PL90016B1 - Substituted diphenyl ethers[au5758673a] - Google Patents
Substituted diphenyl ethers[au5758673a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL90016B1 PL90016B1 PL1973163799A PL16379973A PL90016B1 PL 90016 B1 PL90016 B1 PL 90016B1 PL 1973163799 A PL1973163799 A PL 1973163799A PL 16379973 A PL16379973 A PL 16379973A PL 90016 B1 PL90016 B1 PL 90016B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- nitro
- amino
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 diphenyl ethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 24
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- DDFVTUYLMBUWLR-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][5,1,2]benzoxathiazepine 5,5-dioxide Chemical class O=S1(=O)NC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 DDFVTUYLMBUWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- WSFHNGGYRUTXFN-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WSFHNGGYRUTXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUCNIVLJAZVWIG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenoxy)-N-phenylethanesulfonamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(OCCS(=O)(=O)NC2=CC=CC=C2)C=C1 HUCNIVLJAZVWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NMFFUUFPJJOWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDQORDBQQXPCI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JLDQORDBQQXPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEJDLQGIDJNJTI-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1N(S(=O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical class C=1C=CC=CC=1N(S(=O)=O)C1=CC=CC=C1 QEJDLQGIDJNJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVPVDQLULRUCW-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)CCOC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CN(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)CCOC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] JLVPVDQLULRUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- SJXIVKQAVJISKW-UHFFFAOYSA-N chloro cyanate Chemical compound ClOC#N SJXIVKQAVJISKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NNINWAWDVUHMGM-UHFFFAOYSA-N fluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FCS(Cl)(=O)=O NNINWAWDVUHMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001457 metallic cations Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- AXEHDVUAWILBRN-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AXEHDVUAWILBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterów sulfonamidodwufenylowych lub ich soli,
podstawionych grupa alkilosulfonamidowa lub grupa (jednochlorowco)-alkanosulfonamidowa oraz grupa nitrowa
lub grupa aminowa. Zwiazki te maja wlasciwosci przeciwzapalne.
W przypadku omawianych zwiazków duze znaczenie ma polozenie podstawników. Przedmiotem wynalazku
jest sposób wytwarzania takich pochodnych sulfonamidodwufenylowego, w których grupa alkilosulfonamido¬
wa lub (jednochlorowco)-alkanosulfonamidowa znajduje sie w pozycji 2 (orto) w stosunku do wiazania eterowe¬
go, a grupa nitrowa lub aminowa znajduje sie w pozycji 4 lub 5 w stosunku do grupy alkilosulfonamidowej lub
(jednochlorowco)-alkanosulfonamidowej. Pierscienie i atom azotu w grupie sulfonamidowej moga byc dowolnie
podstawione. Takie zwiazki wykazuja dzialanie przeciwzapalne.
Alkanosulfonamido- i chlorowcoalkanosulfonamidodwufenyloetery byly wspomniane w brytyjskich opi¬
sach patentowych nr nr 738758, 854956 i 856452, we francuskim opisie patentowym nr 1188591 i opisie
patentowym Stanów Zjednoczonych Am. nr 3223582. W zadnym jednak opisie nie podano zwiazków wytwarza¬
nych sposobem wedlug wynalazku, to jest zawierajacych koniecznie grupe nitrowa lub aminowa, ani tez nie
podkreslono wplywu polozenia podstawników na aktywnosc uzyskanych zwiazków. Ponadto, do tej pory nie
sugerowano aktywnosci farmakologicznej zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.
Opracowano wiele srodków przeciwzapalnych nie z grupy sterydów i niektóre z nich dzialajace w róznych
warunkach jako srodki przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe, znajduja sie na rynku. Jednak
srodki te wykazuja znaczne dzialanie uboczne, co ogranicza ich stosowanie w przypadku wielu pacjentów.
Kontynuowane sa badania nad srodkami przeciwzapalnymi o zmniejszonym dzialaniu ubocznym i poprawionym
dzialaniu leczniczym. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa efektywnymi srodkami przeciw¬
zapalnymi o doskonalym dzialaniu leczniczym.
Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznaczarod-
nik alkilowy lub monochlorowcoalkilowy zawierajacy 1—2 atomy wegla, R oznacza atom wodoru, grupe2 90 016
cyjanowa, rodnik alkilowy, rodnik alkanosulfonylowy, rodnik chlorowcoalkanosulfonylowy, kation lub grupe
o wzor2e —(0:)C—A—R', w którym R' oznacza rodnik alkilowy, a A oznacza atom tlenu lub wiazanie wegiel-we-
giel, X oznacza grupe alkoksylowa, rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupe acetamidowa, grupe nitrowa, atom
wodoru, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamylowa lub grupe dwualkiloaminowa, Y oznacza grupe nitrowa,
grupe aminowa, grupe alkoksykarbamylowa, grupe dwualkiloaminowa lub atom wodoru, przy czym jedna z grup
X i Y oznacza grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamylowa lub grupe dwualkiloaminowa,
Z oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, lub atom wodoru, Z' oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupe
alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkanoamidowa, rodnik chlorowcoalkilowy, grupe hydroksyl¬
owa, grupe dwualkiloaminowa, grupe alkoksykarbamylowa, grupe alkilotio, grupe alkanosulfonylowa, grupe
alkanoilowa lub grupe alkanosulfinylowa, a n oznacza liczbe calkowita 0,1 lub 2, przy czym rodniki alifatyczne
wystepujace w RX,R, X, Y i Z, w tym równiez nizsze rodniki alkilowe, zawieraja po 1—4 atomów wegla. Przez
grupe alkanoamidowa nalezy rozumiec grupe o wzorze alkil-C(=0)-NH-, a przez grupe alkoksykarbamylowa -
-grupe o wzorzealkil-C-C(=0-NH-. * ¦ ¦
Najkorzystniejsze wlasciwosci wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub kation.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, rodnik alkanosulfonylowy lub grupe o wzorze
—C(=0)AR' sa korzystniejsze niz zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe chlorowcoalkanosulfonylowa
lub grupe cyjanówa. W przypadku gdy we wzorze 1 symbol R oznacza rodnik alkilowy, alkanosulfonylowy lub
chlorowcoalkanosulfonylowy korzystnie jest jezeli zawiera on 1 atom wegla. W przypadku, gdy we wzorze 1
R oznacza rodnik chlorowooalkanosulfonylowy korzystniej jest, gdy jako chlorowiec wystepuje atom fluoru lub
chloru. W przypadku, gdy we wzorze 1 R oznacza grupe o wzorze —C-(0)AR' korzystnie jest, gdy R' zawiera 1
lub 2 atomy wegla.
Korzystnie jest jezeli we wzorze 1 Rx oznacza rodnik zawierajacy 1 atom wegla, taki jak rodnik metylowy,
ehlorometyIowy lub fluoromety Iowy, a najkorzystniej rodnik metylowy, a n oznacza zero lub jeden, najkorzyst¬
niej zero. W przypadku gdy we wzorze 1 n oznacza jeden, korzystnie jest jezeli Z' znajduje sie w polozeniu para
lub orto w stosunku do wiazania eterowego, a najkorzystniej, jezeli Z' oznacza atom chlorowca znajdujacy sie
w polozeniu para.
Korzystnie jest jezeli we wzorze 1 Z oznacza atom wodoru. W przypadku, gdy Z oznacza atom chlorowca
korzystnie jest jezeli jest to atom chloru.
Najkorzystniejsze wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, a Y oznacza
grupe nitrowa. Równiez korzystnie jest, gdy X oznacza grupe aminowa, a Y oznacza atom wodoru, lub
X oznacza grupe etoksykarbamylowa a Y oznacza atom wodoru, lub X oznacza grupe dwumetyloaminowa, a Y
oznacza atom wodoru lub tez X oznacza grupe acetamidowa, a Y oznacza grupe nitrowa.
W przypadku, gdy we wzorze 1 R oznacza atom wodoru zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku
maja charakter kwasowy i moga tworzyc sole, to znaczy zwiazki o wzorze 1 w którym R oznacza kation
dopuszczalny w lecznictwie, lub inny kation tworzacy sole trwale w warunkach otoczenia, bedace uzytecznymi
pólproduktami. Zazwyczaj sa to sole metali, sole amonowe lub tez sole amin organicznych. Otrzymuje sie je nc
drodze traktowania zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, stechiometryczna iloscia odpowied¬
niej zasady w lagodnych warunkach.
Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane
znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze RxS02Q, w którym RX ma wyzej podane
znaczenie, a Q oznacza atom fluoru lub chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o.ogólnym wzorze 2, w którym
Z, X, Y, Z' i n maja wyzej podane znaczenie. Przebieg tej reakcji w odniesieniu do wytwarzania zwiazków
o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, przedstawia
schemat podany na rysunku.
Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci odpowiedniego srodka zobojetniajacego kwas, takiego jak
zasada organiczna lub nieorganiczna. Przygotowuje sie roztwór odpowiedniej pierwszorzedowej aryloaminy
o wzorze 2 i co najmniej równomolowej ilosci odpowiedniego srodka zobojetniajacego kwas, takiego jak
dwumetyloanilina lub trójetyloamina, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dwumetylowy
glikolu dwuetylenowego, benzen, dwuchlorometan lub chloroform i do roztworu dodaje sie równomolowa ilosc
odpowiedniego suffohalogenku. Sulfohalogenek korzystnie jest dodawac w temperaturze od —15°C do 150°C, ale
w razie potrzeby mozna stosowac temperature nizsza lub wyzsza. W przypadku gdy stosuje sie malo reaktywna
amine, korzystnie jest utrzymywac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia w ciagu kilku godzin po dodaniu
sulfohalogenku.
Po zakonczeniu reakcji produkt wyodrebnia sie konwencjonalnymi sposobami. Mozna, na przyklad
mieszanine reakcyjna ekstrahowac nadmiarem wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, ekstrakt wodny
przemyc rozpuszczalnikiem organicznym i dodac wegiel aktywny w celu usuniecia zanieczyszczen. Nastepnie90 016 3
wodny ekstrakt zakwasza sie kwasem mineralnym, uzyskujac produkt w postaci oleistej lub stalej. Produkt ten
mozna destylowac, sublimowac, poddac rozdzialowi chromatograficznemu lub rekrystalizacji, W przypadku, gdy
stosuje sie rozpuszczalnik rozpuszczalny w wodzie, mieszanine reakcyjna mozna bezposrednio wlac do wo<* go
roztworu kwasu mineralnego. Nastepnie produkt wyodrebnia sie konwencjonalnym sposobem ekstrakcji
i oczyszcza w sposób podany powyzej.
Reakcje mozna równiez prowadzic w reaktorze zamknietym. <
W tym przypadku zazwyczaj nie jest niezbedne stosowanie rozpuszczalnika, jako sulfohalogenek stosuje sie
sulfoftuorek i niezbedne jest zastosowanie srodka zobojetniajacego kwas, zazwyczaj trójetyloaminy. Temperatura
reakcji zalezy od reaktywnosci reagentów i wynosi 0°-200°C, zwlaszcza 50-150°C.
W otrzymanych zwiazkach o wzorze 1 mozna niektóre podstawniki wymieniac na inne o wyzej podanym
znaczeniu. Na przyklad, zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y lub Z' oznaczaja grupe aminowa otrzymuje sie na
drodze redukcji odpowiadajacych im nitrozwiazków. Zwiazki o wzorze 1, w którym X lub Z oznacza grupe
alkanoamkJowa, otrzymuje sie przez ecylowanie aminozwiazków, zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom
wodoru, mozna nitrowac lub chlorowcowac w pierscieniach benzenowych. W przypadku, gdy we wzorze 1, Z'
oznacza grupe alkilotio, grupe te mozna latwo utleniac do grupy alkanosulfinylowej lub alkanosulfonylowej.
Zwiazki o wzorze 1, w którym Z' oznacza grupe hydroksylowa, a R oznacza atom wodoru korzystnie jest
otrzymywac na drodze prostej reakcji zjodowodorem odpowiednich zwiazków, w których Z' oznacza grupe
alkoksylowa. Jezeli we wzorze 1 X, Y i Z' oznaczaja grupe aminowa, mozna ja przeprowadzic znanymi
sposobami w grupe dwualkiloaminowa. Zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y i Z' oznaczaja grupe alkoksykarba-
mylowa, otrzymuje sie w wyniku reakcji odpowiednich amin aromatycznych z ehloromrówczanemalkilu.
Otrzymywanie zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, Z oznacza atom chlorowca lub
wodoru, Z' oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, nitrowa, alkilotio, alkanosulfinylowa,
alkanosulfonylowa lub alkanoilowa, a Y oznacza grupe nitrowa, jest bardzo latwe, o ile jako substraty stosuje sie
zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy wodoru, lub X ma znaczenie podane powyzej, a Y oznacza
atom wodoru. Nitrowanie mozna prowadzic za pomoca 70% kwasu azotowego w kwasie octowym. Zazwyczaj
reakcja przebiega z bardzo wysoka wydajnoscia, o ile otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza
grupe nitrowa. Mozna równiez stosowac inne sposoby nitrowania z zadawalajacym skutkiem jak na przyklad
nitrowanie kwasem azotowym i bezwodnikiem octowym, stezonym kwasem azotowym bez uzycia rozpuszczalni¬
ka, czterotlenkiem dwuazotu w rozpuszczalniku obojetnym litf) azotynami takimi jak azotyn sodowy w kwasnym
rozpuszczalniku, który wymaga obecnosci donora tlenu, takiego jak powietrze lub rozpuszczalnik, azotanami
takimi jak azotan sodowy w kwasnym rozpuszczalniku, kwasem azotowym w kwasnym rozpuszczalniku itp.
Zazwyczaj wystarcza uzycie 1 równowaznika srodka nitrujacego na 1 mol 2-fenoksysulfonanilidu, a stosuje
sie minimalna ilosc srodka nitrujacego niezbedna do przebiegu reakcji wlasciwie w przypadku wszystkich
materialów wyjsciowych. Ilosc srodka nitrujacego niezbedna do uzyskania calkowitej reakcji mozna okreslic za
pomoca cienkowarstwowej chromatografii w ukladzie ciecz-cialo stale lub chromatografii w fazie gazo. ej.
Umozliwia to uzyskanie maksymalnej wydajnosci podczas minimalnego czasu trwania reakcji.
Reakcje nitrowania prowadzi sie w temperaturze od -30°C do 110°C, ale mozna ja prowadzic w tempera¬
turze wyzszej lub nizszej, aby uzyskac odpowiednia szybkosc reakcji. Temperature reakcji zmienia sie równiez ze
zmiana srodka nitrujacego. Nowe pólprodukty mozna otrzymac znanymi sposobami ze znanych substratów.
W tym sposobie nitrowania uzyskuje sie zwiazki zawierajace grupe nitrowa zasadniczo w pozycji orto do grupy
sulfonamidowej zgodnie z zasadami aromatycznego podstawienia elektrofilowego.
Jezeli w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, wymienia sie
podstawnik R na inny, to korzystnie jest zabezpieczyc grupe hydroksylowa znanym sposobem, np. przez
utworzenie pochodnej benzyloksylowej a nastepnie uwalnia sie grupe hydroksylowa.
Otrzymywanie zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza kation metaliczny ze zwiazków o wzorze 1,
w którym R oznacza atom wodoru opisano powyzej. Korzystnie wytwarza sie sole metali alkalicznych, takich jak
lit, sód i potas, sole metali ziem alkalicznych takich jak bar, wapn i.magnez i sole metali ciezkich takich jak cynk
i zelazo jak równiez inne sole metali takich jak glin. Jako odpowiednie zasady do przygotowania soli metali
stosuje sie tlenki, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany i alkoholany. Niektóre sole mozna równiez otrzymac
w wyniku reakcji wymiany kationów, a wiec poddajac reakcji wymiany sól zwiazku otrzymana sposobem wedlug
wynalazku z sola organiczna lub nieorganiczna. Jako sole amin organicznych stosuje sie sole amin alifatycznych
takich jak alkiloamina, sole amin aromatycznych lamin heterocyklicznych oraz sole bedace mieszanina róznego
typu amin. Do sporzadzania soli amin zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku stosuje sie aminy pierwszorzedo-
we, drugorzedowe lub trzeciorzedo korzystnie zwierajace nie wiecej niz 20 atomów wegla, takie jak na
przyklad morfolina, metylocyklohek >amina, glikozamina itp. Sole amin i sole amonowe mozna wytwarzac
poddajac reakcji zwiazek w formie kwasowej z odpowiednia amina organiczna lub wodorotlenkiem amonowym.4 90 016
Zazwyczaj jako sole dopuszczalne w lecznictwie wystepuja sole metali alkalicznych sole metali ziem alkalicznych,
sole amonowe i sole amin.
Sole zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku tworza sie czesto w trakcie reakcji prekurso¬
rów prowadzonej w roztworze wodnym. Roztwór ten mozna odparowac i otrzymac sól zwiazku,zwykle
w postaci suchego proszku. W niektórych przypadkach wygodniej jest stosowac rozpuszczalnik niewodny, taki
jak alkohol, aceton itp. Z otrzymanego roztworu usuwa sie rozpuszczalnik, na przyklad przez odparowanie pod
zmniejszonym cisnieniem. Liczne sole zwiazków o wzorze 1 sa rozpuszczalne w wodzie, co ulatwia ich
stosowanie do celów farmakologicznych.
W celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, zwiazek o wzorze 1,
w którym R oznacza jon metalu, takiego jak sód lub potas, poddaje sie reakcji ze stechiometryczna iloscia
bromku lub jodku alkilu lub siarczanu dwualkilowego w niereaktywnym rozpuszczalniku takim jak aceton.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe cyjanowa, otrzymuje sie w,wyniku reakcji odpowiedniego
zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza kation taki jak sodowy lub potasowy, z chlorocyjanem lub bromocyja-
nem w niereaktywnym rozpuszczalniku.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkanosulfonylowa lub chlorowcoalkanosulfonowa otrzy¬
muje sie w wyniku reakcji odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza kation taki jak sodowy lub
potasowy, z halogenkiem lub bezwodnikiem alkanosulfonylu lub chlorowcoalkanosulfonylu.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -C(=0)-A-R' otrzymuje sie w wyniku reakcji
odpowiednich zwiazków o wzorze 1 w którym R oznacza kation ze srodkiem acylujacym o wzorze
R'—A—C/=0—Q, w którym A i R' maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom chlorowca, korzystnie atom
fluoru, chloru lub bromu, lub tez grupe bezwodnikowa, to znaczy grupe acyloksylowa.
Znane sa halogenki, na przyklad chlorki lub fluorki alkanosulfonylu albo jednochlorowcoalkanosulfonylu
odpowiednie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1. Znane sa takze pierwszorzedowe aminy o wzorze 2, badz tez
mozna je otrzymac znanymi sposobami, ogólnie droga redukcji odpowiednich nitrozwiazków. Stosuje sie oba
sposoby redukcji, to jest chemiczny lub katalityczny, jak na przyklad redukcja za pomoca mieszaniny zelaza
z kwasem octowym lub za pomoca siarczku sodowego. Korzystnie jednak stosuje sie sposób polegajacy na
uwodornianiu gazowym wodorem w obecnosci niklu Raneya. Nitrozwiazki bedace produktami wyjsciowymi do
wytwarzania zwiazków o wzorze 2 sa znane lub mozna je otrzymywac znanymi sposobami.
Jak wspomniano uprzednio, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki
przeciwzapalne. Niektóre z nich wykazuja dzialanie przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe, a niekiedy charaktery¬
zuja sie równiez wlasciwosciami bakteriobójczymi.
Dzialanie przeciwzapalne dogodnie mozna wykazac stosujac tak zwany test obrzeku nóg szczurów,
polegajacy na badaniu zdolnosci zwiazków do przeciwdzialania obrzekom lokalnym, albo tak zwany test
rumienia u swinek morskich, polegajacy na próbie zahamowania rozwoju rumienia. Pierwszy z tych testów opisal
Adamkiewicz i inni, Canad. J. Biochem. Physio., 33, 332 (1955), Selye, Brit, Med. J., 2, 1129 (1949) i Winter,
Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 111, 554 (1962), zas drugi Wilhelmi, Schweiz. Med. Wschr., 79 557 (1949) oraz
Winder i inni, Arch. Int. Pharmacodyn, 116,261 (1958).
Dzialanie przeciwbólowe badano standardowymi sposobami, takimi jak obserwacja kurczów bólowych pod
wplywem fenylochinonu i test Randalla-Selitto. Dzialanie przeciwzapalne mozna takze wykryc innymi znanymi
sposobami, takimi jak test ziarniniaka wywolanego klebkiem bawelny lub test zapalenia stawów.
Korzystne jest doustne podawanie srodków przeciwzapalnych zawierajacych zwiazki wytwarzane sposobem
wedlug wynalazku, choc mozna je podawac równiez inaczej, jak na przyklad podskórnie lub doodbytniczo oraz
pozajelitowe, droga zastrzyków podskórnych, domiesniowych, dozylnych itp., a takze w postaci kropli do oczu.
Dawka wynosi zazwyczaj okolo 1—500 mg na 1 kg masy leczonego ssaka, przy czym podajac lek doustnie stosuje
sie z reguly dawki nie wieksze niz 100 mg/kg, zas pozajejitowo — nie wieksze niz 50 mg/kg. Do podawania
doustnego odpowiednie sa leki w postaci cieklej, jak na przyklad 4% zawiesina akacjowa, w postaci tabletek,
które moga zawierac bezwodna laktoze, celuloze, mikrokrystaliczna, modyfikowana skrobie, stearynian wapnia
lub talk, jak równiez inne typowe skladniki wraz ze zwiazkiem dzialajacym przeciwzapalnie, a takze w postaci
kapsulek. Nosnikami odpowiednimi do przyrzadzania leków przeznaczonych do stosowania miejscowego moga
byc kremy, zele, przylepce itp. Leki w postaci cieklej takie jak roztwory lub zawiesiny skladnika aktywnego
w obojetnych nosnikach, stosuje sie zwykle zastrzyki.
Do korzystnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, wykazujacych dzialanie przeciw¬
zapalne, zalicza sie 4-nitro-2-fenoksychlorometanosulfonanilid, 4-niuo-2-fenoksymetanosulfonanilid, 4-nitro-2-fe-
noksymetanosulfonanilid, 2-(4-chlorofenoksy)-4-nitrofluorometanosulfonanilid, 4-nitro-2-fenoksyfluorometano-
sulfonanilid, N-metylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid, N-etylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid, 4-ni-
tro-2-fenoksyetanosulfonanilid, 2-(4-chlorofenoksy-4-nitrochlorometanosulfonanilid, N-metylo-2-(4-chlorofeno-90 016 5
ksy)-4-nitrofluorometanosulfonanilid, N-metylo-4-nitro-2-fenoksyetanosulfonanilid i N-acetylo-4-nitro-2-fenoksy-
metanosulfonanilid jak równiez dopuszczalne w lecznictwie sole tych zwiazków.
Powyzsze zwiazki badano na zwierzetach w co najmniej jednej próbie, w celu okreslenia ich dzialania
przeciwzapalnego. Wszystkie z nich badano za pomoca testu obrzeku nóg-szczurów wywolanego za pomoca
mchu islandzkiego* stwierdzajac ze sa aktywne przy stosowaniu dawki 25 mg/kg lub mniej, podawanej raz lub
wielokrotnie. Stosunek terapeutyczny dla wiekszosci tych zwiazków /ED35/ED50/ wynosi co najmniej 5. LD50
dla niektórych zwiazków mierzono dokladnie, podczas gdy dla innych znana jest tylko wartosc szacunkowa.
Przyklad I. 10,5 g (0,046 mola) 5-nitro-2-fenoksyaniliny rozpuszcza sie w 100 ml pirydyny a nastep¬
nie dodaje sie 5,22 g (0,046 mola) chlorku metanosulfonylu i miesza w ciagu okolo 16 godzin. Mieszanine wlewa
sie chlodzac do stezonego kwasu solnego, po czym odsacza sie wytracony produkt. Po dwukrotnej rekrystalizacji
z etanolu i oczyszczaniu za pomoca wegla aktywnego otrzymuje sie 5-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid w pos¬
taci ciala stalego o barwie jasnobrunatnej o temperaturze topnienia 107,5—108,5°C.
Dla wzoru Ci 3H12N2OsS
obliczono: C-50,6% H-3,9%; N-9,1%;
a znaleziono: C-50,6%; H-4,1%; N-9,0%.
Przyklad II. 17,3 g (0,675 mola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu rozpuszcza sie ogrzewajac w 175"ml
lodowatego kwasu octowego, miesza iwkrapla wciagu 15 minut 5,92g (0,0675 mola) 70% kwasu.azotowego.
Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej wciagu 4 godzin, po czym wlewa do wody i odsacza wytracony
produkt. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid, w postaci ciala stalego
o barwie jasnobrunatnej i o temperaturze topnienia 143—144,5°C.
Dla wzoru Ci 3Hi 2N205S "
obliczono: C-50,6%; H-3,9%; N-9,1%;
a znaleziono: C-50,6%; H-3,8%; N-9,1%.
Sposobem tym otrzymano takze 2-(4-chlorofenoksy)-4-nitrofluorometanosulfonanilid o temperaturze top¬
nienia 137—138,5°C, 4-nitro-2-fenoksyfluorometanosulfonanilid o temperaturze topnienia 104—105°C 2-(4-chloro-
rofenoksy)-4-nitrochlorometanosulfonanilid o temperaturze topnienia 148—149,5°C, 5-chloro-2-(2,4-dwuchloro-
fenoksy)-4-nitrometanosulfonanilid o temperaturze topnienia163—165°C, 5-chloro-4-nitro-2-fenoksyme-
tanosulfonanilid o temperaturze topnienia 149—151°C.
Przyklad III. 2-(4-chlorofenoksy)-4-nitrometanosulfonanilid w etanolu poddaje sie redukcji w obec¬
nosci palladu osadzonego na weglu aktywnym, pod cisnieniem okolo 3,3 atm. Po zakonczeniu reakcji mieszanine
saczy sie i przesacz odparowuje po;zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac cialo stale, z którego po sublimacji
uzyskuje sie 4-amino-2-(4-chlorofenoksy)metanosulfonanilid w postaci ciala stalego o barwie bialej i o tempera¬
turze topnienia 160-164°C.
W analogiczny sposób, stosujac zamiast palladu nikiel Raneya, otrzymuje sie: 4-amino-2-fenoksychlorome-
tanosulfonanilid w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia powyzej 95°C, 4-amino-2-fenoksymetanosul-
fonanilid o temperaturze topnienia 161—162,5°C; 4-amino-2-(4-metylofenoksy)metanosulfonanilid w postaci soli
trójetyloamoniowej o temperaturze topnienia 123—138°C, 4-amino-2-(4-chlorofenoksy)fluorometanosulfonanilid
o temperaturze topnienia 140,5—142°C, 4-amino-2-(4-chlorofenoksy)chlorometanosulfonanilid o temperaturze
topnienia 118—119,5°C,4-amino-2-fenoksyfluorometanosulfonanilid o temperaturze topnienia 126— 127,5°C,
-amino-2-fenoksymetanosulfonanilid w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 185—205°C, 4-amino-5
-chloro-2-(2-4-dwuchlorofenoksy)metanosulfonan ilid o temperaturze topnienia 165,5—167,5°C, 4-amino-5-chlo-
ro-2-fenoksymetanpsulfonanilid w postaci chlorowodorku topniejacego z rozkladem w temperaturze 160°C
oraz N-metylo-4-amino-2-fenoksymetanosulfonanilid w postaci chlorowodorku topniejacego z rozkladem
w temperaturze 90°C.
Przyklad IV. Sól sodowa 5-amino-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z chloromrówcza-
nem etylu w acetonie, otrzymujac z dobra wydajnoscia 5-(etoksykarbamylo)-2-fenoksymetanosulfonanilid.
Przyklad V. 5-amino-2-fenoksymetanosulfonanilid poddaje sie znanej reacji Eschweilera—Clarke'a
z formaldehydem i kwasem mrówkowym otrzymujac 5-(N,N-dwumetyloamino)-2-fenoksymetanosulfonanilid.
Przyklad VI. Surowy 5-amino-2-fenoksymetanosulfonariilid rozpuszcza sie w eterze izopropylowym,
dodaje trójetyloamine w nadmiarze i miesza w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie saczy sie
i sól wyodrebnia usuwajac czesci lotne pod zmniejszonym cisnieniem. Jako produkt otrzymuje sie sól
trójetyloamoniowa5-amino-2-fenoksymetanosulfonanilidu.
Przyklad VII. 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid miesza sie z weglanem sodowym w acetonie w cia¬
gu 6 godzin, a nastepnie dodaje sie jodek, metylu i miesza w ciagu dalszych 16 godzin. Mieszanine saczy sie.6 90 016
przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza sie z dichlorometanem i.woda. Frakcje
dwuchlorometanowa oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym
cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie dwukrotnie 2 mieszaniny benzenu z heksanem oczyszczajac roztwór
weglem aktywnym. Otrzymuje sie N-metylo4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia
92-94°C.
Opisanym sposobem otrzymuje sie takie: N-metylo-4,6-dwunitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o tempera¬
turze topnienia 135-137°C, N-metyk>4-nitro-2-fenoksyetanosulfonanilid o temperaturze topnienia
77,5-79,5°C, N-etylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 94,5-96,5°C, oraz N-(n-buv
tyloM-nhro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 82-84°C.
Przyklad VIII. Sól sodowa 4-nitro*2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z równomolowa
iloscia bromocyjanu w acetonie mieszajac przez cala noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine saczy sie,
przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany produkt przemywa woda i suszy, otrzymujac
N-cyjano-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid.
P r z y k l a d IX. Sól sodowa 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z równomolowa
iloscia chlorku metanosulfonylu wN,N-dw.umetyloformamidzie mieszajac wciagu nocy, po czym mieszanine
saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po starannym przemyciu pozostalosci woda
otrzymuje sie N-metylosulfonylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 161-163°C.
Przy k lad X. Sól sodowa 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji zchloromrówcza-
nem etylu w acetonie mieszajac przez cala noc, po czym mieszanine saczy sie, przesacz odparowuje pod
zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakty suszy sie nad siarczanem
magnezowym, saczy i przesacz odparowuje pod zmniejszonym Cisnieniem, otrzymujac N-etoksykarbonylo-4-ni-
tro-2-fenoksymetanosulfonanilid.
Przyklad XI. Sól sodowa 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z chlorkiem acety¬
lu w dwuchlorometanie utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia przez cala noc, po czym przesacza sie, przesacz
odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc starannie przemywa woda. Po rekrystalizacji^ mieszani¬
ny benzenu z eterem naftowym otrzymuje sie N-acetylo-4-nitro-2-fenoksymetano$ulfonanilid o temperaturze
topnienia 139-140,5oC.
Przyklad XII. Sól sodowa 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu poddaje sie reakcji z nadmiarem
chlorku fluorometanosulfonylu w dwumetytoformamidzie, mieszajac przez cala noc, po czym mieszanine saczy
sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po starannym przemyciu pozostalosci woda otrzymuje sie N-fluo*
rometanosulfonylo-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie II otrzymuje sie takze 4-nitro-2-fenoksyetanosulfona-
nilid o temperaturze topnienia 113—115°C, 5-metoksy-4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze top¬
nienia 150-152,5°C, 2,4-dWunitro-6-fenoksyetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 106,5-110,5°C,
2-(4-metoksyfenoksy)4-nitro-metanosulfonanilid o temperaturze topnienia 125-127°C, 2-(4-metylotiofenoksy)-
-4-nitrometanosulfonanilid, 2-(4-acetylofenoksy)-4-nitrometanosulfonanilid# 2-(4-N,N-dwumetyloaminofenoksy)-
-4-nrtrometanosurfonanilid oraz
2-(4-nrtrofenoksy)-4-nitrometanosulfonanilid.
W tablicy zamieszczono inne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku.
Przyklad XIII. Do chlodzonego lodem roztworu 5,0g (19 milimoli) 2-fenoksymetanosulfonanilidu
w 40 ml kwasu trójfluorooctowego wkrapla sie roztwór 1,3 g (19 milimoli) azotanu sodowego w 10 ml wody,
a nastepnie miesza wciagu godziny. Calosc wylewa sie potem do wody i ekstrahuje dwuchlorometanem.
Ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje po zmniejszonym cisnieniem. Po trzykrotnej
rekrystalizacji pozostalosci z mieszaniny dwuchloroetanu z heksanem otrzymuje sie 3,5 g (wydajnosc 60%
4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu o temperaturze topnienia 144-147°C.
Przyklad XIV. Do roztworu 1,685 kg (8,9 mola) 2-fenoksyaniliny w 1,65 litrach pirydyny o tempera¬
turze 85°C dodaje sie stopniowo w ciagu trzech godzin 1,02 kg (8,9 mola) chlorku metanosulfonylu. Calosc
miesza sie jeszcze, ogrzewajac w ciagu jednej godziny, a nastepnie wlewa do mieszaniny 6 litrów lodu i trzy litry
stezonego kwasu solnego. Wytracony produkt odsacza sie przemywa 10% roztworem kwasu solnego i woda.
2,33 kg surowego produktu (wydajnosc 86%) o temperaturze topnienia 110-117°C rekrystalizuje sie z mieszani¬
ny etanolu z wod otrzymujac oczyszczony 2-fenoksymetanosulfonanilid o temperaturze topnienia 118,5-120°C.
Przyklad XV. Do chlodzonego lodem roztworu 1,0 g (0,11 mola) cztero 11en kudwuazotu w 50 ml
chloroformu dodaje sie ^fig (0,0038 mola) 2-fenoksymetanosulfonanilldu.Po 15-minutowym mieszaniu calosc
odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystalizacji pozostalosci z mieszaniny etanolu
z woda otrzymuje sie 0,77 g 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilidu (wydajnosc 66%) o temperaturze topnienia
146-148°C.¦\
90016 7
Przyklad XVI. Do 20ml chlodzonego lodem stezonego kwasu azotowego dodaje.sie 2,0g (7,6
milimola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu i calosc miesza sie w ciagu 20 minut Mieszanine dodaje sie do 100 ml
wody I wytracony produkt odsacza sie i przemywa woda. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 1,7 g
4-nitro-2-fenoksyrtietanosulfonanilidu (wydajnosc 73%) o temperaturze topnienia 146°C.
Przyklad XVII. 13,16 g (0,050 mola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu i 250 ml bezwodnika octowego
ogrzewa sie do temperatury 100°C iwkrapla wciagu 0,5 godziny, 4,6 g (0,05 mola) kwasu azotowego.
Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze okolo 90°C przez cala noc, po czym oziebia sie i wlewa do wody.
Wytracony produkt odsacza sie i suszy otrzymujac 13,5 g 2-fenoksy-4-nitrometanosulfonanilidu (wydajnosc
87%).
Przyklad XVIII. Do chlodzonego lodem roztworu 2,0g (7,6 mmola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu
w trzydziestu ml kwasu trójfluorooctowego wkrapla sie roztwór 0,66 g (7,7 mmola) azotanu sodowego w 3 ml
wody. Mieszanine pozostawia sie w celu ogrzania do temperatury okolo 25°C, po czym wlewa do wody.
Wytracony produkt odsacza sie i rekrystalizuje z etanolu, otrzymujac 2,0 g 4-nitro-2-fenoksymetanosuifonanilidu
o temperaturze 144-147°C.
Przyklad XIX. Do roztworu 2,0 g (7,6 mmola) 2-fenoksymetanosulfonanilidu a11, otrzymujac ciemne
oleiste cialo stale. Po dwukrotnej rekrystalizacji uzyskuje sie 4-nitro-2-fenoksymetanosulfonanilid w 20 ml
dwuchloroetylenu zawierajacego 0,5 g chlorku zelazowego wprowadza sie przez belkotke chlorek nitrozylu
wciagu 20 minut, po czym mieszanine wlewa sie do wody i ekstrahuje dwuchloroetanem. Ekstrakty odparowuje
sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac ciemne oleiste cialo stale. Po dwukrotnej rekrystalizacji uzyskuje
sie 4-nitro-2-fenoksymetanosulfoanilid (wydajnosc 25%) o temperaturze topnienia 141-145°C.
Claims (5)
1. Sposób wytwarzania nowych eterów sulfonamidodwufenylowych lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy lub monochlorowcoalkilowy zawierajacy 1 lub 2 atomy wegla, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe cyjanowa, grupe alkanosulfonylowa, grupe chiorowcoalkanosulfonylowa, kation lub grupe o ogólnym wzorze -(0:)C-A-R\ w którym R'oznacza rodnik alkilowy, a A oznacza atom tlenu lub wiazania pomiedzy dwoma atomami wegia, X oznacza grupe alkoksylowa, rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupe acetamidowa, grupe nitrowa, atom wodoru, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamyIowa lub grupe dwualkiloaminowa, Y oznacza grupe nitrowa, aminowa, alkoksykarbamylowa lub dwualkiloaminowa albo atom wodoru, przy czym jedna z grup X i Y oznacza grupe nitrowa, aminowa, alkoksykarbamylowa lub dwualkiloaminowa, Z oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub atom wodoru, Z' oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkanoamidowa, rodnik chlorowcoal- kilowy, grupe hydroksylowa, grupe dwualkiloaminowa, grupe alkoksykarbamylowa, grupe alkilotio, grupe alkanosulfonylowa, alkanoilowa lub alkanosulfinylowa, a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, przy czym alifatyczne rodniki wystepujace w podstawnikach X, Y i Z' zawieraja po 1-4 atomów wegla, znam i e n n y tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze RxS02Q, w którym RX ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom fluoru lub chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym Z X, Y, Z' i n maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w sól.
2. Sposób wytwarzania nowych eterów sulfonamidodwufenylowych lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy lub monochlorowcoalkilowy zawierajacy 1 lub 2 atomy wegla R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe cyjanowa, grupe alkanosulfonylowa, grupe chiorowcoalkanosulfonylowa. kation lub grupe o ogólnym wzorze -(0:)C-A-R', w którym R' oznacza rodnik alkilowy, a A oznacza atom tlenu lub wiazania pomiedzy dwoma atomami wegla, X,oznacza grupe alkoksylowa rodnik alkilowy, atom chlorowca, grupe acetamidowa, grupe nitrowa, atom wodoru, grupe aminowa, grupe alkoksykarbamylowa lub grupe dwualkiloaminowa, Y oznacza grupe nitrowa, aminowa, alkoksykarbamylowa lub dwualkiloaminowa albo atom wodoru, przy czym jedna z grup V i X oznacza grupe nitrowa, aminowa, alkoksykarbamylowa lub dwualkiloami¬ nowa, Z oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub atom wodoru. Z' oznacza atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupe alkoksylowa, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe alkanoamidowa, rodnik chlorowcoalkilowy, grupe hydroksylowa, grupe dwualkiloaminowa, grupe alkoksykarbamylowa, grupe alkilotio, grupe alkanosulfonylowa, alkanoilowa lub alkanosulfinylowa, a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, przy czym alifatyczne rodniki wystepujace w podstawnikach X, Y i Z' zawieraja po 1-4 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze RxS02Q, w którym RX ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom fluoru lub chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym ZZ, X, Y, Z' i n maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja8 90 016 wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z zasada i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza kption, zwlaszcza sodowy lub potasowy, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nizszym halogenkiem alkilowym lub siarczanem dwualkilowym, otrzymujac zwiazek, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a,pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie.
3. Sposób wytwarzania nowych eterów sulfonamidodwufenylowych lub ich soli o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy lub monochlorowcoalkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, R i X oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza atom chlorowca lub wodoru, Z' oznacza atom chlorowca grupe nitrowa albo grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa lub alkanoilowa o 1-4 atomach wegla w rodniku alkilowym, Y oznacza grupe nitrowa, a n oznacza liczbe calkowita zero, 1 lub 2, z n a m i e n n,y tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, X i Y oznaczaja atomywodoru, a Rx, Z, Z' i n maja wyzej podane znaczenie, traktuje si* co najmniej jednym równowaznikiem srodka nitrujacego. Tablica Substrat Sposób postepowania Produkt 2-(4-metylotio) -4-n itrometanosuIfonan j- lid 2-(4-metylotio) -4-n itrometynosuIfonan i lid 2-(4-nitrofenoksy)-5-nitrometanosulfona nilid
4. -amino-2-(4-aminofenoksy)-metanosulfona nilid 2-(4-metoksyfenoksy)-4-nitrometanosuIfo nanilid
5. -amino-2(4-aminofenoksy)metanosulfona nilid 5-amino-2-(4-aminofenoksy)metano$ulfona- nilid 2-(4~trójfluorometylofenoksy)metanosul- fonanilid 4-amino-2-fenoksymetanosu Ifonanii id utlenianie natlenkiem wodoru utlenianie nadtlenkiem wodoru w nadmiarze redukcja w obecnosci niklu Raneya reakcja Eschwellera — Clar ke'a reakcja w jodowodorem fonanilid reakcja z bezwodnikiem octo wym reakcja z chloromrówczanem etylu nitrowanie reakcja z chloromrówczanem etylu 2-(4-metylosu If inylofenoksy)-4-n itrome¬ tanosuIfonan iiid 2-(4-metylosulfonylofenoksy)-4-nitrome ta nosuIfonan i Iid 5-amino-2-(4-aminofenoksy)metanosulfona- nilid 4-(NlN-dwumetyloamino)-4-(N.N-dwumetylo aminofenoksy)metanosulfonanilid 2-(4-hydroksyfenoksy)-4-nitrometanosul fonanilid 5-acetam ido-2- (4-acetamidofeno ksy) meta nosuIfonan i Iid 5-etoksykarbamylo-2-(4-etoksykarbamylo- fenoksy)metanosulfpnanilid 4-nitro-2-(4-trójfluorometylofenoksy metanosuIfonan ii id 4-etoksykarbamylo-2-fenoksymetanosulfo- nanilid RxS02NR Wzcir i Y Wzór 2 NHa RxS02NH *Y Schemat HO. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00268606A US3840597A (en) | 1971-02-24 | 1972-07-03 | Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL90016B1 true PL90016B1 (en) | 1976-12-31 |
Family
ID=23023726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973163799A PL90016B1 (en) | 1972-07-03 | 1973-07-03 | Substituted diphenyl ethers[au5758673a] |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS5850984B2 (pl) |
| AR (1) | AR206496A1 (pl) |
| AT (1) | AT330740B (pl) |
| AU (1) | AU5758673A (pl) |
| BE (1) | BE801812A (pl) |
| CA (1) | CA1009663A (pl) |
| CH (2) | CH586667A5 (pl) |
| DD (1) | DD110262A5 (pl) |
| DE (1) | DE2333643A1 (pl) |
| ES (2) | ES416223A1 (pl) |
| FI (1) | FI61877C (pl) |
| FR (1) | FR2190460B1 (pl) |
| GB (1) | GB1435755A (pl) |
| HU (1) | HU168676B (pl) |
| IE (1) | IE38157B1 (pl) |
| IL (1) | IL42640A (pl) |
| NL (1) | NL7308661A (pl) |
| OA (1) | OA04433A (pl) |
| PL (1) | PL90016B1 (pl) |
| SE (1) | SE417089B (pl) |
| ZA (1) | ZA733807B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0009554B1 (de) * | 1978-07-27 | 1983-04-27 | Schering Aktiengesellschaft | Indanyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2845996A1 (de) * | 1978-10-23 | 1980-04-30 | Bayer Ag | Herbizide mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von unkraeutern |
| JPH0813759B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1996-02-14 | 富士写真フイルム株式会社 | アルコキシベンゼン誘導体の製造方法 |
| PT86407B (pt) * | 1986-12-31 | 1990-11-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos |
| IL86462A (en) * | 1987-05-29 | 1992-12-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
| JPH0611747B2 (ja) * | 1987-11-19 | 1994-02-16 | 大正製薬株式会社 | スルホンアニリド化合物 |
| JPH0717594B2 (ja) * | 1989-01-25 | 1995-03-01 | 久光製薬株式会社 | 新規なスルホンアニリド誘導体 |
| IT1248475B (it) * | 1990-05-22 | 1995-01-19 | Angeli Inst Spa | Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine |
| ES2023552A6 (es) * | 1990-05-22 | 1992-01-16 | Leetrim Limited | Procedimiento para la preparacion de compuestos de inclusion de nimesulida con ciclodextrina. |
| BE1008307A3 (fr) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| FR2724654B1 (fr) * | 1994-09-16 | 1997-12-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| SK282637B6 (sk) * | 1995-10-05 | 2002-10-08 | Helsinn Healthcare Sa | Protizápalový prostriedok a spôsob jeho výroby |
| AU3105697A (en) * | 1996-06-13 | 1998-01-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-nitrosulfonanilide derivatives |
| IT1291278B1 (it) * | 1996-07-05 | 1999-01-07 | Errekappa Euroterapici S P A | Preparazione farmaceutica a base di nimesulide per uso topico |
| IT1291895B1 (it) | 1997-04-24 | 1999-01-21 | Errekappa Euroterapici S P A | Preparazione farmaceutica fluida a base di nimesulide per uso orale e rinofaringeo |
| CN1142148C (zh) | 1997-11-19 | 2004-03-17 | 兴和株式会社 | 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物 |
| JP2000247959A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kowa Co | ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| CN1511828A (zh) * | 2002-12-31 | 2004-07-14 | �й������ž�����ҽѧ��ѧԺ����ҽ | 磺酰苯胺类衍生物及其医药用途 |
| BRPI0408359A (pt) | 2003-03-18 | 2006-03-21 | Kowa Co | derivados de fenilpiridazina solúveis em água e medicamentos contendo os mesmos |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2097745A5 (en) * | 1970-04-13 | 1972-03-03 | Minnesota Mining & Mfg | Fluoroalkyl sulphonamido-diaryl-(thio)-ethers and derivs - herbicides antiinflamma |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR248872A patent/AR206496A1/es active
- 1973-06-05 ZA ZA733807A patent/ZA733807B/xx unknown
- 1973-06-21 NL NL7308661A patent/NL7308661A/xx unknown
- 1973-06-23 ES ES416223A patent/ES416223A1/es not_active Expired
- 1973-06-25 FI FI2024/73A patent/FI61877C/fi active
- 1973-06-25 SE SE7308862A patent/SE417089B/xx unknown
- 1973-06-25 OA OA54947A patent/OA04433A/xx unknown
- 1973-06-29 CA CA175,343A patent/CA1009663A/en not_active Expired
- 1973-07-02 AU AU57586/73A patent/AU5758673A/en not_active Expired
- 1973-07-02 IE IE1094/73A patent/IE38157B1/xx unknown
- 1973-07-02 BE BE133036A patent/BE801812A/xx unknown
- 1973-07-02 FR FR7324207A patent/FR2190460B1/fr not_active Expired
- 1973-07-02 DD DD172003A patent/DD110262A5/xx unknown
- 1973-07-02 GB GB3145473A patent/GB1435755A/en not_active Expired
- 1973-07-02 AT AT583473A patent/AT330740B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-02 JP JP48074666A patent/JPS5850984B2/ja not_active Expired
- 1973-07-02 CH CH1032776A patent/CH586667A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-02 CH CH961173A patent/CH585705A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-02 DE DE19732333643 patent/DE2333643A1/de active Pending
- 1973-07-02 IL IL42640A patent/IL42640A/en unknown
- 1973-07-03 PL PL1973163799A patent/PL90016B1/pl unknown
- 1973-07-03 HU HURI512A patent/HU168676B/hu unknown
-
1975
- 1975-09-16 ES ES440989A patent/ES440989A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-01-06 JP JP57000831A patent/JPS5835989B2/ja not_active Expired
- 1982-01-06 JP JP57000830A patent/JPS57140712A/ja active Pending
- 1982-09-03 JP JP57153797A patent/JPS5944311B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE38157L (en) | 1974-01-03 |
| ZA733807B (en) | 1974-04-24 |
| JPS57136560A (en) | 1982-08-23 |
| FR2190460B1 (pl) | 1977-01-28 |
| GB1435755A (en) | 1976-05-12 |
| JPS5835989B2 (ja) | 1983-08-05 |
| NL7308661A (pl) | 1974-01-07 |
| JPS5931755A (ja) | 1984-02-20 |
| IE38157B1 (en) | 1978-01-04 |
| ES440989A1 (es) | 1977-07-01 |
| DE2333643A1 (de) | 1974-01-24 |
| CA1009663A (en) | 1977-05-03 |
| ES416223A1 (es) | 1976-09-01 |
| IL42640A (en) | 1977-10-31 |
| FI61877B (fi) | 1982-06-30 |
| AR206496A1 (es) | 1976-07-30 |
| CH585705A5 (pl) | 1977-03-15 |
| ATA583473A (de) | 1975-10-15 |
| CH586667A5 (pl) | 1977-04-15 |
| HU168676B (pl) | 1976-06-28 |
| BE801812A (fr) | 1974-01-02 |
| AU5758673A (en) | 1975-01-09 |
| JPS4942640A (pl) | 1974-04-22 |
| OA04433A (fr) | 1980-03-15 |
| JPS5850984B2 (ja) | 1983-11-14 |
| AT330740B (de) | 1976-07-12 |
| FR2190460A1 (pl) | 1974-02-01 |
| SE417089B (sv) | 1981-02-23 |
| JPS5944311B2 (ja) | 1984-10-29 |
| FI61877C (fi) | 1982-10-11 |
| DD110262A5 (pl) | 1974-12-12 |
| JPS57140712A (en) | 1982-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL90016B1 (en) | Substituted diphenyl ethers[au5758673a] | |
| US3840597A (en) | Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides | |
| EP1036059B1 (en) | Adamantane derivatives | |
| US8492437B2 (en) | 4-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives | |
| Wassmundt et al. | Efficient catalysis of hydrodediazoniations in dimethylformamide | |
| US3856859A (en) | Selective nitration process | |
| KR20100132073A (ko) | Ｐａｉ―１ 저해제 | |
| JPH0253762A (ja) | 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬 | |
| SK13752002A3 (sk) | Difenyléterové zlúčeniny užitočné pri liečení | |
| DE69524610T2 (de) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin derivate mit cardiovaskularer wirkung | |
| Lin et al. | Acylated 2, 2-dimethylaziridines: regioselectivity of ring opening by sodium thiophenolate; borderline SN2 due to planarization of nitrogen pyramid | |
| Maduskuie et al. | Design, synthesis, and structure-activity relationship studies for a new imidazole series of J774 macrophage specific acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors | |
| RS604A (sr) | Nova jedinjenja koja su jaki inhibitori mehanizma za izmenu na+/ca2+ i korisni su kod lecenja aritmija | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| PL171844B1 (pl) | P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL | |
| Mrozik et al. | 4-Amino-6-(trichloroethenyl)-1, 3-benzenedisulfonamide, a new, potent fasciolicide | |
| Musser et al. | N-[(arylmethoxy) phenyl] and N-[(arylmethoxy) naphthyl] sulfonamides: Potent orally active leukotriene D4 antagonists of novel structure | |
| CA1118445A (en) | N,n'-[bis(n-cyanoguanyl)] crystamine derivatives | |
| US3746727A (en) | Benzenesulfhydroxamic acids and their derivatives | |
| TWI396543B (zh) | 取代丙烯醯胺衍生物及含有它之醫藥組成物 | |
| SK282146B6 (sk) | Cyklické deriváty aminofenyloctovej kyseliny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
| US3927093A (en) | 2-(O-aminophenylthio)benzyl alcohols | |
| EP0294615B1 (en) | Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists | |
| US3321520A (en) | Iminocycloheptatrienes and a process for preparing the same | |
| US7091327B2 (en) | Process for the preparation of aromatic azo-compounds |