PL90070B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków farmakologicznie czynnych, stanowia¬ cych pochodne 2,4-benzoksazepiny. Zwiazki te mozna przedstawic ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa i grupe benzylowa, R' i R" niezaleznie od siebie oznaczaja atom wdHoru lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona, przy czym nie sa to jednoczesnie dwa atomy wodoru, zas X oznacza atom wodoru, lub chlorowca, badz nizsza grupe a IkoksyIowa.Okreslenia „nizsza grupa alkilowa" i „nizsza grupa alkoksylowa" oznaczaja grupy zawierajace 1-4 atomów wegla, natomiast „podstawiona grupa fenylowa" oznacza grupe fenylowa podstawiona atomami chlorowca, nizszymi grupami alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi.Sposób wytwarzania podstawowego ukladu, tj. siedmioczlonowego pierscienia skondensowanego z piers¬ cieniem benzenowym,polega zasadniczo na reakcji fosgenu ze zwiazkiem o wzorze 2, gdzie R, R', R" i X maja znaczenie podane uprzednio.Oczywiscie zamiast fosgenu mozna tu zastosowac inne srodki karbonylujace, jak karbonylo-bis-imidazol, weglany nizszych alkili lub 2-keto-1,3-dioksolan.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku okazaly sie aktywne w hamujacym dzialaniu na osrodkowy uklad nerwowy. Wykazuja one dzialanie nasenne i uspokajajace oraz powoduja obnizenie napiecia miesniowego. Reprezentatywne dla omawianego wynalazku zwiazki powodowaly u badanych szczurów znosze¬ nie stanów lekowych.Jako miare efektu uspokajajacego przyjeto zmniejszenie samoistnej aktywnosci u myszy po miedzyotrzew¬ nowym podaniu efektywnej ilosci zwiazku, natomiast pogorszenie koordynacji ruchowej i odruchu postawy przyjeto za miare wlasnosci nasennych. Wlasnosci obnizania napiecia miesniowego szacowano w oparciu o obserwacje napiecia miesni, natomiast efekt znoszenia leku w oparciu o wtórnie uwarunkowana reakcje ukrywania sie.W wyniku reprezentatywnych badan stwierdzono,ze zwiazki omówione w przykladach VII, VIII, XI, XVI, stosowane w ilosciach od okolo 10 do okolo 100 mg na kilogram wagi ciala, wykazuja szczególna aktywnosc. Te2 90 070 cenne wlasnosci farmakologiczne sa zwykle zwiazane z jednoczesna niska toksycznoscia; LD50 dla myszy wynosi zwykle powyzej 500 mg/kg.Przyklad I. 4-metylo-1-fenylo4#6-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin)1H)on-3. Do mieszaniny 15,2 g 2-metyloaminometylobenzhydrolu i 12 g dokladnie rozdrobnionego weglanu sodu w 60 ml trójchloroetylenu . dodano kroplami w temperaturze 0°C roztwór 7,5 kg fosgenu w 30 ml trójchloroetylenu. Calosc mieszano wciagu 2 godz. w temperaturze pokojowej, po czym dodano 6g weglanu sodu I ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godz. Stala sólr która wydzielila sie po ochlodzeniu, odsaczono i przemyto eterem etylowym. Obie fazy organiczne zebrano i wykrystalizowano z nich produkt przez oziebienie roztworu.Otrzymano 5,3 g zwiazku o temperaturze topnienia (po rekrystalizacji z etanolu) 163-166°C).Przyklad II—V- Sposobem opisanym w przykladzie I otrzymano z odpowiednich pochodnych benz- hydrolu i okolo dwukrotnej równowaznikowo ilosci fosgenu nastepujace zwiazki: 4-metylo-1-fenylo-4,5-dwuwodoro-2^-benzoksazepln(1H)-on-3 w ilosci 7g wychodzac z 15 g 2-etyloami- no-metylobenzhydrolu; temperatura topnienia produktu 111-113°C (po krystalizacji z eteru dwuizopropylowe- go). 1-fenylo-4-propylo4,5-dwuwodoro-2,4-benzok$azepln(1H)on-3 w ilosci 0,5 g wychodzac z 15 g 2-propylo- aminometylobenzhydrolu; temperatura topnienia produktu 96-98°C (po krystalizacji z eteru dwuizopropylowe- 90). 4-butylo-1*fenyk-4^-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(1H)on-3, w ilosci 6 g, wychodzac z 10 g 2-butyloami- nometylobenzhydrolu; temperatura topnienia produktu 54-55°C (po krystalizacji z eteru dwuizopropylowego). 4-benzylo-1-fenylo-4,5-dwuwodoro-2/4-benzoksazepin(1H)-on-3 w ilosci 5 g wychodzac z 8,5 g 2-benzylo- aminometylobenzhydrolu; temperatura topnienia produktu 104-106° (po krystalizacji z eteru dwuizopropylo- wego).Przyklad VI. 8-chloro-1 -fenylo-4,5-dwuwodoro-2,4-benzok$azepin (1 H)on-3. Zwiazek ten wytworzo¬ no sposobem zasadniczo opisanym w przykladzie I, z tym ze 2-metyloaminometylobenzhydrol zastapiono 2-emino-5-chlorobenzhydrolem, zas fosgen — karbonylobis-imidazolem. Produkt przekrystalizowany z octanu etylu charakteryzowal sie temperatura topnienia 150-152°C; uzyskano'go z wydajnoscia 41 ,3%.Przyklad VII. 8-chloro-4-metylo-1 ^nylo-4,5dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(1 H)-on-3. Sposobem opisanym w przykladzie I wychodzac z11g 2-metyk)-aminometylo-5-chlorobenzhydrolu i okolo dwukrotnej równowaznikowo ilosci fosgenu otrzymano 8,4 produktu o temperaturze topnienia 131-134°C (po krystalizacji z metanolu).Przyklad VIII. 8-ch|oro4-fenylo-4-propylo-4^-dwuwodoro-2,44Denzoksazepin(1H)on-3. Sposobem opisanym w przykladzie I wychodzac z0,4g 2-propyloaminometylo-5-chlorobenzhydrolu i podwójnej równo¬ waznikowo ilosci fosgenu otrzymano 3,5 g produktu o temperaturze topnienia 103-104°C (po krystalizacji zligrotny).Pr z y k l a d IX i X. Sposobem opisanym w przykladzie I i uzywajac odpowiednich pochodnych benzhy- drolu oraz okolo podwójnej równowaznikowo czesci fosgenu otrzymano nastepujace zwiazki: 8-chloro-4-etylo-1 -fenyto-4,5-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(1 H)on-3 w ilosci 2,5 g wychodzac .z 4 g -chloro-2-etyloaminometylobenzhydrolu; temperatura topnienia produktu po krystalizacji z eteru dwuizopropy¬ lowego 97-99°C. 4-butylo-8-chloro-1-fenylo-4^-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(1H)"On-3 w ilosci 10 g wychodzac z 10,6 g 2-butyloaminometylo-5-chlorobenzhydrolu; temperatura topnienia po krystalizacji z eteru dwuIzopropylowego 110°C.Przyklad XI. 44jutylo-5-fenylo-4^-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(1H)-on-3. Do mieszaniny 8 g alko¬ holu 2-[a-(butyloamino)-benzylo]-benzylowego i 8g weglanu sodu w 50 ml trójchloroetylenu dodano kroplami w temperaturze 0°C 3,2 g fosgenu w 30 ml trójchloroetylenu. Calosc mieszano w ciagu 1 godz. w temperaturze okolo 5°C i 1 godz. w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewano do wrzenia pod chlodnica wciagu 9 godz. Po 4 godz. ogrzewania dodano 4g weglanu sodu, celem zwiazania chlorowodoru wywiazujacego sie w reakcji, a nastepnie kontynuowano ogrzewanie przez dalsze 5 godz. Mieszanine reakcyjna oziebiono,odsaczo¬ no wydzielony osad nieorganiczny, zas rozpuszczalnik odparowano.Pozostalosc zmieszano z mieszanina wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i eteru etylowego. Faze wodna przemyto kolejno woda i roztworem wodoroweglanu sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odsaczeniu siarczanu sodu rozpuszczalnik odparowano, otrzymujac 5g surowego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako element benzen zawierajacy 3% eteru etylowego.Produkt przedestylowano otrzymujac 1,5 g zwiazku o temperaturze wrzenia 180°C pod cisnlenlemJM mm Hg.Przyklad XII-XV. Stosujac metode opisana w przykladzie XI, przy zastosowaniu odpowiednia} pochodnej alkoholu benzylowego i okolo podwójnej równowaznikowo ilosci fosgenu, otrzymano nastepujace zwiazki:90 070 3 4-metylo^-fenylo4,5 2«Ia-(metyloamino)-benzylo]-ber.zylowego; temperatura topnienia produktu po krystalizacji z eteru dwuizopro- pylowego wynosila 128-130°C. 4-etylo-5-fenylO"4#5-dwuwodoro-2#4-benzoksazepin(1H)-on-3 w itoscl 1,1 g wychodzac z 2,2 g alkoholu 2-[ <*-etyJoamlnobenzylo]-benzylowego; temperatura topnienia produktu po krystalizacji z eteru dwuizopropylo- wego wynosila 162-163°C. -fenylo4-propylo-4^-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(1H)on-3 w ilosci 3,3 g wychodzac z 5,6 g alkoholu 2-[a-propykaminobenzyk]-benzylowego; temperatura topnienia produktu po krystalizacji z eteru dwuIzopropy¬ lowego wynosila 70-72°C. 4-benzylo-5:fenylo-4,5-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(1H)-on-3 w ilosci 4,6 g wychodzac z 5,3 g alkoholu 2-[ot-benzyloaminobenzylo]-benzylowego; temperatura topnienia prpduktu po krystalizacji z eteru dwuizopropy¬ lowego wyrrosila 101-103°C.Przyklad XVI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie XI i wychodzac z2,3g alkoholu 4-chloro-2-[a-(metyloaminoH3enzylo]-benzylowego otrzymano po krystalizacji z lekkiej 'frakcji ropy naftowej 1,8 g produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.Przyklady XVII-XIX. Stosujac metode opisana w przykladzie XI, przy zastosowaniu odpowiedniej pochodnej alkoholu benzylowego i okolo podwójnej równowazni kowo ilosci fosgenu, otrzymano nastepujace zwiazki: 7-chloro4-etylo-5-fenylo-4^-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(iH)-on-3 w ilosci 1,1 g wychodzac z2,3g alkoholu 4-chloro-2-[a-(etyloamino)-benzylo]-benzy!owego; temperatura topnienia produktu po krystalizacji z ete¬ ru etylowego wynosila 144-146°C: 7-chloro-5-fenylo-4-propylo-4^-dwuwodoro-2,4-benzoksazepin(1Hl*on-3 w ilosci 4,5-g wychodzac z 6,3 g alkoholu 4-chloro-2[a-(propyloamino)-benzylo]-benzylowego; temperatura topnienia produktu po krystalizacji* z eteru etylowego wynosila 134-137°C. ' 7-chloro-4-butylo-5-fenylo-4^ alkoholu 4-chloro-2-[a-butyloaminoHDenzy!o]-benzylowego; temperatura topnienia produktu po krystalizacji z eteru etylowego wynosila 164-167°. PL

Claims (1)

1. Zastrzelenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,4-benzoksazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, R', R" oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona, przy czym nie sa to jednoczesnie dw* atomy wodoru, zas X oznacza atom wodoru lub chlorowca, badz nizsza grupe alkoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja podane wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem karbonylujacym, takim jak fosgen lub karbonylo-bis-imidazol, w obecnosci wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.90070 U ^ n C=0 O7 Wzór i Wzór 2 Prac. Poligraf, UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL