PL91083B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania est¬ rów penicylin z a,a'-dwuhydroksyeterem o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza fenyloacetyl, fenoksyacetyl, fenylomalonyl, alfa-aminofenyloacetyl z ochroniona lub wolna grupa aminowa lub 3-(2-chlorofenylo)-5-metylo-4- izoksazolil, zas A oznacza zasadnicza czesc antybiotyku o wzorze 2.

Dotychczas znane sa rózne estry tych antybiotyków, jak acyloksymetylowe, charakteryzujace sie tym, ze pod wply¬ wem enzymów zawartych miedzy innymi w osoczu krwi nabywaja one aktywnosci antybiotycznej takiej, jaka po¬ siada antybiotyk z wolna grupa karboksylowa. Estry takie mozna stosowac w wypadkach niestabilnosci antybiotyku w srodowiskach kwasnych, zwlaszcza przy stosowaniu doustnym i stosowac na równi z antybiotykami z wolna grupa karboksylowa, czy tez w postaci ich soli. W tym przypadku estry sa odporniejsze na srodowisko soków zoladkowych i przechodza do innych organów w postaci niezmienionej.

Estry acyloksymetylowe ulegaja w osoczu krwi hydroli¬ zie do czynnej postaci antybiotyku. Nalezy dodac, ze estry acyloksymetylowe tych antybiotyków nie wykazuja ak¬ tywnosci biologicznej in vitro bez dodania enzymów hy- drolizujacych, co jest ich niewatpliwa wada, bowiem bez obecnosci hydrolaz wystepujacych w surowicy krwi nie posiadaja wlasciwosci antybiotycznych.

Sposób otrzymywania estrów penicylin z a,a'-dwuhy- droksyeterem o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza fenyloacetyl, fenoksyacetyl, fenylomalonyl, alfa-aminofe¬ nyloacetyl z ochroniona lub wolna grupa aminowa lub 3-(2-chlorofenylo)-5-metylo-4-izoksazolil, zas A oznacza zasadnicza czesc antybiotyku o wzorze 2, wedlugwynalaz¬ ku polega na tym, ze na antybiotyk o wzorze 3, w którym R i A maja podane wyzej znaczenie lub jego sól dziala sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, wzglednie w roztworze wodnoorganicznym, w obecnosci zasad jak trzeciorzedowa amina, korzystnie przy pH 7-8, zwiazkami o wzorze 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzyst¬ nie chloru, zas uzyskany ester izoluje sie z mieszaniny poreakcyjnej znanymi sposobami.

Estry wedlug wynalazku, zachowujac w pelni wlasnosci innych estrów, stosowanych w ochronie grupykarboksylo¬ wej w tych antybiotykach, posiadaja dodatkowa zalete, polegajaca na ich pelnej aktywnosci mikrobiologicznej, zarówno w obecnosci hydrolaz osocza jak i bez nich. Jest wysoce prawdopodobne, ze aparat enzymatyczny drobno¬ ustroju samoistnie powoduje hydrolize tego estru do czyn¬ nej formy antybiotyku. Stwarza to nowe podejscie do problemu ochrony grupy karboksylowej w tych antybioty¬ kach i pelne wyeliminowanie koniecznosci odblokowywa¬ nia grup ochronnych.

Przedmiot wynalazku ilustruja podane nizej przyklady.

Przyklad I. Do roztworu 3,75 g (10 mmoli) soli potasowej kwasu 6-fenyloacetoamidopenicylanowego w 30 ml acetonu i 10 ml wody dodaje sie 0,5 ml (7 mmoli) estru dwuchlorometylowego oraz 0,2 g kwasnego weglanu potasu i miesza sprzez 5 godzin w temperaturze pokojowej.

Nastepnie odparowuje sie aceton pod próznia, ekstrahuje pozostalosc octanem etylu, ekstrakt przemywa 5% roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda i suszy. Po 91 08391 083 3 odparowaniu rozpuszczalnika pod próznia, pozostalosc przemywa sie eterem naftowym i krystalizuje z mieszaniny benzenu i eteru, nastenie octanu etylu i eteru. Otrzymuje sie dwuester ct,al-dwuhydroksy eteru metylowego (kwasu 6-fenyloacetoamidopenicylanowego) o temperaturze to¬ pnienia 157 r- 159°C, w ilosci 2,2 g- 60% wydajnosci.

Widmo w podczerwieni (IR)wykazuje nastepujaca abso- rbcje Wfi:5,58;5,70i5,9 (odpowiednio dla grup karbonylo- wych p- laktamu, estrowego i amidowego). Widmo otrzy¬ mane metoda magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) w CDCI3 wykazuje nastepujace pasma: t: 2,77 (s, 5H, aromat H); 3,72 (d, 1H, NH); 4,37- 4,77 (m, 4H, C5H, C6H, O-CH2); 5,69 (s, 1H, C3H); 6,46 (s, 2H, CH2); 8,62 (s, 6H, gem-CH3).

Przyklad II. Do roztworu 3,8 g (10 mmoli) soli potasowej kwasu 6-fenoksyamidopenicylanowego w 30 ml acetonu i 10 ml wodjfc it|bdaje sie 1,4 g (7 mmoli) eteru dwubromometylowego, 0,2 g kwasnego weglanu potasu i miesza sie 4 godziny w temperaturze pokojowej. Naste¬ pnie odparowuje sie aceton pod próznia, ekstrahujepozos¬ talosc octanem etylu, ekstrakt przemywa 5% roztworem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda i suszy siarcza¬ nem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próz¬ nia, pozostalosc przemywa sie eterem naftowym ikrystali¬ zuje z mieszaniny benzenu i eteru, a nastepnie octanuetylu i eteru. Otrzymuje sie dwuester a,a'-dwuhydroksy eteru metylowego kwasu 6-fenoksyamidopenicyianowego o temperaturze topnienia 76°C w ilosci 2,3 g- 65% wydaj¬ nosci IR:5,58;5,67i5,90 (odpowiednio dla grup karbony- lowych p - laktamu, estrowego i amidowego). NMR (roz¬ twór CDCI3); 2,65- 3,22 (m, 6H, aromat H, NH); 4,25-4,53 (m, 4H, C5H, C6H, C-CH2); 4,85 (s, 3H, -CH2, C3H;; 8,47 i 8,56 (2s,6HgemCh3). r Przyklad III. Analogicznie, jak w przykladach I i II, sól sodowa kwasu 3-(2-chlorofenylo)-5-metylo-4-izcksa- zolokarboksylowego przeprowadza sie w dwuester dwu- hydroksyeteru, który wykazuje typowa absorpcje w pod¬ czerwieni w zakresie 5,60, 5,68 i 5,94 fi.

Przyklad IV. Analogicznie, jak w przykladach po- przednich otrzymuje sie ester z soli sodowej kwasu N-ben- zyloksykarbonyloaminofenyloacetamidopenicylanowego i dwuchloroeteru metylowego. Produkt koncowy wyizolo¬ wany z wydajnoscia 85% charakteryzowal sie widmem w podczerwieni w postaci szerokiego pasma absorpcji w zakresie 5,60- 5,90 u.

Przyklad V. Ester otrzymany w przykladzie IV pod¬ daje sie hydrogenolizie katalitycznej na palladzie osadzo¬ nym na weglu aktywnym w roztworze kwasu octowego. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu prózniowym roz- puszczalnika otrzymuje sie ester ampicyliny w postaci octanu. Ester ten wykazuje absorpcje w podczerwieni w zakresie 5,61, 5,68 i 5,94 \jl oraz wybarwia sie ninhydryna na chromatogramie.

Claims (5)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób otrzymywania estrów penicylin z a,a'-dwuhy- droksyeterem o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza fenyloacetyl, fenoksyacetyl, fenylomalonyl, alfa-aminofe- 25 nyloacetyl z ochroniona lub wolna grupa aminowa lub

3. -(2-chlorofenylo)-5-metylo-

4. -izoksazolil, zas A oznacza zasadnicza czesc antybiotyku o wzorze 2, znamienny tym, ze na antybiotyk o wzorze 3, w którym R i A maja podane wyzej znaczenie lub jego sól dziala sie w srodowisku 30' rozpuszczalnika organicznego, wzglednie w roztworze wodnoorganicznym, w obecnoscizasadjak trzeciorzedowa amina, korzystnie przy pn 7-8, zwiazkami o wzorze 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, zas uzyskany ester izoluje sie z mieszaniny poreakcyjnej 35 znanymi sposobami.91 083 R-NH-A-COO-CH^-O-CH^-COO-A-NH-R wzór 1 H \|_ wzór 2 (

5. -CONH-A-COOH wzór 3 CHZ-Y I O I CH2-Y H N" ^H wzóM