Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-chloro- 5-sulfamylobenzoesowego, stanowiacych uzyteczne srodki obnizajace poziom lipidów we krwi.Sposób wytwarzania tych zwiazków zostal opisany w belgijskim opisie patentowym nr 772 381. Polegal ona na chlorosultonowaniu odpowiedniego kwasu 2-chlorobenzoesowego i nastepnym traktowaniu powstalego kwasu 2-chloro-5-chlorosulfonylobenzoesowego odpowiednia amina z wytworzeniem odpowiedniego kwasu 2-chloro-5-sulfamylobenzoesowego.Obecnie stwierdzono, ze dwuazowanie kwasu 2-amino-5-sulfamylobenzoesowego i nastepne traktowanie powstalej soli dwuazoniowej chlorkiem metalu powoduje tworzenie sie obnizajacego poziomu lipidów we krwi kwasu 2-chloro-5-sulfamylobenzoesowego.Sposób wedlug wynalazku jest szczególnie nieoczekiwany, poniewaz wedlug publikacji Fieser and Fieser „Reagents for Organie Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York. 1967, tom I, str. 360, dwuazowanie kwasu 2-aminobenzoesowego jest uznane jako idealny sposób wytwarzania benzenu.Sposób wedlug wynalazku w porównaniu ze sposobem podanym w powyzszym belgijskim opisie patento¬ wym ma te zalete, ze gdy poddaje sie reakcji kwas 2-chloro-5- chlorosulfonylobenzoesowy, nalezy zachowac wielkie srodki ostroznosci, aby nie nastapilo przemieszczenie chloru podstawionego w pozycji 2, spowodowane dzialaniem aminy.Obecnie odkryto, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1-4 atomów wegla; R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe fenyloalki- lenowa o ogólnym wzorze 2, w którym n oznacza liczbe calkowita 0—3 a R3 i R4 oznaczaja kazdy z osobna atom wodoru, grupe metylowa, atom chloru lub bromu; przy czym R! i R2 moga razem z atomem azotu do którego sa przylaczone, tworzyc pierscien heterocykliczny morfolinowy, szesciometylenoiminowy, pieperydyno- wy lub jedno - badz dwumetylopiperydynowy, wytwarza sie na drodze reakcji soli dwuazoniowej o ogólnym wzorze 3 z chlorkiem metalu takim jak chlorek miedziowy, chlorek miedziawy, chlorek zelazowy, chlorek zelaza¬ wy, chlorek cynkowy, chlorek kobaltowy, chlorek glinowy, chlorek rteciowy, chlorek niklowy, chlorek cynowy, chlorek chromowy lub chlorek antymonowy w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, w temperaturze 60-100°C.2 89915 Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie jako chlorek metalu chlorek miedziowy a jako roz¬ puszczalnik wode przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 70—80°C. Sposób wedlug wynalazku obejmu¬ je takze reakcje odpowiednich estrów kwasu 2-chlorodwuazo-5-sulfamylo-alkilobrnzoesowego z chlorkiem meta¬ lu.Reakcja ta jest przedstawiona schematem podanym na rysunku, w którym Rlf R2 i chlorki metali maja poprzednio podane znaczenia.W opisanej poprzednio reakcji dwuazoniowej soli chlorkowej z chlorkiem metalu stosunek reagentów jest w przyblizeniu równomolowy. W praktyce stosuje sie niewielki 10—20% nadmiar chlorku metalu, co nie wplywa w znaczacy sposób na jakosc powstajacego produktu.Pozadane jest prowadzenie reakcji w rozpuszczalniku nie wplywajacym na jej przebieg. Przez taki rozpusz¬ czalnik lub mieszanine rozpuszczalników rozumie sie takze rozpuszczalniki, które w warunkach prowadzenia reakcji nie wchodza w dostrzegalna reakcje ani z substancjami wyjsciowymi ani z produktami. Korzystnym roz¬ puszczalnikiem jest woda. Ze wzgledu na ograniczona rozpuszczalnosc w wodzie niektórych soli dwuazoniowych, ze wzgledu na ich charakter liofilowy, celowe jest dodawanie, do wody mieszajacego sie z woda obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik taki, który moze stanowic do 25% objetosciowych calosci rozpuszczalnika, stosuje sie czterowodorofuran, dwumetoksyetan, dioksan, dwumetyloformamid, aceton, sulfotlenek dwumetylu itp.Czas prowadzenia reakcji nie jest parametrem krytycznym i jest calkowicie zalezny od stezenia, temperatu¬ ry wktórej prowadzi sie reakcje i od reaktywnosci substancji wyjsciowych. Na ogól, gdy stosuje sie temperature 70—80°C, czas reakci wynosi 5—20 minut.Jak wskazano poprzednio, ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w celu ulatwienia przebiegu reakcji stanowi praktyczna koniecznosc, gdyz stosowanie nizszej temperatury prowadzi do zmniejszenia wydajnosci produktu.Zbyt silne ogrzewanie prowadzi do powstawania niepozadanych produktów ubocznych i tym samym obniza jakosc wytwarzanego produktu. Rekcje prowadzi sie w temperaturze 60-100°C, korzystnie w temperaturze 70-80°C.Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna oziebia sie i odsacza wytracony produkt. Gdy dla ulatwietnia rozpuszczenia reagentów dodaje sie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, korzystnie usuwa sie go pod zmniejszonym cisnieniem przed oziebieniem mieszaniny reakcyjnej.Produkt oczyszcza sie sposobami znanymi na przyklad przez rekrystalizacje z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, ponowne wytracenie z wodnego zasadowego roztworu lub na drodze chromatografii na kolumnie z odpo¬ wiednim wypelnieniem.Wyjsciowa dwuazoniowa sól chlorkowa jest czulym reagentem, którego nie wyodrebnia sie, lecz przygoto¬ wuje in situ przy uzyciu odpowiedniego kwasu 2-amino 5-sulfamylobenzoesowego, azotynu sodu i nadmiaru kwasu solnego. Zastosowany sposób wytwarzania wyjsciowej chlorkowej soli dv uazoniowej zostal wielokrotnie opisany w literaturze chemicznej w odniesieniu do przeprowadzania amin aromatycznych w chlorkowe sole dwu- azoniowe. Oprócz chlorkowej soli dwuazoniowej w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie z porównywalnymi wynikami takze inne sole, takie jak sól siarczanowa. Przeglad wspomnianych sposobów wytwarzania soli dwuazo¬ niowych podano w ksiazce Wagner and Zook, „Synthetic Organie Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1953, rozdzial 30 stron 772.Kwasy 2-amino-5-sulfamylobenzoesowe sporzadza sie z kolei przez dzialanie chlorkami sulfonylu na odpo¬ wiednia amine. Chlorki sulfonylu sporzadza sie przez chlorosulfonowanie kwasu antranilowego, bezwodnika kwasu o-karboksyfenylokarbaminowego lub nizszych alkiloestrów kwasu antranilowego.Aminy, stosowane do wytwarzania produktów posrednich sa albo znane w literaturze chemicznej, albo wytwarza sie je dobrze znanymi sposobami.Jak wspomniano poprzednio, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki obnizajace poziom lipidów i poziom cholesterolu we krwi. Wspomniany belgijski opis patentowy podaje, jak stosuje sie te zwiazki.W sposobie wedlug wynalazku szczególnie interesujace sa syntezy kwasów 2-chloro-5-sulfamylobenzoeso- wych, w których Rt i R2 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien cis-3,5-dwumetylo- piperydynowy lub w których R! stanowi grupa etylowa a R2 grupa 0-p-chlorofenyloetylowa.Przyklad I. Kwas 2-chloro-5-(cis-3,5-dwumetylo- piperydynosulfonylo)benzoesowy.Do zawiesiny 1,55 g (5 milimoli) kwasu 2-amino-5-(cis-3,5-dwumetylopiperydynosulfonylo) benzoesowego i 25 g lodu w 25 ml 12 n kwasu solnego podczas mieszania wkrapla sie w ciagu 3 minut 380 mg (5,5 milimoli) azotynu sodowego rozpuszczonego w 30 ml wody, utrzymujac temperature 0-5°C. Po dalszym mieszaniu w cia¬ gu 20 minut mieszanine saczy sie i przesacz wkrapla do 740 mg (5,5 milimoli) chlorku miedziowego w 15 ml89915 3 12 N kwasu solnego. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej a nastepnie ogrzewa w ciagu 7-10 minut w temperaturze 65-75°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie mieszanine lodu z woda (50 ml) a wydzielony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 750 mg produktu o temperaturze topnienia 227-228°C. Próbka analityczna przekrystalizowana z izopropanolu, a nastepnie z mieszaniny aceton-heksan ma temperature topnienia 244-246°C.Analiza elementarna: Dla Ci 4 Hi 8 04CLNS obliczono C-50,67 H-5,47 N-4,22 znaleziono C-50,91 H-5,47 N-4,35 Przyklad II. Stosujac odpowiedni kwas 2-amino-5-sulfamoilobenzoesowy i postepujac jak w przykla¬ dzie I, wytwarza sie nastepujace zwiazki: kwas 2-chloro-5-/morfolinosulfonylobenzoesowy; kwas 2-chloro-5-/piperydynosulfonylo/benzoesowy; kwas 2-chloro-5-/dwumetyloaminosulfonylo/benzoesowy; kaws 2-chloro-/N-etylo-N-n-propyloaminosulfonylo/benzoesowy, kwas2-chloro-5-/4,4-dwumetylopiperydynosulfonylq/benzoesowy; kwas 2-chloro-5-/n-butyloaminosulfonylo/benzoesowy; kwas2-chloro-5-/3,4-dwumetylopiperydynosulfonylo/benzoesowy; kwas 2-cMoro-5-/dwu-n-butyloaminosulfonylo/benzoesowy; kwas 2-cMoro-5-/szesciometylenoiminosulfonylo/benzoesowy.Przyklad III. Kwas 2-chloro-5-[j3-(p-cnloro-fenylo-etylo)aminosulfonylo]benzoesowy.Miesznine 1,8 g#(5 milimoli) kwasu 2-arnino-5-[j3-(p-chlorofenyloetylo)aminosulfonylo]benzoesowego i 25 g lodu w 25 ml 12 n kwasu solnego miesza sie w ciagu 10 minut a nastepnie w temperaturze 0-5°C dodaje sie do tej mieszaniny w ciagu 2 minut 380 mg (5,5 milimoli) azotynu sodu w 3 ml wody. Kontynuuje sie mieszanie w ciagu 20 minut w temperaturze 3-5°C, po czym dodaje sie 740 mg chlorku miedziowego w 15 ml 12 n kwasu solnego. Powstala mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej a potem ogrzewa w ciagu 15 minut w temperaturze 80°C. Mieszanine oziebia sie, odsacza i suszy surowy produkt w ilosci 1,2 g.Oczyszczony produkt, na drodze chromatografii kolumnowej na silikazelu przy uzyciu jako srodka eluujacego mieszaniny benzen 5% kwas octowy, ma temperature topnienia 168-170°C.Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie III istosujac jako substancje wyjsciowa odpo¬ wiedni kwas 2-amino-5-sulfamoilobenzoesowy, otrzymuje sie nastepujace zwiazki o ogólnym wzorze 4.Wzór 4 1 ** H CH3 CH3 n-C3H7 n-C3H7 n-C4H9 H CH3 C2H5 C2H5 i-C3H7 H H C2H5 n-C3H7 H CH3 CH3 i-C4 H9 t-C4H9 ^3 3-C1 3-CH3 H H 2-C1 3-C1 H 2-CH3 3CH3 H H H H H 3-C1 H H 2-CH3 3-Br H R4 4-Br 4-Br 4-C1 4-CH3 4-C1 4-C1 H 4-CH3 4-C1 H 4-C1 4-Br 4-CH3 4-C1 4-C1 H 3-C1 4-C1 4-C1 H n :• 0 0 0 0 0 0 2 2 2 2 3 3 3 3 3 Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac jako substancje wyjsciowa odpowiedni kwas 2-amino-5-sulfamylobenzoesowy oraz jako katalizator wskazany chlorek metalu, otrzymuje sie nastepujace kwa¬ sy 2-chloro-5-sulfamoilobenzoesowe: kwas 2-chloro-5-/cis-3,5-dwumetylopiperydynosulfonylo/benzoesowy FeCl3; kwas 2-chloro-5-/piperydynosulfonylo/benzoesowy CUCL; \4 89915 kwas 2-chloro-5-/3,3-dwumetylopiperydynosulfonylo/benzoesowy (SnCl4); kwas 2-ch]oro-5-/dwu-n-propyloaminosulfonylo/beKzoesowy (FeCl3); kwas 2-chloro-5-/szesciometylenoiminosulfonylo/benzoesowy (A1G13); kwas 2-chloro-5-/morfolinosulfonylo/benzoesowy (ZUCI2); kwas 2-chloro-5-/3,4-dwumetylopiperydynosulfonylo/benzoesowy (CuCl); kwas 2-chloro-5-/N-etylo-N-n-propyloaminosulfonylobenzoesowy (MgCl2); kwas 2-chloro-5-/dwumetyloaminosulfonylo/benzoesowy (FeCl2); kwas 2-chloro-5-/4-metylopiperydynosulfonylo/benzoesowy (ZnCl2); kwas 2-chloro-5-/izopropyloaminosulfonylo/benzoesowy (NiCl2); kwas 2-chloro-5-/N-metylo-N-fenyloaminosulfonylo/benzoesowy (CrCl3); kwas 2-cMoro-5-/0-fenyloetyloaminosulfonylo/benzoesowy (NiCl2 ); kwas 2-chloro-5-N-etylo-N-[0/p-chlorofenyloetylo/aminosulfonylo] benzoesowy (CuCl); kwas 2-chloro-5-N-etylo-N-[j3-/p-chlorofenyloetylo/]aminosulfonylo benzoesowy (A1C13); kwas 2-chloro-5-/-fenylopropyloaminosulfonylo/benzoesowy (CoCl2); kwas 2-chloro-5-[N-etylo-N-/3-metylo-4-chlorobenzylo/aminosulfonylo benzoesowy] (MgCl2); kwas 2-chloro-5-/N-etylo-N-benzyloaminosulfonylo/benzoesowy (SbCl3) i kwas 2-chloro-5-/cis-3,5-dwumetylopiperydynosulfonylo/benzoesowy (SnCl4).Przyklad VI. Kwasy l-amino-5-sulfamoilobenzoesowe.I. Kwas 2-amino-5-/cis-3,5-dwumetylopiperydynosulfonylo/benzoesowy. a. Kwas 2-amino-5-chlorosulfonylobenzoesowy.Do 15 ml (0,22 mola) kwasu chlorosulfonowego dodaje sie w malych porcjach w ciagu 5 minut kwas antranilowy (5,5 g., 0,04 mola) i powstala mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godz. w temperaturze 80°C. Mieszanine chlodzi sie wylewa na 100 ml lodu i dekantuje sie waistwa wodna z nad zóltej zywicy, która uzywa sie niezwlocznie bez dalszego oczyszczania. b. Kwas 2-amino-5-/cis-3,5-dwumetylopiperydynosulfonylo/benzoesowy. Do 50 ml acetonu dodaje sie 3,0 g (0,02 mola) chlorowodorku cis-3,5-dwumetylopiperydyny i 70 ml 1 W wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym powstala mieszanine dodaje sie do poprzednio wytworzonego produktu (I-a) i calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Aceton usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostaly roz¬ twór zakwasza sie 12 11 kwasem solnym. Z nad wytraconej substancji (2,1 g) dekantuje sie znajdujacy sie nad nia plyn a nastepnie rozpuszcza pozostala stala substancje w 3 ml kwasu octowego, do którego dodaje sie 20 ml benzenu. Otrzymany roztwór poddaje sie chromatografii kolumnowej na 50 g silikazelu i eluuje miesznina benzen 5% kwas octowy. Produkt, wydzielony przez odparowanie polaczonych eluatów, rozciera sie na proszek w heksanie, uzyskujac 380 mg produktu o temperaturze topnienia 240,5-242°C.II. Kwas 2-amino-5-[j3-/p-chlorofenetylo/aminosulfonylo]benzoesowy. Do 15 ml kwasu chlorosulfonowego (0,22 mola) podaje sie porcjami w ciagu 5 minut 6,5 g (0,04 mola) bezwodnika kwasu o-karboksyfenylokarbami- nowego, ogrzewajac nastepnie powstala mieszanine reakcyjna w temperaturze 80—90°C. Mieszanine chlodzi sie, wylewa na 100 ml lodu a powstaly osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,0 g produktu o temperaturze topnienia 190-193°C. Niewielka próbka bezwodnika kwasu 6-chlorosulfonylo-2-kar- boksyfenylokarbaminowego przekrystalizowana z mieszaniny aceton-heksan ma temperature topnienia 197-199°C.Do zawiesiny 2,5 g (0,016 mola) 0-/p-chlorofenylo/etyloaminy i 80 ml l N roztworu wodnego wodorotlen¬ ku sodu (0,08 mola) w 30 ml acetonu dodaje sie 3,4 g (0,013 mola) bezwodnika kwasu 6-chlorosulfonylo-2-kar- boksyfenylokarbaminowego i miesza powstala mieszanine reakcyjna w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Otrzymany roztwór zakwasza sie 12 n kwasem solnym, rozciencza 100 ml wody i saczy. Odsaczone cialo stale, w ilosci 1,3 g o temperaturze topnienia 198-201°C oczyszcza sie dalej przez przekrystalizowane z miesza¬ niny aceton-woda, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 202-205°C.III. Postepujac jak wskazano w przykladzie I i stosujac wskazany sposób postepowania, wytwarzaja sie nastepujace kwasy 2-amino-5-sulfamylobenzoesowe o ogólnym wzorze 3, stanowiace w sposobie wedlug wyna¬ lazku produkty posrednie.89915 5 Wzór 3 Ri CH3 C2H5 H 1 11-C4H9 H- CH3- CH3- n-C3H7 n-C3H7 n-C3H9 H- CH3- C2H5- C2H5- i"C3H7 H- II- QH5- 11-C3H7- H- CH3- CH3- 1-C4H9- t-C4ri9- "CH2/3 n-C3H7- -(CH2)2C H- C2H5- H- R2 -(CH2)5- (CH2)20(CH2)2- CH3- n-C3H7 Sposób prowadzenia reakcji wedlug przykladu 1 I I 11 -(CH2)2C(CH3)2(CH2)2- 11 | n-C4H9 1 -CH2/2[CH(CH3)2]CH2- II | n-C4H9- -(CH2)6- -(CH2)6- 3-Cl-4-BrC6H3- 3-CH3-4-BrC6H3- 4-ClC6H4- 4-CH3C6H4- 2,4-CI2C6H3- 3,4-Cl2C6H3- ^6H5CH2- 2,4-(CH3)2C6H3CH2- 3-CH3-4-CLC6H3CH2- CeH5CH2- 4C1C6H4CH2- 4-BrC6H4(CH2)2- 4-CH3C6H4(CH2)2- 4-ClC6H4(CII2)2- 34-Cl2C6H3(CH2)2- C6H5(CH2)3- 3-ClC6If4(CH2)r 2-CH3-4-CIC6H3(CH2 3 Br-4C1C6H3(CH2)3 C6H5(CH2)3- C(CH3)2CH2- n-C3H7- H(CH3)(CH2)2- i-C3H7- C6H5- C6H5(CH2)2- 1 I 11 I I II 1 I 11 II I I II II I I 11 II 1 I 3" U I 11 I I II I II I PL