwu/nizsza/alkiloamino/nizsza/alkilowa oraz ewentualnie przeprowadza sie alkilowanie przy atomie wegla w pozycji a otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ar, R, R2, R3 i Y maija wyzej podane znaczenie, ewentualnie zwia¬ zek tai przeprowadza sie w sól, ewentualnie roz¬ dziela na (+) i (—) sitareoiizomery zinainym sposo¬ bem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w kltórym Ar, R i R2 maja wyzej podane znaczenie estryfikuje sie alko¬ holem o wzorze ogólnym R4OH, w którjjlri R4 ma wyzej podane znaczenie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Ar, R i R2 maja wyzej podaine znaczenie, w postaci soli, estry¬ fikuje sie halogenkiem aikilu o wzorze R4X, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine (+) i (—) postaci kwasu p-/2- 157 14 hydroatropowego rozdziela sie przy uzyciu (—)-a- imetylobenzyloaminy w celu otrzymania kwasu t+)-p-/2-tienoilo/-a-metylofenyloootowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 mieszanine (+) i (—) postaci kwasu p-/2-tienoilo/- hydroatropowego rozdziela sie przy uzyciu (+)-a- metylobenzyloaminy w celu otrzymania kwasu (—)-p-/2-tienoilo/-a-metylofenyloootowego.

6. Sposób wytwarzania nowych aroilowych po- 10 chodnych kwasu fenylooctowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym ugrupowanie ArCO oznacza gru¬ pe aroilowa, w której gnupa funkcyjna Ar oznacza grupe tienylowa-2, nizsza grupe 5-alkilo.tienylowa-2, 5^chlorowooitienylowa-2, naftylowa-2 lub pirydylo- 15 wa-3, iprzy czym ugrupowanie ArCO- znajduje sie w polozeniu meta lub «para w stosunku do fumk- cyjfeej grupy karboksylowej kwasu ootowego, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca liuib" nizsza grupe alkilowa, z tym, ze gdy R oznacza atom 20 chlorowca lub nizsza grupe alkilowa, wówczas ugrupowanie ArCO- znajduje sie w pozycji para oraz, ze gdy R oznacza atom ichlorowoa, wówczas Ar oznacza grupe tienylowa-2, nizsza grupe- 5-al- kilotienylowa-2 lub grupe 5-chlorowcotienylowa-2, 25 R2 oznacza atom wodoru, grupe allilowa lub nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza "grupe alkilowa, z tym ze R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, wówczas R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, Y oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o li—8 atomach wegla lub grupe dwu/ nizsza/alkiLoamiino/nizszayalkoksylowa, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ar, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie, korzyst¬ nie w srodowisku ,ajkalicznyim otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Ar, R i R2 wyzej podane znaczenie i ewentualnie w zwiazku . z tym grupe OH w grupie karboksylowej przepro- ^ wadiza sie w halogenek kwasowy o wzorze ogól- nyrni 7, w którym Ar, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, po czym wymienia sie atom chlorowca na grupe .OR4, ewentualnie przeprowadza sie 'alkilowanie - przy atomie wegla w pozycji a znanym sposobem, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ar, R, R2, R3 i Y - maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie zwiazek ten przeprowadza sie w sól i ewentualnie rozdziela na (+) i ,(—) stereoizo- 50 mery znanym sposobem.

7. Sposób wedlug zaistmz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym Ar, R i R2 maja wyzej podane zmaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z alkoholem o wzo- 55 rze R4OH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze sól sodowa kwasu p-/2-tienoilo/hydroaitropowego poddaje sie reakcji z N-/2-chloroetylo/-N,N-dwu- metyloamina, a nastepnie wytwarza sie sól szcza- wianowa produktu reakcji otrzymujac szczawian estru 2-/dwumetyloamino/etylowego kwasu p-/2- tienoilo/-anmetylofenyloootowego.91 157 ArCO l H(Na)C COOalkil ArCOT C COOalkil h/zcr 2 I COO alk.l Wzór J COO alkil Wzór 4 *°!LAr-CO-tyA-CODH^^- Ar-C0-( VCH COOR< [A/zdr 5 *R R, 0 Wzór ? ArCO^J-CH-C^ Schemat i Wzór £ R20 r rvc-c-Y R ArCO R3 Wzórl R. R« ArCO • ^ -CH-COORi Wzór 6 R R2 ^Oc-coor, AfC0 C00R\ Wzór- R R2 ArCO VCH-CG0H Wzór 6 Wzór 5 R, 0 Rx ?2 Rx , i £.CH-CQ0H, ^CH-C-X ArCO ArCO Wzór/ CZYTELNIA W.Z.Graf|^^xp4izSSiv68i/77) A4, 110. R. a-co^z-z Wzór 9 R Wzór 10 NH-A N-1 Wzór II PL PL