PL90016B1 - Substituted diphenyl ethers[au5758673a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterów sulfonamidodwufenylowych lub ich soli, podstawionych grupa alkilosulfonamidowa lub grupa (jednochlorowco)-alkanosulfonamidowa oraz grupa nitrowa lub grupa aminowa. Zwiazki te maja wlasciwosci przeciwzapalne.

W przypadku omawianych zwiazków duze znaczenie ma polozenie podstawników. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania takich pochodnych sulfonamidodwufenylowego, w których grupa alkilosulfonamido¬ wa lub (jednochlorowco)-alkanosulfonamidowa znajduje sie w pozycji 2 (orto) w stosunku do wiazania eterowe¬ go, a grupa nitrowa lub aminowa znajduje sie w pozycji 4 lub 5 w stosunku do grupy alkilosulfonamidowej lub (jednochlorowco)-alkanosulfonamidowej. Pierscienie i atom azotu w grupie sulfonamidowej moga byc dowolnie podstawione. Takie zwiazki wykazuja dzialanie przeciwzapalne.

Alkanosulfonamido- i chlorowcoalkanosulfonamidodwufenyloetery byly wspomniane w brytyjskich opi¬ sach patentowych nr nr 738758, 854956 i 856452, we francuskim opisie patentowym nr 1188591 i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Am. nr 3223582. W zadnym jednak opisie nie podano zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, to jest zawierajacych koniecznie grupe nitrowa lub aminowa, ani tez nie podkreslono wplywu polozenia podstawników na aktywnosc uzyskanych zwiazków. Ponadto, do tej pory nie sugerowano aktywnosci farmakologicznej zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.

Opracowano wiele srodków przeciwzapalnych nie z grupy sterydów i niektóre z nich dzialajace w róznych warunkach jako srodki przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe, znajduja sie na rynku. Jednak srodki te wykazuja znaczne dzialanie uboczne, co ogranicza ich stosowanie w przypadku wielu pacjentów.

Kontynuowane sa badania nad srodkami przeciwzapalnymi o zmniejszonym dzialaniu ubocznym i poprawionym dzialaniu leczniczym. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa efektywnymi srodkami przeciw¬ zapalnymi o doskonalym dzialaniu leczniczym.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznaczarod- nik alkilowy lub monochlorowcoalkilowy zawierajacy 1—2 atomy wegla, R oznacza atom wodoru, grupe2 90 016 cyjanowa, rodnik alkilowy, rodnik alkanosulfonylowy, rodnik chlorowcoalkanosulfonylowy, kation lub grupe o wzor2e —(0:)C—A—R', w którym R' oznacza rodnik alkilowy, a A oznacza atom tlenu lub wiazanie wegiel-we- giel, X oznacza grupe alkoksylowa, rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupe acetamidowa, grupe nitrowa, atom wodoru, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamylowa lub grupe dwualkiloaminowa, Y oznacza grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamylowa, grupe dwualkiloaminowa lub atom wodoru, przy czym jedna z grup X i Y oznacza grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamylowa lub grupe dwualkiloaminowa, Z oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, lub atom wodoru, Z' oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkanoamidowa, rodnik chlorowcoalkilowy, grupe hydroksyl¬ owa, grupe dwualkiloaminowa, grupe alkoksykarbamylowa, grupe alkilotio, grupe alkanosulfonylowa, grupe alkanoilowa lub grupe alkanosulfinylowa, a n oznacza liczbe calkowita 0,1 lub 2, przy czym rodniki alifatyczne wystepujace w RX,R, X, Y i Z, w tym równiez nizsze rodniki alkilowe, zawieraja po 1—4 atomów wegla. Przez grupe alkanoamidowa nalezy rozumiec grupe o wzorze alkil-C(=0)-NH-, a przez grupe alkoksykarbamylowa - -grupe o wzorzealkil-C-C(=0-NH-. * ¦ ¦ Najkorzystniejsze wlasciwosci wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub kation.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, rodnik alkanosulfonylowy lub grupe o wzorze —C(=0)AR' sa korzystniejsze niz zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe chlorowcoalkanosulfonylowa lub grupe cyjanówa. W przypadku gdy we wzorze 1 symbol R oznacza rodnik alkilowy, alkanosulfonylowy lub chlorowcoalkanosulfonylowy korzystnie jest jezeli zawiera on 1 atom wegla. W przypadku, gdy we wzorze 1 R oznacza rodnik chlorowooalkanosulfonylowy korzystniej jest, gdy jako chlorowiec wystepuje atom fluoru lub chloru. W przypadku, gdy we wzorze 1 R oznacza grupe o wzorze —C-(0)AR' korzystnie jest, gdy R' zawiera 1 lub 2 atomy wegla.

Korzystnie jest jezeli we wzorze 1 Rx oznacza rodnik zawierajacy 1 atom wegla, taki jak rodnik metylowy, ehlorometyIowy lub fluoromety Iowy, a najkorzystniej rodnik metylowy, a n oznacza zero lub jeden, najkorzyst¬ niej zero. W przypadku gdy we wzorze 1 n oznacza jeden, korzystnie jest jezeli Z' znajduje sie w polozeniu para lub orto w stosunku do wiazania eterowego, a najkorzystniej, jezeli Z' oznacza atom chlorowca znajdujacy sie w polozeniu para.

Korzystnie jest jezeli we wzorze 1 Z oznacza atom wodoru. W przypadku, gdy Z oznacza atom chlorowca korzystnie jest jezeli jest to atom chloru.

Najkorzystniejsze wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupe nitrowa. Równiez korzystnie jest, gdy X oznacza grupe aminowa, a Y oznacza atom wodoru, lub X oznacza grupe etoksykarbamylowa a Y oznacza atom wodoru, lub X oznacza grupe dwumetyloaminowa, a Y oznacza atom wodoru lub tez X oznacza grupe acetamidowa, a Y oznacza grupe nitrowa.

W przypadku, gdy we wzorze 1 R oznacza atom wodoru zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja charakter kwasowy i moga tworzyc sole, to znaczy zwiazki o wzorze 1 w którym R oznacza kation dopuszczalny w lecznictwie, lub inny kation tworzacy sole trwale w warunkach otoczenia, bedace uzytecznymi pólproduktami. Zazwyczaj sa to sole metali, sole amonowe lub tez sole amin organicznych. Otrzymuje sie je nc drodze traktowania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, stechiometryczna iloscia odpowied¬ niej zasady w lagodnych warunkach.

Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze RxS02Q, w którym RX ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom fluoru lub chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o.ogólnym wzorze 2, w którym Z, X, Y, Z' i n maja wyzej podane znaczenie. Przebieg tej reakcji w odniesieniu do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, przedstawia schemat podany na rysunku.

Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci odpowiedniego srodka zobojetniajacego kwas, takiego jak zasada organiczna lub nieorganiczna. Przygotowuje sie roztwór odpowiedniej pierwszorzedowej aryloaminy o wzorze 2 i co najmniej równomolowej ilosci odpowiedniego srodka zobojetniajacego kwas, takiego jak dwumetyloanilina lub trójetyloamina, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, benzen, dwuchlorometan lub chloroform i do roztworu dodaje sie równomolowa ilosc odpowiedniego suffohalogenku. Sulfohalogenek korzystnie jest dodawac w temperaturze od —15°C do 150°C, ale w razie potrzeby mozna stosowac temperature nizsza lub wyzsza. W przypadku gdy stosuje sie malo reaktywna amine, korzystnie jest utrzymywac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia w ciagu kilku godzin po dodaniu sulfohalogenku.

Po zakonczeniu reakcji produkt wyodrebnia sie konwencjonalnymi sposobami. Mozna, na przyklad mieszanine reakcyjna ekstrahowac nadmiarem wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, ekstrakt wodny przemyc rozpuszczalnikiem organicznym i dodac wegiel aktywny w celu usuniecia zanieczyszczen. Nastepnie90 016 3 wodny ekstrakt zakwasza sie kwasem mineralnym, uzyskujac produkt w postaci oleistej lub stalej. Produkt ten mozna destylowac, sublimowac, poddac rozdzialowi chromatograficznemu lub rekrystalizacji, W przypadku, gdy stosuje sie rozpuszczalnik rozpuszczalny w wodzie, mieszanine reakcyjna mozna bezposrednio wlac do wo<* go roztworu kwasu mineralnego. Nastepnie produkt wyodrebnia sie konwencjonalnym sposobem ekstrakcji i oczyszcza w sposób podany powyzej.

Reakcje mozna równiez prowadzic w reaktorze zamknietym. < W tym przypadku zazwyczaj nie jest niezbedne stosowanie rozpuszczalnika, jako sulfohalogenek stosuje sie sulfoftuorek i niezbedne jest zastosowanie srodka zobojetniajacego kwas, zazwyczaj trójetyloaminy. Temperatura reakcji zalezy od reaktywnosci reagentów i wynosi 0°-200°C, zwlaszcza 50-150°C.

W otrzymanych zwiazkach o wzorze 1 mozna niektóre podstawniki wymieniac na inne o wyzej podanym znaczeniu. Na przyklad, zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y lub Z' oznaczaja grupe aminowa otrzymuje sie na drodze redukcji odpowiadajacych im nitrozwiazków. Zwiazki o wzorze 1, w którym X lub Z oznacza grupe alkanoamkJowa, otrzymuje sie przez ecylowanie aminozwiazków, zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mozna nitrowac lub chlorowcowac w pierscieniach benzenowych. W przypadku, gdy we wzorze 1, Z' oznacza grupe alkilotio, grupe te mozna latwo utleniac do grupy alkanosulfinylowej lub alkanosulfonylowej.

Zwiazki o wzorze 1, w którym Z' oznacza grupe hydroksylowa, a R oznacza atom wodoru korzystnie jest otrzymywac na drodze prostej reakcji zjodowodorem odpowiednich zwiazków, w których Z' oznacza grupe alkoksylowa. Jezeli we wzorze 1 X, Y i Z' oznaczaja grupe aminowa, mozna ja przeprowadzic znanymi sposobami w grupe dwualkiloaminowa. Zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y i Z' oznaczaja grupe alkoksykarba- mylowa, otrzymuje sie w wyniku reakcji odpowiednich amin aromatycznych z ehloromrówczanemalkilu.

Otrzymywanie zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, Z oznacza atom chlorowca lub wodoru, Z' oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, nitrowa, alkilotio, alkanosulfinylowa, alkanosulfonylowa lub alkanoilowa, a Y oznacza grupe nitrowa, jest bardzo latwe, o ile jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy wodoru, lub X ma znaczenie podane powyzej, a Y oznacza atom wodoru. Nitrowanie mozna prowadzic za pomoca 70% kwasu azotowego w kwasie octowym. Zazwyczaj reakcja przebiega z bardzo wysoka wydajnoscia, o ile otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe nitrowa. Mozna równiez stosowac inne sposoby nitrowania z zadawalajacym skutkiem jak na przyklad nitrowanie kwasem azotowym i bezwodnikiem octowym, stezonym kwasem azotowym bez uzycia rozpuszczalni¬ ka, czterotlenkiem dwuazotu w rozpuszczalniku obojetnym litf) azotynami takimi jak azotyn sodowy w kwasnym rozpuszczalniku, który wymaga obecnosci donora tlenu, takiego jak powietrze lub rozpuszczalnik, azotanami takimi jak azotan sodowy w kwasnym rozpuszczalniku, kwasem azotowym w kwasnym rozpuszczalniku itp.

Zazwyczaj wystarcza uzycie 1 równowaznika srodka nitrujacego na 1 mol 2-fenoksysulfonanilidu, a stosuje sie minimalna ilosc srodka nitrujacego niezbedna do przebiegu reakcji wlasciwie w przypadku wszystkich materialów wyjsciowych. Ilosc srodka nitrujacego niezbedna do uzyskania calkowitej reakcji mozna okreslic za pomoca cienkowarstwowej chromatografii w ukladzie ciecz-cialo stale lub chromatografii w fazie gazo. ej.

Umozliwia to uzyskanie maksymalnej wydajnosci podczas minimalnego czasu trwania reakcji.

Reakcje nitrowania prowadzi sie w temperaturze od -30°C do 110°C, ale mozna ja prowadzic w tempera¬ turze wyzszej lub nizszej, aby uzyskac odpowiednia szybkosc reakcji. Temperature reakcji zmienia sie równiez ze zmiana srodka nitrujacego. Nowe pólprodukty mozna otrzymac znanymi sposobami ze znanych substratów.

W tym sposobie nitrowania uzyskuje sie zwiazki zawierajace grupe nitrowa zasadniczo w pozycji orto do grupy sulfonamidowej zgodnie z zasadami aromatycznego podstawienia elektrofilowego.

Jezeli w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, wymienia sie podstawnik R na inny, to korzystnie jest zabezpieczyc grupe hydroksylowa znanym sposobem, np. przez utworzenie pochodnej benzyloksylowej a nastepnie uwalnia sie grupe hydroksylowa.

Otrzymywanie zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza kation metaliczny ze zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru opisano powyzej. Korzystnie wytwarza sie sole metali alkalicznych, takich jak lit, sód i potas, sole metali ziem alkalicznych takich jak bar, wapn i.magnez i sole metali ciezkich takich jak cynk i zelazo jak równiez inne sole metali takich jak glin. Jako odpowiednie zasady do przygotowania soli metali stosuje sie tlenki, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany i alkoholany. Niektóre sole mozna równiez otrzymac w wyniku reakcji wymiany kationów, a wiec poddajac reakcji wymiany sól zwiazku otrzymana sposobem wedlug wynalazku z sola organiczna lub nieorganiczna. Jako sole amin organicznych stosuje sie sole amin alifatycznych takich jak alkiloamina, sole amin aromatycznych lamin heterocyklicznych oraz sole bedace mieszanina róznego typu amin. Do sporzadzania soli amin zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku stosuje sie aminy pierwszorzedo- we, drugorzedowe lub trzeciorzedo korzystnie zwierajace nie wiecej niz 20 atomów wegla, takie jak na przyklad morfolina, metylocyklohek >amina, glikozamina itp. Sole amin i sole amonowe mozna wytwarzac poddajac reakcji zwiazek w formie kwasowej z odpowiednia amina organiczna lub wodorotlenkiem amonowym.4 90 016 Zazwyczaj jako sole dopuszczalne w lecznictwie wystepuja sole metali alkalicznych sole metali ziem alkalicznych, sole amonowe i sole amin.

Sole zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku tworza sie czesto w trakcie reakcji prekurso¬ rów prowadzonej w roztworze wodnym. Roztwór ten mozna odparowac i otrzymac sól zwiazku,zwykle w postaci suchego proszku. W niektórych przypadkach wygodniej jest stosowac rozpuszczalnik niewodny, taki jak alkohol, aceton itp. Z otrzymanego roztworu usuwa sie rozpuszczalnik, na przyklad przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Liczne sole zwiazków o wzorze 1 sa rozpuszczalne w wodzie, co ulatwia ich stosowanie do celów farmakologicznych.

W celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza jon metalu, takiego jak sód lub potas, poddaje sie reakcji ze stechiometryczna iloscia bromku lub jodku alkilu lub siarczanu dwualkilowego w niereaktywnym rozpuszczalniku takim jak aceton.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe cyjanowa, otrzymuje sie w,wyniku reakcji odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza kation taki jak sodowy lub potasowy, z chlorocyjanem lub bromocyja- nem w niereaktywnym rozpuszczalniku.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkanosulfonylowa lub chlorowcoalkanosulfonowa otrzy¬ muje sie w wyniku reakcji odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza kation taki jak sodowy lub potasowy, z halogenkiem lub bezwodnikiem alkanosulfonylu lub chlorowcoalkanosulfonylu.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -C(=0)-A-R' otrzymuje sie w wyniku reakcji odpowiednich zwiazków o wzorze 1 w którym R oznacza kation ze srodkiem acylujacym o wzorze R'—A—C/=0—Q, w którym A i R' maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom chlorowca, korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu, lub tez grupe bezwodnikowa, to znaczy grupe acyloksylowa.

Znane sa halogenki, na przyklad chlorki lub fluorki alkanosulfonylu albo jednochlorowcoalkanosulfonylu odpowiednie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1. Znane sa takze pierwszorzedowe aminy o wzorze 2, badz tez mozna je otrzymac znanymi sposobami, ogólnie droga redukcji odpowiednich nitrozwiazków. Stosuje sie oba sposoby redukcji, to jest chemiczny lub katalityczny, jak na przyklad redukcja za pomoca mieszaniny zelaza z kwasem octowym lub za pomoca siarczku sodowego. Korzystnie jednak stosuje sie sposób polegajacy na uwodornianiu gazowym wodorem w obecnosci niklu Raneya. Nitrozwiazki bedace produktami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 2 sa znane lub mozna je otrzymywac znanymi sposobami.

Jak wspomniano uprzednio, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki przeciwzapalne. Niektóre z nich wykazuja dzialanie przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe, a niekiedy charaktery¬ zuja sie równiez wlasciwosciami bakteriobójczymi.

Dzialanie przeciwzapalne dogodnie mozna wykazac stosujac tak zwany test obrzeku nóg szczurów, polegajacy na badaniu zdolnosci zwiazków do przeciwdzialania obrzekom lokalnym, albo tak zwany test rumienia u swinek morskich, polegajacy na próbie zahamowania rozwoju rumienia. Pierwszy z tych testów opisal Adamkiewicz i inni, Canad. J. Biochem. Physio., 33, 332 (1955), Selye, Brit, Med. J., 2, 1129 (1949) i Winter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 111, 554 (1962), zas drugi Wilhelmi, Schweiz. Med. Wschr., 79 557 (1949) oraz Winder i inni, Arch. Int. Pharmacodyn, 116,261 (1958).

Dzialanie przeciwbólowe badano standardowymi sposobami, takimi jak obserwacja kurczów bólowych pod wplywem fenylochinonu i test Randalla-Selitto. Dzialanie przeciwzapalne mozna takze wykryc innymi znanymi sposobami, takimi jak test ziarniniaka wywolanego klebkiem bawelny lub test zapalenia stawów.

Korzystne jest doustne podawanie srodków przeciwzapalnych zawierajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, choc mozna je podawac równiez inaczej, jak na przyklad podskórnie lub doodbytniczo oraz pozajelitowe, droga zastrzyków podskórnych, domiesniowych, dozylnych itp., a takze w postaci kropli do oczu.

Dawka wynosi zazwyczaj okolo 1—500 mg na 1 kg masy leczonego ssaka, przy czym podajac lek doustnie stosuje sie z reguly dawki nie wieksze niz 100 mg/kg, zas pozajejitowo — nie wieksze niz 50 mg/kg. Do podawania doustnego odpowiednie sa leki w postaci cieklej, jak na przyklad 4% zawiesina akacjowa, w postaci tabletek, które moga zawierac bezwodna laktoze, celuloze, mikrokrystaliczna, modyfikowana skrobie, stearynian wapnia lub talk, jak równiez inne typowe skladniki wraz ze zwiazkiem dzialajacym przeciwzapalnie, a takze w postaci kapsulek. Nosnikami odpowiednimi do przyrzadzania leków przeznaczonych do stosowania miejscowego moga byc kremy, zele, przylepce itp. Leki w postaci cieklej takie jak roztwory lub zawiesiny skladnika aktywnego w obojetnych nosnikach, stosuje sie zwykle zastrzyki.

Do korzystnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, wykazujacych dzialanie przeciw¬ zapalne, zalicza sie 4-nitro-2-fenoksychlorometanosulfonanilid, 4-niuo-2-fenoksymetanosulfonanilid, 4-nitro-2-fe- noksymetanosulfonanilid, 2-(4-chlorofenoksy)-4-nitrofluorometanosulfonanilid, 4-nitro-2-fenoksyfluorometano- sulfonanilid, N-metylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid, N-etylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid, 4-ni- tro-2-fenoksyetanosulfonanilid, 2-(4-chlorofenoksy-4-nitrochlorometanosulfonanilid, N-metylo-2-(4-chlorofeno-90 016 5 ksy)-4-nitrofluorometanosulfonanilid, N-metylo-4-nitro-2-fenoksyetanosulfonanilid i N-acetylo-4-nitro-2-fenoksy- metanosulfonanilid jak równiez dopuszczalne w lecznictwie sole tych zwiazków.

Powyzsze zwiazki badano na zwierzetach w co najmniej jednej próbie, w celu okreslenia ich dzialania przeciwzapalnego. Wszystkie z nich badano za pomoca testu obrzeku nóg-szczurów wywolanego za pomoca mchu islandzkiego* stwierdzajac ze sa aktywne przy stosowaniu dawki 25 mg/kg lub mniej, podawanej raz lub wielokrotnie. Stosunek terapeutyczny dla wiekszosci tych zwiazków /ED35/ED50/ wynosi co najmniej 5. LD50 dla niektórych zwiazków mierzono dokladnie, podczas gdy dla innych znana jest tylko wartosc szacunkowa.

Przyklad I. 10,5 g (0,046 mola) 5-nitro-2-fenoksyaniliny rozpuszcza sie w 100 ml pirydyny a nastep¬ nie dodaje sie 5,22 g (0,046 mola) chlorku metanosulfonylu i miesza w ciagu okolo 16 godzin. Mieszanine wlewa sie chlodzac do stezonego kwasu solnego, po czym odsacza sie wytracony produkt. Po dwukrotnej rekrystalizacji z etanolu i oczyszczaniu za pomoca wegla aktywnego otrzymuje sie 5-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid w pos¬ taci ciala stalego o barwie jasnobrunatnej o temperaturze topnienia 107,5—108,5°C.

Dla wzoru Ci 3H12N2OsS obliczono: C-50,6% H-3,9%; N-9,1%; a znaleziono: C-50,6%; H-4,1%; N-9,0%.

Przyklad II. 17,3 g (0,675 mola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu rozpuszcza sie ogrzewajac w 175"ml lodowatego kwasu octowego, miesza iwkrapla wciagu 15 minut 5,92g (0,0675 mola) 70% kwasu.azotowego.

Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej wciagu 4 godzin, po czym wlewa do wody i odsacza wytracony produkt. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid, w postaci ciala stalego o barwie jasnobrunatnej i o temperaturze topnienia 143—144,5°C.

Dla wzoru Ci 3Hi 2N205S " obliczono: C-50,6%; H-3,9%; N-9,1%; a znaleziono: C-50,6%; H-3,8%; N-9,1%.

Sposobem tym otrzymano takze 2-(4-chlorofenoksy)-4-nitrofluorometanosulfonanilid o temperaturze top¬ nienia 137—138,5°C, 4-nitro-2-fenoksyfluorometanosulfonanilid o temperaturze topnienia 104—105°C 2-(4-chloro- rofenoksy)-4-nitrochlorometanosulfonanilid o temperaturze topnienia 148—149,5°C, 5-chloro-2-(2,4-dwuchloro- fenoksy)-4-nitrometanosulfonanilid o temperaturze topnienia163—165°C, 5-chloro-4-nitro-2-fenoksyme- tanosulfonanilid o temperaturze topnienia 149—151°C.

Przyklad III. 2-(4-chlorofenoksy)-4-nitrometanosulfonanilid w etanolu poddaje sie redukcji w obec¬ nosci palladu osadzonego na weglu aktywnym, pod cisnieniem okolo 3,3 atm. Po zakonczeniu reakcji mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje po;zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac cialo stale, z którego po sublimacji uzyskuje sie 4-amino-2-(4-chlorofenoksy)metanosulfonanilid w postaci ciala stalego o barwie bialej i o tempera¬ turze topnienia 160-164°C.

W analogiczny sposób, stosujac zamiast palladu nikiel Raneya, otrzymuje sie: 4-amino-2-fenoksychlorome- tanosulfonanilid w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia powyzej 95°C, 4-amino-2-fenoksymetanosul- fonanilid o temperaturze topnienia 161—162,5°C; 4-amino-2-(4-metylofenoksy)metanosulfonanilid w postaci soli trójetyloamoniowej o temperaturze topnienia 123—138°C, 4-amino-2-(4-chlorofenoksy)fluorometanosulfonanilid o temperaturze topnienia 140,5—142°C, 4-amino-2-(4-chlorofenoksy)chlorometanosulfonanilid o temperaturze topnienia 118—119,5°C,4-amino-2-fenoksyfluorometanosulfonanilid o temperaturze topnienia 126— 127,5°C, -amino-2-fenoksymetanosulfonanilid w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 185—205°C, 4-amino-5 -chloro-2-(2-4-dwuchlorofenoksy)metanosulfonan ilid o temperaturze topnienia 165,5—167,5°C, 4-amino-5-chlo- ro-2-fenoksymetanpsulfonanilid w postaci chlorowodorku topniejacego z rozkladem w temperaturze 160°C oraz N-metylo-4-amino-2-fenoksymetanosulfonanilid w postaci chlorowodorku topniejacego z rozkladem w temperaturze 90°C.

Przyklad IV. Sól sodowa 5-amino-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z chloromrówcza- nem etylu w acetonie, otrzymujac z dobra wydajnoscia 5-(etoksykarbamylo)-2-fenoksymetanosulfonanilid.

Przyklad V. 5-amino-2-fenoksymetanosulfonanilid poddaje sie znanej reacji Eschweilera—Clarke'a z formaldehydem i kwasem mrówkowym otrzymujac 5-(N,N-dwumetyloamino)-2-fenoksymetanosulfonanilid.

Przyklad VI. Surowy 5-amino-2-fenoksymetanosulfonariilid rozpuszcza sie w eterze izopropylowym, dodaje trójetyloamine w nadmiarze i miesza w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie saczy sie i sól wyodrebnia usuwajac czesci lotne pod zmniejszonym cisnieniem. Jako produkt otrzymuje sie sól trójetyloamoniowa5-amino-2-fenoksymetanosulfonanilidu.

Przyklad VII. 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid miesza sie z weglanem sodowym w acetonie w cia¬ gu 6 godzin, a nastepnie dodaje sie jodek, metylu i miesza w ciagu dalszych 16 godzin. Mieszanine saczy sie.6 90 016 przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza sie z dichlorometanem i.woda. Frakcje dwuchlorometanowa oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie dwukrotnie 2 mieszaniny benzenu z heksanem oczyszczajac roztwór weglem aktywnym. Otrzymuje sie N-metylo4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 92-94°C.

Opisanym sposobem otrzymuje sie takie: N-metylo-4,6-dwunitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o tempera¬ turze topnienia 135-137°C, N-metyk>4-nitro-2-fenoksyetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 77,5-79,5°C, N-etylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 94,5-96,5°C, oraz N-(n-buv tyloM-nhro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 82-84°C.

Przyklad VIII. Sól sodowa 4-nitro*2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia bromocyjanu w acetonie mieszajac przez cala noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine saczy sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany produkt przemywa woda i suszy, otrzymujac N-cyjano-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid.

P r z y k l a d IX. Sól sodowa 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia chlorku metanosulfonylu wN,N-dw.umetyloformamidzie mieszajac wciagu nocy, po czym mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po starannym przemyciu pozostalosci woda otrzymuje sie N-metylosulfonylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 161-163°C.

Przy k lad X. Sól sodowa 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji zchloromrówcza- nem etylu w acetonie mieszajac przez cala noc, po czym mieszanine saczy sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym, saczy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym Cisnieniem, otrzymujac N-etoksykarbonylo-4-ni- tro-2-fenoksymetanosulfonanilid.

Przyklad XI. Sól sodowa 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z chlorkiem acety¬ lu w dwuchlorometanie utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia przez cala noc, po czym przesacza sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc starannie przemywa woda. Po rekrystalizacji^ mieszani¬ ny benzenu z eterem naftowym otrzymuje sie N-acetylo-4-nitro-2-fenoksymetano$ulfonanilid o temperaturze topnienia 139-140,5oC.

Przyklad XII. Sól sodowa 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z nadmiarem chlorku fluorometanosulfonylu w dwumetytoformamidzie, mieszajac przez cala noc, po czym mieszanine saczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po starannym przemyciu pozostalosci woda otrzymuje sie N-fluo* rometanosulfonylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid.

Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie II otrzymuje sie takze 4-nitro-2-fenoksyetanosulfona- nilid o temperaturze topnienia 113—115°C, 5-metoksy-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze top¬ nienia 150-152,5°C, 2,4-dWunitro-6-fenoksyetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 106,5-110,5°C, 2-(4-metoksyfenoksy)4-nitro-metanosulfonanilid o temperaturze topnienia 125-127°C, 2-(4-metylotiofenoksy)- -4-nitrometanosulfonanilid, 2-(4-acetylofenoksy)-4-nitrometanosulfonanilid# 2-(4-N,N-dwumetyloaminofenoksy)- -4-nrtrometanosurfonanilid oraz 2-(4-nrtrofenoksy)-4-nitrometanosulfonanilid.

W tablicy zamieszczono inne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku.

Przyklad XIII. Do chlodzonego lodem roztworu 5,0g (19 milimoli) 2-fenoksymetanosulfonanilidu w 40 ml kwasu trójfluorooctowego wkrapla sie roztwór 1,3 g (19 milimoli) azotanu sodowego w 10 ml wody, a nastepnie miesza wciagu godziny. Calosc wylewa sie potem do wody i ekstrahuje dwuchlorometanem.

Ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje po zmniejszonym cisnieniem. Po trzykrotnej rekrystalizacji pozostalosci z mieszaniny dwuchloroetanu z heksanem otrzymuje sie 3,5 g (wydajnosc 60% 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu o temperaturze topnienia 144-147°C.

Przyklad XIV. Do roztworu 1,685 kg (8,9 mola) 2-fenoksyaniliny w 1,65 litrach pirydyny o tempera¬ turze 85°C dodaje sie stopniowo w ciagu trzech godzin 1,02 kg (8,9 mola) chlorku metanosulfonylu. Calosc miesza sie jeszcze, ogrzewajac w ciagu jednej godziny, a nastepnie wlewa do mieszaniny 6 litrów lodu i trzy litry stezonego kwasu solnego. Wytracony produkt odsacza sie przemywa 10% roztworem kwasu solnego i woda. 2,33 kg surowego produktu (wydajnosc 86%) o temperaturze topnienia 110-117°C rekrystalizuje sie z mieszani¬ ny etanolu z wod otrzymujac oczyszczony 2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 118,5-120°C.

Przyklad XV. Do chlodzonego lodem roztworu 1,0 g (0,11 mola) cztero 11en kudwuazotu w 50 ml chloroformu dodaje sie ^fig (0,0038 mola) 2-fenoksymetanosulfonanilldu.Po 15-minutowym mieszaniu calosc odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystalizacji pozostalosci z mieszaniny etanolu z woda otrzymuje sie 0,77 g 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu (wydajnosc 66%) o temperaturze topnienia 146-148°C.¦\ 90016 7 Przyklad XVI. Do 20ml chlodzonego lodem stezonego kwasu azotowego dodaje.sie 2,0g (7,6 milimola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu i calosc miesza sie w ciagu 20 minut Mieszanine dodaje sie do 100 ml wody I wytracony produkt odsacza sie i przemywa woda. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 1,7 g 4-nitro-2-fenoksyrtietanosulfonanilidu (wydajnosc 73%) o temperaturze topnienia 146°C.

Przyklad XVII. 13,16 g (0,050 mola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu i 250 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie do temperatury 100°C iwkrapla wciagu 0,5 godziny, 4,6 g (0,05 mola) kwasu azotowego.

Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze okolo 90°C przez cala noc, po czym oziebia sie i wlewa do wody.

Wytracony produkt odsacza sie i suszy otrzymujac 13,5 g 2-fenoksy-4-nitrometanosulfonanilidu (wydajnosc 87%).

Przyklad XVIII. Do chlodzonego lodem roztworu 2,0g (7,6 mmola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu w trzydziestu ml kwasu trójfluorooctowego wkrapla sie roztwór 0,66 g (7,7 mmola) azotanu sodowego w 3 ml wody. Mieszanine pozostawia sie w celu ogrzania do temperatury okolo 25°C, po czym wlewa do wody.

Wytracony produkt odsacza sie i rekrystalizuje z etanolu, otrzymujac 2,0 g 4-nitro-2-fenoksymetanosuifonanilidu o temperaturze 144-147°C.

Przyklad XIX. Do roztworu 2,0 g (7,6 mmola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu a11, otrzymujac ciemne oleiste cialo stale. Po dwukrotnej rekrystalizacji uzyskuje sie 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid w 20 ml dwuchloroetylenu zawierajacego 0,5 g chlorku zelazowego wprowadza sie przez belkotke chlorek nitrozylu wciagu 20 minut, po czym mieszanine wlewa sie do wody i ekstrahuje dwuchloroetanem. Ekstrakty odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac ciemne oleiste cialo stale. Po dwukrotnej rekrystalizacji uzyskuje sie 4-nitro-2-fenoksymetanosulfoanilid (wydajnosc 25%) o temperaturze topnienia 141-145°C.

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych eterów sulfonamidodwufenylowych lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy lub monochlorowcoalkilowy zawierajacy 1 lub 2 atomy wegla, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe cyjanowa, grupe alkanosulfonylowa, grupe chiorowcoalkanosulfonylowa, kation lub grupe o ogólnym wzorze -(0:)C-A-R\ w którym R'oznacza rodnik alkilowy, a A oznacza atom tlenu lub wiazania pomiedzy dwoma atomami wegia, X oznacza grupe alkoksylowa, rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupe acetamidowa, grupe nitrowa, atom wodoru, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamyIowa lub grupe dwualkiloaminowa, Y oznacza grupe nitrowa, aminowa, alkoksykarbamylowa lub dwualkiloaminowa albo atom wodoru, przy czym jedna z grup X i Y oznacza grupe nitrowa, aminowa, alkoksykarbamylowa lub dwualkiloaminowa, Z oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub atom wodoru, Z' oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkanoamidowa, rodnik chlorowcoal- kilowy, grupe hydroksylowa, grupe dwualkiloaminowa, grupe alkoksykarbamylowa, grupe alkilotio, grupe alkanosulfonylowa, alkanoilowa lub alkanosulfinylowa, a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, przy czym alifatyczne rodniki wystepujace w podstawnikach X, Y i Z' zawieraja po 1-4 atomów wegla, znam i e n n y tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze RxS02Q, w którym RX ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom fluoru lub chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym Z X, Y, Z' i n maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w sól.

2. Sposób wytwarzania nowych eterów sulfonamidodwufenylowych lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy lub monochlorowcoalkilowy zawierajacy 1 lub 2 atomy wegla R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe cyjanowa, grupe alkanosulfonylowa, grupe chiorowcoalkanosulfonylowa. kation lub grupe o ogólnym wzorze -(0:)C-A-R', w którym R' oznacza rodnik alkilowy, a A oznacza atom tlenu lub wiazania pomiedzy dwoma atomami wegla, X,oznacza grupe alkoksylowa rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupe acetamidowa, grupe nitrowa, atom wodoru, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamylowa lub grupe dwualkiloaminowa, Y oznacza grupe nitrowa, aminowa, alkoksykarbamylowa lub dwualkiloaminowa albo atom wodoru, przy czym jedna z grup V i X oznacza grupe nitrowa, aminowa, alkoksykarbamylowa lub dwualkiloami¬ nowa, Z oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub atom wodoru. Z' oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkanoamidowa, rodnik chlorowcoalkilowy, grupe hydroksylowa, grupe dwualkiloaminowa, grupe alkoksykarbamylowa, grupe alkilotio, grupe alkanosulfonylowa, alkanoilowa lub alkanosulfinylowa, a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, przy czym alifatyczne rodniki wystepujace w podstawnikach X, Y i Z' zawieraja po 1-4 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze RxS02Q, w którym RX ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom fluoru lub chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym ZZ, X, Y, Z' i n maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja8 90 016 wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z zasada i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza kption, zwlaszcza sodowy lub potasowy, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nizszym halogenkiem alkilowym lub siarczanem dwualkilowym, otrzymujac zwiazek, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a,pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie.

3. Sposób wytwarzania nowych eterów sulfonamidodwufenylowych lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy lub monochlorowcoalkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, R i X oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza atom chlorowca lub wodoru, Z' oznacza atom chlorowca grupe nitrowa albo grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa lub alkanoilowa o 1-4 atomach wegla w rodniku alkilowym, Y oznacza grupe nitrowa, a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, z n a m i e n n,y tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, X i Y oznaczaja atomywodoru, a Rx, Z, Z' i n maja wyzej podane znaczenie, traktuje si* co najmniej jednym równowaznikiem srodka nitrujacego. Tablica Substrat Sposób postepowania Produkt 2-(4-metylotio) -4-n itrometanosuIfonan j- lid 2-(4-metylotio) -4-n itrometynosuIfonan i lid 2-(4-nitrofenoksy)-5-nitrometanosulfona nilid

4. -amino-2-(4-aminofenoksy)-metanosulfona nilid 2-(4-metoksyfenoksy)-4-nitrometanosuIfo nanilid

5. -amino-2(4-aminofenoksy)metanosulfona nilid 5-amino-2-(4-aminofenoksy)metano$ulfona- nilid 2-(4~trójfluorometylofenoksy)metanosul- fonanilid 4-amino-2-fenoksymetanosu Ifonanii id utlenianie natlenkiem wodoru utlenianie nadtlenkiem wodoru w nadmiarze redukcja w obecnosci niklu Raneya reakcja Eschwellera — Clar ke'a reakcja w jodowodorem fonanilid reakcja z bezwodnikiem octo wym reakcja z chloromrówczanem etylu nitrowanie reakcja z chloromrówczanem etylu 2-(4-metylosu If inylofenoksy)-4-n itrome¬ tanosuIfonan iiid 2-(4-metylosulfonylofenoksy)-4-nitrome ta nosuIfonan i Iid 5-amino-2-(4-aminofenoksy)metanosulfona- nilid 4-(NlN-dwumetyloamino)-4-(N.N-dwumetylo aminofenoksy)metanosulfonanilid 2-(4-hydroksyfenoksy)-4-nitrometanosul fonanilid 5-acetam ido-2- (4-acetamidofeno ksy) meta nosuIfonan i Iid 5-etoksykarbamylo-2-(4-etoksykarbamylo- fenoksy)metanosulfpnanilid 4-nitro-2-(4-trójfluorometylofenoksy metanosuIfonan ii id 4-etoksykarbamylo-2-fenoksymetanosulfo- nanilid RxS02NR Wzcir i Y Wzór 2 NHa RxS02NH *Y Schemat HO. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl