PL89396B1

PL89396B1 -

Info

Publication number: PL89396B1
Application number: PL1973164560A
Authority: PL
Priority date: 1972-08-12
Filing date: 1973-08-08
Publication date: 1976-11-30
Also published as: BG22816A3; JPS4945079A; ZA735460B; AU5912473A; AU469267B2; NO139130B; IE37989L; IL42933A; FI55998C; LU68206A1; SE386164B; CH583196A5; DK136062C; AT327194B; CA1016945A; US3959292A; GB1384219A; IE37989B1; ATA707073A; YU213373A

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania nowych 2-allkiloamino-4,5jdwuwodoropi- rydyn stosowanych jako srodiki lecznicze zwlaszcza przeciw nadcisnieniu i chorobom wiencowym.Wiadomo jest, ze reakcja estru etylowego kwasu benzylidenoacetylooctowego z estrem etylowym kwasu aminokrotonowego daje 1,4-dwuwodoropiry- dyny (Knoevenagel, Ber 31, 743 (1698) wedlug sche¬ matu 1.Dotychczas nie sa znane dwuwodoropirydyny pod¬ stawione w polozeniu 2 grupa acmiifowa i zawiera¬ jace grupy karboksylowe w polozeniach 3, 5.Stwierdzono, ze nqwe 2-alkiloaiminodwuwodoropi- rydyny bedace w równowadze tautomerycznej przedstawionej wzorem 1, w (którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 oznacza rod¬ nik alkilowy lulb benzylowy, R1 i R2 razem: z ato¬ mem azotu tworza 4—7 czlonowy pierscien ewen¬ tualnie zawierajacy atomy tlenu lulb siarki lub gru¬ py NH- wzglednie N-alkilowe, R3 oznacza nasyco¬ ny lub nienasycony, prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy, R4 oznacza nasycony* nienasyco¬ ny, prosty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik weglo¬ wodorowy lub rodnik arylowy ewentualnie podsta¬ wiony 1—3 takimi samymi lub róznymi rodnikami alkilowymi, grupami alkoikisylowymi, azydowymi, atomami chlorowców, grupami cyjanowymi, nitro¬ wymi trójfluorometylowymi, karbalkoksylowymi lub grupami SOn-al!kilowyimi, w których n oznacza liczbe 0^2, lub oznacza ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, grupa alkoksylowa lub ato¬ mem chlorowca rodnik naftylowy, chinolilowy, izo- chinolilowy, pirydytlowy, pirymidylowy, tienylowy, fenylowy lub pinylowy, R* oznacza prosity lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy lub prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe alkoksylowa, alkenyloksylowa, lub alkinylokisyllowa zawierajaca w lancuchu 1—2 atomy tlenu, lub oznacza grupe aminowa lub jedno- lub dwualkiloaminowa i R6 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy, otrzymuje sie w spo¬ sób polegajacy na tym, ze poddaje sie reakcji alde¬ hydy o wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami p-dwukarbonylowymi o wzorze 3, w którym R5 i R* maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie po wydzieleniu utworzo¬ nych przy tym a, 0-nienasyconych dwuoksyzwiaz- ków o wzorze 4, w którym R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie je reakcji z estrami kwasów N-alkilo-3,3-dwuaniiinoakrylowych o wzo¬ rze 5, w którym R1, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku obojetnych rozpuszczalni¬ ków organicznych, w temperaturze 20—200°C.Nowe 2-alkiloamino-4,5-dwuwodorop!irydyny o wzorze 1, otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja przedluzone dzialanie obnizajace cisnienie krwi i dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe.Otrzymanie sposobem wedlug wynalazku nowych 2Halkiloaiminodwuwodoro»plirydyn o wzorze 1 z do¬ bra wydajnoscia i o wysokiej czystosci jest calko¬ wicie niespodziewane poniewaz wedlug stanu tech- 89 396&m 3 hiki nalezalo sie spodziewac otrzymanie 1,4-dwuwo- doropirydyn (Knoevenagel Ber. 31, 743 (1808) oraz schemat 2). Sposobem wedlug wynallazku otrzymuje sie jednak wylacznie 4,3-dwUWOdoropirydyny wzglednie ich 3,4-dwuwadorowa postac tautomerycz- na.Zasadnicza zaleta sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze otrzymuje sie produkt o wysokiej czystosci z duza wydajnoscia, a proces jednoeteipo- wy wymaga malych nakladów technicznych i jest bardzo ekonomiczny. iBrzy uzyciu 3-J^troben«ildehydu i ertru etylowe¬ go kwam aH*n*w^3^HriK)Tfolinoa(kiyloiw«SP i esrtru metylowego kwasu acetyiooctowego, jako zwiazków wyjsciowych, przebieg reakcji przedstawia sche¬ mat 3. , Przy stosowaniu 3Hnittx)ibenzylk^ojf^ejtyloacetQnu i estru etylowego kwasu 3-amino-3nN^pirolidyno- akrylowego, jako zwiazków wyjsciowych, przebieg reakcji przedstawia schemat 4. We wzorze 2, R* oznacza korzystnie prosty lufo rozgaleziony, nasyco¬ ny lub nienasycony, lub cykliczny rodnik weglowo¬ dorowy zawierajacy do 6 atomów wefla tafe rotfuik fenylowy jedno- lufo dwupodstawiony takimi sa¬ mymi lufo róznymi rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupami alkoksylowymi o 1—4 ato¬ mach wegla, aitomami chlorowców, zwlaszcza chlo¬ ru lufo bromu, grupami nitrowymi, cyjanowymi, trójfluorometylowymi, karboksylowymi o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksyiowej hjfo grtopattil SOn-alkilowymi, w których b aznacaa ltedbe. # lufo 2, a rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomów wegla, lufo oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochi- nolilowy, pirydylowy, ^iymidynylowy, tienylowy lub fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym luh grupa elkoksyfewa o 1^4 atomach Wfg&a, «wfa£2caa 1*~Z eteomaeb wegla lub atomom tlitorowca, awlasaea* obioru luli bromu.Aldehydy sto****** w speee&e wedlug wyna- Mte» aa Juz maile i mozna je Wytworzyc w m*ny tposofc (£. Mosettig, Qk& Reactiotts Vtlt, »0 II. tf*54)k Przykladowo stosuje sie aastepujac* aldthydy: beraaMehyd, acetoaWehyd, aldehyd teonnatlDWy, cy- Jftjpenteiiol, cyfOoheks»al A^yfcloJwteaflwl, 2-, 3- lub 4*me*ylobenzaJdeHyd, 2-is»prop6ks)»Ktehyd, M- ftub ^^tdwuchlorofoenaaldehyd, 2-, a* tub 44re#0a- orometylobenzaldehyd, 2^ 3- lub 4-nitrobej'Wftktahyd, ts 3* lub 4-cyjanobenzaldehyd, 2^niftro«^bromo- benzaldehyd, 2^nitro-3-metotey^-rofoenaaldehyd, eeter etylowy kwasu benzaktehydo-Mcaiftolosyiowe- ge itórjN^o-2-aldehyd, pirydyno-^ldehyd* pirydy- »o~4*aldehyd, pirytnidyno^^aWebyd, ^6-dwuroeto- toyf)irymldy«o^*aiLdehyd, 2~inetytotio**b*nmldehyd, *-roetylo»utfonylobenatldehyd, naftalenowi lub 2- «afctohyd, 3-bi*)mona#alena^^ldebyd, 4-metylonaf- taleno-l-aki«hyd, chlnolino-2-, 3-, 4-, 3~, «-, 7-, kib -8-attehyd, izoehinoUmKK -3~ **** -4-aldehyd, fu- ia»OH2-aJdefcywt, 2-, 3- lub 4^aaytfcrtiei»ldehyd lio- fiu»o-£-aldefeyd, pir©lo»2^dehyd.We wrotce 3, R5 eenacea korzystnie prosty lub *oagale**ny rodnik aMotowy o 1—4 atomach wegla firn prosta lub rozgaleziona, lufc eytflieaiia grupe aikoksylowa, alfcenoksyftowa lufo aBtinolasytóWa, «a- Irterajaea do 6 afomew wegla i eweh*wafcnfte z 1 ato- 4 mem tlenu w lancuchu lub ecftnacza grupe dwualki- loaminowa i Rf oznacz* korzystnie etom Wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach Wegla, zwlaszcza rodnik alkilowy o 1—2 ato- mach wegla lub rodnik fenylowy.StoeeWanie w sposobie wedlug wynalazku zwiazki P^wufcartwnjtowe sa jut znane lufo mott* je wy¬ tworzyc wedlug znanych sposobów (PohJ, dchmidt, ojw* patentowy S*. iZjetfn. Am. 2 )&1 ^ (1940), ref. in (A. 1&44,6224). , Przykladowo stosuje sie nizej podane zwiazki Mwuterbottylo^e? acet^oaceton, heptanodion-3,5, ester etylowy kwasu formyloootowago« ester metylo¬ wy kwasu acetyHooctowego, ester etyictity kwasu- acetylooctowego, ester propyluwy fcweetj acetylo- octowego, ester izopropylowy kutasy aoetyleoetewe- g[o, ester bu&Aowy kwasu acertyaoocfoWfgp, ester a- lub Pnmetoksyetylowy kWasu acetyloectoWego, ester a- lufo P-etoksyetylowy kwasu acetylooctowegb, ester a- lub 0-propoksyetylowy kwasu acetyloocto- wego, ester allilowy kwasu acetyknietowego, ester propaigtlowy kwasu acetylooctowego, ester cyklo- heksyl^wy kwasu acetytoactawet^ ^ter etylowy kwasu ptropitonyloootowego, ester izopropylowy kwa- su propionylooctowego, ester etylowy kwasu buty- rylooctowego, ester etyaowy kwasu izobutyryloocto- wego.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku a-, 0- -nienasycone dwuoksyzwiajzki o wzorze 4 sa Juz znane lufo mozna je wytworzyc wedlug znanych apeeobów (Org. Reactions XV, 204 ff. (1967).Przykladowo stosuje sie: ester metylowy kwasu ben^lidenoacetyleoctowego, ester metylowy kwasu etylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu izcerc^yKdenoacetylooctowego, ester metylowy kwa¬ su 2f*itótwbe«ortkleftOtocetykx€^we^ ^^ttrooen- ayMUmnnctyiuliiLliitit mfr etylowy *wa«« &+*&- dc^bea^Mo^ftDttO^lyl^tJle^egós ester pnp*&bmy kwasu 3^ntt»efoteKyll^iiuticet3^mUo eeter at- 40 Utewy fc^aftu 34^i^»il^tiiyliaimoecgtcw^go mm (JwneUtesyeLylowy Lwasu S^ttrubf^jtdtJR)^- (itóitjgooctowego, ester l^toteiyetytoMy kWMu Jfr^H- - tl%lteaMtehM«etylooctowego, ester iwopmpylnmy kwasu 3'-nitrobenzyiidenoacetylooctowego, ^-Jlllro- 45 eeii2yB«efioacetyl PL

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania ^-aJJ:iloaminodwuwodoropi- rydyn óWzoEse 1, -w którya© Rl oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy i R* oznacza rodnik alki¬ lowy lub rodnik benzylowy; lub RJ i R2 razem z ato¬ mem azotu oznaczaja 4—7 czlonowy pierscien, ewen¬ tualnie zawierajacy atomy tlenu lub siarki, lub gru¬ py NH — wzglednie N-alkilowe, R8 oznacza nasyco¬ ny lufo nienasycony prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy, R4 oznacza nasycony lub niena¬ sycony, prosty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik weglowodorowy lub rodnik arylowy ewentualnie, podstawiony 1—3 takimi samymi lub róznymi rodni¬ kami alkilowymi, grupami alkoksylowymi, azydowy- mi, atomami chlorowców, grupami cyjanowymi, ni¬ trowymi, trójfluorometylówymi, karbalkoksylowymi lub grupami SOn-alkilowymi, w których n oznacza liczbe 0—2, lub oznacza ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, grupa alkoksylowa lub ato¬ mem chlorowca rodnik naftylowy, cjiinolinowy, izo- chinolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, tienylowy, furylowy lub pirylowy, Ra oznacza prosty lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy lub prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe alkoksylowa, alkenyloksylowa lub alkinyloksylowa, ewentualnie zawierajaca 1—"2 atomy tlenu w lancuchu, lub oznacza grupe ami-? nowa jedno- lub dwualkiloaminowa i Rf oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy, znamienny tym, ze aldehydy o wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami 0-dwukartoonylowynii o wzorze 3, w którym R5 i R* maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie po wydzieleniu wytworzonych przy tym a, ^-nienasyconych dwuoksyz\yiazków o wzo¬ rze 4, w którym R4, R5 i Rf maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrami kwasów N-alkilo-3,3^wuaminoakrylowych o wzorze 5, w którym R1, R8 i R* maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku obojetnych rozpuszczalników orga¬ nicznych w temperaturze 20—200°C. H R4 Hzórl R4CH0 Wz<5r2 R5C0CH2C0R6 Nzór3 R4CH=C /C0R* \C0R6 Wzór4 <89 396 2 C=CHCOOR5 •vRi/ Wzor5 h3cooc-^yCooc2h5 Wzór9 H5C200C- H LH ¦NO, CO OCH 2n5 H3C^N^l{3 H3C00Cv^^C00C2H5 Wzór6 WzórlO fH3C)2HC0OCx!pYC0OC2H5 Wzór 11 CC H3COCJ!X^COOC2H5 H3C-^jAN^ V\zbr\5 Wr ^ HC=C-CHo000 H H cooc2h5 NO. H3COOC^ h3c\-Q Wzoria WzórH89 396 h3'c2ooc cooc2h5 H^C^hK^N^ h5c2ooc^ H3C^N^N Wzór15 ttzórW H5C200C- 0OC2H5 H5C200C Wz6r16 HzóriS H5C200Cv^ H5C200Cv C00C2H5 HjC^N^N^ Wzórl9 Hzór2l COOC9H5 H5c2ooc SCH, H H HgC^OC^J/K^C.poC^ H3C^N-^N^ Wzór20 Nzór2289 396 ^V-nqc u iH H5C200Cxj^X^C00C2H5 H,C- *K"tl(CH3), Hzór23 COOC2H5 H5C200C h3c^n^n(ch3)2 Wzór25 , H h5c2ooCv!^ H3C^N^NfCH3)2 ^Z^CN H H H3c\An^Ch3)2 Hzbr2A Hzór26 r^^N02 h3cooc^\/cooc2h5 H3C^N^N(CH3)2 Hzór27 H5C200C coqch(ch3)2 h5*VS£| Wzór29 H CH, KrCoOOcjOC ^C00CoH 5^2 2''5 \ H3C^N^N , c NO. H3C00C- H H cooch(ch3)2 h3c^n^Nl^ Nzór28 Wzórc5089 396 H H / x H,C00CjlAs/C00CH(CH3)2 H3C^N^N ^^C0OC2H5 H3C H^OOCk^/^COOC^ fa)i Hzór31 Wzór33 H5C200C^|/ r^ CH, H H5C20OCV7rC0OC2H5 l3< I » Nzór32 Nzór3-'1 H5C200C4^yC0OC2H5 H3C Nzdr35 H5C200C^ HjC^^O + H H2N C00C2H5 CH, -H20 H5C200Q H COOCoH ,r 2r,5 H3C^CH3 H Schemat 189 396 R5OC R' CORk H. H2N COOR" R^ N V'' R^C^^yCOOR3 H * PL PL