PL90069B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-tlenków 2,4-dwuamino-5-/3-metoksy- -4,5^metylenodwuoksyibenzylo/pkylmidyny, to jest ^-tlenku¦2,4--d!wuamino-'5-/3Hiiiie1oksy-4y5-m€tylLeno- dwuoksyfoenzyito/-piryinidyny, N3-tlenku 2,4-dwu- ami(no-5-/3-metoksy-4,5-metylenodwuoksybenzyIo/ pirymidyny oraz dopuszczalnych w farmacji, kwas¬ nych soli addycyjnych tych zwiazków. Zwiazki o- trzymywane sposobem wedlug wynalazku znajduja zastosowanie jako srodki zwiekszajace dzialanie przeciwbakteryjne sulfonamidów, takich jak np.Nj-/3,4-dwumetylo-5-izoksazolilo/sulfanilamid itp.Zwiazki te mozna otrzymywac opasanym 'dalej sposobem z 2,4-dwuamino-5-/3^metoksy-4,5-metyle- nodwuoksybenzyito/piTymidyny. najkorzystniejsze dzialanie wykazuje Nj-tlenku 2,4-dlwualmino-5-73-metoksy^S-metyienodwuoksy- benzyio/pirymidyny oraz jego dopuszczalne w far¬ macji kwasne sole addycyjne.W-utlenianie 2,4-dwuainino-i5-/3-metoksy-4,5-ime- tyienodw/uoksybenzylo/pirymidyny mozna przepro¬ wadzic znanymi metodami przy uzyciu typowych czynników N-utleniajacych, jak np. kwas nadfoen- zoesowy itp., przy czym najlepszym czynnikiem jest tu kwas m-chloronadbenzoesowy.N-utlenianie przeprowadza sie korzystnie w oibo- jetnym rozpuszczalniku, np. schlorowaaiym weglo¬ wodorze, tafcim jak chloroform, chlorek metylenu itp., w alkoholu, takim jak metanol, etanol itp., w dwumetyloformamidzie, sulfotlenku dwumetyiu lub w wodzie. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest w sposobie wedlug wynalazku dioksan. Reak¬ cje mozna przeprowadzac w zakresie temperatury od temperatury pokogowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze od oko¬ lo 20 do okolo 100ÓC. Najkorzystniejszy jest zakres temperatury od okolo -20 do okolo ,000|C, N-tlenki mozna wydzielac z mieszaniny poreak¬ cyjnej, znanymi metodami. Przy uzyciu kwas m- -chloronadbenzoesowego lub kwasu nadbenzoeso- wego jako czynnika N-utleniajacego mieszanine po¬ reakcyjna mozna na przyklad wytrzasac z miesza¬ nina etanolowego roztworu chlorowodoru i eteru.Wytracona sól aminowa mozna odsaczyc od kwasu benzoesowego.N-utlenianie prowadzi do uzyskania mieszaniny tlenków Ni i N3, przy czym otrzymywanie miesza*- nin takich izomerów równiez wchodzi w zakres sposobu wedlug wynalazku.Rozdzielanie i oczyszczanie izomerycznych pro¬ duktów uzyskiwanych z mieszaniny reakcyjnej mozna przeprowadzac chromatograficznie, np. me¬ toda chromatografii koHumnowej, oraz /Luib/ na dro¬ dze rekrystalizacji, korzystnie z polarnego rozpusz¬ czalnika, takiego jak alkohole, woda itp.Wyjsciowa 2y4^dwuamino-6-/3^metoksy-4,5-mety- lenodwuoksybenzylo/-ipirymidyne mozna otrzymy¬ wac na drodze reakcji przedstawionych na schema¬ cie, na którym Rt oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, a najkorzystniej grupe metylowa. 90 069* 90 069 iZigodnie z tym schematem najpierw przeprowadza sie reakcje aldehydu o wzorze 3 z nitrylem kwasu ^-/nizszym/ alkoksypropionowego o ogólnym wzorze 4 w obecnosci nizszego alkoholanu imetalu alkalicz¬ nego, takiego jak metanolan sodu, etanoian potasu itp. oraz nizszego alkoholu o ogólnym wzorze RjOH, jak np. metanol, etanol, propanol itp. Tem¬ peratura reakcji nie ma zasadniczego znaczenia i zazwyczaj wynosi od okolo 60 do okolo 140°C. Uzy¬ skuje sie produkt o ogólnym wzorze 5, który mozna latwo przeprowadzic w zwiazek o ogólnym wzorze 2 dzialajac alkoholem RiOH w obecnosci nizszego alkoholanu imetalu alkalicznego w srodowisku bez¬ wodnym. Równiez i tu temperatura reakcji nie ma zasadniczego; zitóczinwi i odpowiednia jest tempe¬ ratura od*'otfofo <©b do orfolo 140°C. Zwiazek o ogól¬ nym wzorze Z poddaje sie nastepnie reakcji z gu¬ anidyna w, Ojbecnojsci rozpuszczalnika, jesli pozada¬ ny i ?prawie z ilosciowi wydajnoscia otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1.Aldehyd o ogólnym wzorze 2 mozna bez trudu otrzymywac znanymi sposobami, np. metoda Rosen- mainda, Organie Synthesis, I.O. str. 1332* lub metoda W. Bonthrone'a i J. W. Cornfortha, J. Chem. Soc.Id 1(2(02 /19G9/. t Nj-tlenek a N3-tlenek 2,4-dwuaminoJ5-/3jmetoksy- -4,5-metylenodwuoksybenzylo/pirymidyny tworza kwasne sole addycyjne, dopuszczalne w farmacji, z dopuszczalnymi w farmacji kwasami organicznymi i nieorganicznymi, takimi jak kwas octowy, bur¬ sztynowy, mrówkowy, metanosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy, kwas solny, azotowy, fosforowy, siar¬ kowy, mlekowy itp.Ni-tlenek 2,4^dwuaimino-5-/3^metoksy-4,5-mety- lenodwuoksyfoenzylo/friryniidyny, N3-tlenek 2,4-dwu- amino-5-/3-metoksy-4,5-metylenodwuoksybenzylo/ pirymidyny oraz ich sole addycyjne znajduja za¬ stosowanie jako srodki przeciwbakteryjne w pola¬ czeniu z jednym lulb wiecej sulfonamidami, taki¬ mi jak np. Ni-ZS^-dwumetylo-S-izoksazolillo/suIlfo- nilamid, 5-metylo-3-suManilamidoizoksazol, N^/2,6- ^dwumeitoksy-4-pirymidynylo/-sulifanila!mid, N4-eto- ^yacetylo-Ni-ZS-metylo^-izoksazolilo/sulfanilamid, ^l-Z^^-^wumetylo-S-izoksazolHo/suIl^anilaimi N:- -/5j6-dwumetoksy-4-pirymidynylo/suOlfanilamid dtp.Dodanie zwiazku wytworzonego siposobem wedlug wynalazku do jednego ze wspomnianych powyzej sulfonamidów prowadzi do wyraznego zwiekszenia przeciwlbakteryjnego dzialania sulfonamidu. Otrzy¬ mywane zwiazki sa uzytecznymi srodkami zwiek¬ szajacymi dzialanie sulfonamidów. Zwiazek wy¬ twarzany sposobem wedlug wynalazku i sulfonamid miesza sie i formuje sie odpowiednia dawke leku do podawania doustnego.Stosunek terapeutycznie dzialajacego zwiazku o- tczytmariego wedlug wynalazku do sulfonamidu irnoze zmieniac sie w szerokich granicach. Mozna mieszac na przyklad od okolo 1 do okolo 50 czesci, korzystnie od okolo 1 do okolo 20 czesci sulfona¬ midu lub równowazna ilosc jego soli z jedna czes¬ cia zwiazku wytwarzanego sposoibem wedlug wy¬ nalazku lulb równowazna iloscia jego soli.Produkty otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna przygotowywac w formie typowych dawek farmaceutycznych. Stosuje sie je na przy¬ klad do podawania doustnego lub parenteralnego ze stosowanymi zazwyczaj dodatkami farmaceu¬ tycznymi, takimi jak organiczne i nieorganiczne obojetne substancje nosnikowe jak np. woda, ze- latyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, zywice, glikole polialkilenowe ftp.Mozna wytwarzac preparaty farmaceutyczne w formie stalej, np. w postaci tabletek, pastylek, czop¬ ków, kapsulek albo w formie cieklej, jak np. roz- io twory, zawiesiny lub emulsje. Mozna dodawac far¬ maceutyczne srodki pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace oraz sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lulb dzialajace jako bufory. Moga one równiez zawierac inne sufl- stancje czynne terapeutycznie. Zwiazek otrzymywa¬ ny sposobem wedlug wynalazku mozna podawac lacznie z sulfonamidem w postaci dawki jednostko¬ wej zawierajacej 500 mg sulfonamidu lub. równo¬ wazna ilosc jego soli i od okolo (10 iirug do okolo 100 mg tego zwiazku, lub równowazna ilosc jego soli. Mozna równiez stosowac dawki jednostkowe zawierajace od okolo 250 mg do okolo 750 mg sul¬ fonamidu lub równowazna iloscia jego soli, oraz od okolo 5 mg do okolo 1510 mg zwiazku wytwarza- nego sposobem wedlug wynalazku lulb równowazna ilosc jego soli.Czestosc podawania danej dawki jednostkowej . cieplokrwistym zwierzetom zalezy od zawartosci substancji czynnej oraz potrzeb i wymagan dane- go zwierzecia.Opisane powyzej sulfonamidy tworza sole z do¬ puszczalnymi w farmacji zasadami, np. z wodoro¬ tlenkami metali alkalicznych, takimi jak wodoro¬ tlenek sodowy i potasowy itp.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. O ile nie zaznaczono tego odrebnie, wszystkie czesci oznaczaja czesci wagowe i wszy¬ stkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.P rz y kl a d I. .Otrzymywanie chlorowodorku N^. 40 -tlenku 2,4-dwuaimino-5-/3-metoksy-4,5-metyleno- dwuoksybenzylo/pirymidyny oraz chlorowodorku N3-'tilenku 2,4-dwuamino-5-/3-metoksy-4,5-metyle- nodwuoksyibenzylo/piryrriidyny.Do roztworu 6 g 2,4-dwuamino-5-/3-metoksy-4,5- 45 jmetylenoJdwuoklsyibenzylo/pirymidyny w 1105 ml dioksanu porcjami dodaje sie 8,7 ig 85%-owego kwasu m-chloronadibenzoesowego. Temperatura wzrasta do 45°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, wytra- eony osad odsacza sie i przemywa 20 ml zimnego dioksanu. Otrzymuje sie 1 g, to jest z wydajnoscia li6°/o, Ni-tlenku 2,4-dwuamino-5-/3-metoksy-4,5-me- tylenodwuoksybenzylo/pirymidyny o temperaturze topnienia 236 do 237°C. Lug macierzysty miesza sie w ciagu nocy, oziebia sie i po odsaczeniu osadu otrzytmuje sie 1,9 g, to jest z wydajnoscia 30%, N3-tienku 2,4-dwuamino-5-/3-metoksy-4,5-metyle- nodwuoksylbenzylo/pirymidyny. N^tlenek rekrysta- lizuje 'sie z metanolu i uzyskuje sie próbke anali- tyczna o temperaturze topnienia 249 do 250°C N3- -tlenek rekrystalizuje sie z wody i otrzymuje sie 'próbke analityczna o temperaturze topnienia 237 do 238°C. Chlorowodorki N1-tlenku 2,4-idwuamino- -5-/3-metoksy-4y5-metylenodwuoksylbenzylo/pirymi- 65 dyny i N8-tlenku 2,4-dwuamino-5-/3-metoksy-4,5-5 90 069 I -metylenodwuoksybenzylo/pirimidyny po rekrysta¬ lizacji z metanolu wykazuja temperature topnie¬ nia odpowiednio 232 do 234°C oraz 192 do 193°C.Przyklad II. Otrzymywanie nitrylu kwasu 3-metoksy-4,5-metylenodwuoksy-a-metok!symetylo- 9 cynamonowego 3,8 ig sodu rozpuszcza sie w 120 ml metanolu w temperaturze wrzenia, dodaje sie 56 g nitrylu kwa¬ su metoksypropionowego i 60 g aldehydu 3-me- toksy-4,5-metylenodwuoksybenzoesowego i w ciagu 10 godzin ogrzewa sie w metanolu pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu krystalizuje w postaci igiel 68 g, -metolray-4,5Hmetylenodwuoksy-a-metoksymetyloCy- namonowego o temperaturze topnienia H5°C. Po 15 rekrystalizacji z metanolu uzyskuje sie próbke ana¬ lityczna o temperaturze topnienia 115,5 do 116,5°C.Przyklad III. Otrzymywanie 2,4-dwuamino- -5-/3-metoksy-4,5Hmetylenodwuoksybenzylo/pirymi- dyny 20 12,8 g sodu rozpuszcza sie wt 18(5 ml metanolu mieszajac pod chlodnica zwrotna. Dodaje sie 68 g nitrylu kwasu 3-metoksy-4,5-metylenodwuoksy-a- -metoksymetylocynamonowego i miesza sie w ciagu 48 godzin w temperaturze wrzenia. Reagenty roz- 25 puszczaja sie stopniowo przy czym nastepuje sciem¬ nienie roztworu. Nastepnie, reakcje konczy sie do¬ dajac 500 mH wody, mieszanine zobojetnia sie 20 ml kwasu octowego i ekstrahuje sie trzema porcjami benzenu odpowiednio po 600 mil, 50 ml i 50 ml. 30 Benzenowa warstwe suszy sie nad siarczanem sodu i przesacza sie przez wegiel drzewny. Rozpuszczal¬ nik odt&rowuje sie pod próznia i pozostalosc usu¬ wa sie przez destylacje w temperaturze 184 do lOfi^/l^ mmHg. Produktem jest lepki, bezbarwny 35 olej o nD**= 1,5320. 41-g tego oleju ogirzewa sie w ciagu 1,5 godziny z 290 ml 1 m, metanolowego roz¬ tworu guanidyny. Metanol oddestylowuje sie na lazni olejowej w temperaturze 10O°C i pozostalosc utrzymuje sie /10-hIB minut/ w tej temperaturze 40 az do uzyskania krystalicznej masy. Produkt mie¬ sza sie na papke z woda i odsacza sie stosujac podcisnienie. Otrzymuje sie 37 g, to (jest z wydaj¬ noscia 92%, surowego produktu o temperaturze top¬ nienia 215°C /nieostro/. 45 W celu oczyszczenia, surowy produkt rozprowa¬ dza sie w^120 ml kwasu octowego i ogrzewa sie do rozpuszczenia. Po ochlodzeniu krystalizuje octan w postaci bialych igiel, które odciska sie przy po¬ mocy podcisnienia i rozpuszcza sie w 250 ml góra- 50 cej wody. Roztwór oczyszcza sie weglem drzewnym i nadmiarem amoniaku wytraca sie 28,5 g to jest z wydajnoscia 70%, 2,4-dwuamino-5-/2-metoksy- -4,5-metylenodwuoksyfoenzylo/lpirymidyny o tempe¬ raturze tojpnienia 236 do 237°C. **"»$* Przyklad IV. Opisanym ponizej sposobem , j stwierdzono nieoczekiwane zwiekszenie przeciwbak- teryjnego dzialania sulfonamidów, takich jak Ni- -^^-dwumetylo^-izooksazoliilo/sullanilamidtt z do¬ datkiem Nj-tlenku lub N3-tlenku 2,4-dwuamino-5- /3-metoksy-4^-metylenodwuO'ksyibenzylo/pirymidy- ny, w zakresie leczenia róznych infekcji bakteryj¬ nych.Myszy szwajcarskie albinosy o ciezarze 18—120 igramów infekowano dootrzewnowo 100 do 1000- 65 -teotna minimalna dawka usmiercajaca mikroor¬ ganizmu. Szczepionke otrzymywano z wlasciwie roz¬ cienczonego rozczynu hodowlanego /po uplywie nocy/. W przypadku wszystkich infekcji z wyjat¬ kiem D. pneumoniae S. pyogenes i K. pneumoniae, szczepionke rozcienczano na koncu w 5%-owej mu- cynie zoladkowej swini.W przy|padku wszystkich infekcji zwierzeta le¬ czono podajac lek doustnie. Podawano 1,0 ml poje¬ dynczego leku o pozadanym stezeniu lub odpo¬ wiednie polaczenie sulfonamidu' z pochodna piry¬ midyny w il% roztworze kaiboksymetylocelulozy.Leczenie polegalo na szesciokrotnym podawaniu le¬ ku. Dwa razy dziennie lek podawano w dniu zain¬ fekowania /w odstepie 5 godzin/ i w dniu nastep¬ nym oraz (jednokrotnie podawano lek w drugim i trzecim dniu po zainfekowaniu. Pierwsza dawke podawano po uplywie 5—10 minut od zainfekowa¬ nia. W przypadku lacznego podawania zwiazków stosowano zmienne stezenia sulfonamidu lub an¬ tybiotyku w obecnosci srodka, otrzymanego sposo¬ bem wedlug wynalazku, zwiekszajacego dzialanie leku, uzywanego w stezeniu, w którym byl nieak¬ tywny. Okres obserwacji w doswiadczeniu wyno¬ sil 14 dni. Krew z serca myszy, które padly w tym okresie czasu hodowano na odipowiedniej po¬ zywce stalej w celu okreslenia wystepowania lub nieobecnosci infekowanych mikroorganizmów. Wy¬ niki przedstawiono w tablicy.Tablica 1 Dzialanie bakteriobójcze N'-/3,4-dwumeitylo-5- -izoksazoKlo/sulfanilamidu w polaczeniu z N^tlenku lub Na-tlenku 2,4-dwuamino-5/3Hmetoksy-4,5- - przeciw infekcjom Mikroorganizm p. pneumoniae No. 6301 S.. aureus Smith K. pneumoniae A P. vulgaris 190 S. typhosa P. 58a p. pneumoniae No. 6301 S. aureus Smdth E. coli 257 ,K. pneumoniae A P. vulgaris 1910 S. typhosa P. 58a dawka mg/kg Nj-tlenek 2,4- ^dwuamino-5- . -/3-metoksy- -4,5-metyle- nodwuofcsy- benzyló/piry- midyno (b) £0 50 ¦ so Zwiekszona aiktywnosc N'-/3,4-dwu- metylo-5-izo- ksalilo/sul- fanilamidu potencjal x-fold (a) 5,4 ,8 1,9 3,9 2 1,7 2,1 11,0 1,9 .2,2 ~a,o a zwiejkszona aktywnosc /x-fold/= _ Dawka sulfonamidu z dodatkiem Dawka samego sulfonamidu Dawki Ni-tlenku lufo N3-tlenku 2,4-dwuamino-5- /S^metoksy^^-metylenodwuolksylbenzylo/pirymidy- ny przy oddzielnym stosowaniu nie sa aktywne'90 OS9 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-tlenków 2,4-dwu- amino-5-/3-imetoksy-4,5-metylenodwuoksybenzylo/ nych soli addycyjnych, znamienny tym, ze 2,4-dwu- amino-5-/3-metoksy-4,5^metylenodwuoksybenzylo/ piryimidyne poddaje sie N-utlenianiu i w razie po¬ trzeby, zasadowy produkt reakcji przeprowadza sie pirymidyny i dopuszczalnych w farmacji ich kwas- 5 w dopuszczalna w farmacji, kwasna sól addycyjna. h3co CK, .CN CH2OR1 WZÓR 3 WZÓR 4 alkoholan metalu alkalicznego R,OH H3CO CN Chw/ ^CH20Rl WZÓR 5 alkoholan metalu alkalicznego H3COw R.OH .CN 0-\ -CH, CH , OR. CH2~0 WZÓR 2 guanidyna H3COY_L "OR< O^J^CH2^ NH, CHro -N ¦-u WZÓR 1 NH, Schemat CZYTELNIA rei- e| t?rr.|vvK^i! ef UiM«j Bltk 1282/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL