PL89263B1

PL89263B1 -

Info

Publication number: PL89263B1
Application number: PL1973160943A
Authority: PL
Priority date: 1971-11-15
Filing date: 1973-02-27
Publication date: 1976-11-30
Also published as: SE415101B; JPS4892399A; JPS5619353B2; FI53821C; DK140988C; FI53821B; ES412107A1; DK140988B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych diazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe jedno- lub dwuarylometoksylowa, grupe dwuaikiloaminowa, N-alkilo-aralkiloamino- wa lub dwuaralkiloaminowa, w których rodniki alkilowe zawieraja po 1—6 atomów wegla a rod¬ niki aralkilowe po 7—9 atomów wegla, grupe po- limetylenoiminowa o 5—7 czlonach pierscienia lub grupe morfolinowa, które to grupy cykliczne moga byc podstawione nizszymi rodnikami alkilowymi i wykazywac lacznie z podstawnikami co najwy¬ zej 10 atomów wegla, lub R^—A razem tworzy grupe dwualkoksymetylowa, w której grupa alko¬ ksylowa zawiera 1—4 atomów wegla, lub grupe alkilenodwuoksymetylowa o lacznie 3—6 atomów wegla, a pierscienie B i C moga byc podstawione chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupami trójfluorometylowymi, alkilowymi lub alkoksylowy- mi o 1—6 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 symbol Ra jako grupa alkilowa oznacza np. grupe metylowa, etylowa lub propylowa. Do grupy alkilenowej A zalicza sie dowolny nasycony alifatyczny weglowo¬ dorowy rodnik dwuwartosciowy o 1—3 atomach wegla, taki jak rodnik metylenowy, etylidenowy, 1-metylo-etylidenowy, propylenowy lub trójmetyle- nowy, a zwlaszcza rodnik metylenowy.Symbol R2 jako grupa alkoksylowa oznacza np. grupe propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izobutcksylowa, pentyloksylowa, izopentyloksylowa, heksyloksylowa lub izoheksyloksylowa, korzystnie grupe metoksylowa lub" etoksylowa, jako grupa jednoarylometqksylowa oznacza np. grupe benzy- loksylowa, o-, m- lub p-chlorobanzyloksylowa, o-rn- lub p-metylobeinzyloksylowa, o-m- lub p-metoksy- benzyloksylowa lub 3,4,5-trójmetoksybenzyloksylo- wa, a jako grupa dwuarylometoksylowa oznacza zwlaszcza grupe dwufenylometoksylowa.Rodniki alkilowe w grupach dwualkiloaminowych i N-alkilo-aralkiloiaminowych R2 stanowia np. rod¬ niki propylowe, izopropylowe, butylowe, izobutylo- we, pentylowe, izopentylowe lub heksylowe, a ko¬ rzystnie rodniki metylowe lub etylowe, a rodniki aralkilowe w grupach dwuaralkiloaminowych i N- -alkilo-aralkiloaminowych R2 stanowia np. rodniki fenyloetylowe, a-, o-, m- lub p-metylobenzylowe, 3-fenylopropylowe, a-metylofenyloetylowe a zwla¬ szcza benzylowe. R2 jako grupa polimetylenoimino- wa stanowi grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa lub szesciowodoro-lH-azopirylowa-1. Rodniki te moga tak samo jak grupa morfolinowa byc podsta¬ wione kilkakrotnie grupami etylowymi, propylowy¬ mi lub zwlaszcza metylowymi, tak aby maksymal- 89 26389 263 3 na ilosc 10 atomów wegla nie zostala przekroczona.Symbol R2-A jako grupa dwualkoksymetyIowa oznacza np. grupe dwumetoksymetylowa lub dwu- etoksymetylowa.Do atomów chlorowca jako podstawników piers- 5 cieni B i C zaliczaja sie atomy fluoru, chloru lub bromu, natomiast do grup alkilowych lub alkoksy- lowych o 1—6 atomach wegla stanowiacych pod¬ stawniki pierscieni B i C zaliczaja sie np. grupy metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, buty- 10 lowe, izobutylowe, III-irz.-butylowe, pentylowe, izo- pentylowe, 2,2-dwumetylopropylowe, heksylowe lub izoheksylowe wzglednie grupy metoksylowe, eto- ksylowe, propoksylowe, izopropoksylowe, butoksylo¬ we, izobutoksylowe, pentyloksylowe, izopentyloksy- 15 lowe, 2,2-dwumetylopropoksylowe, heksyloksylowe lub izoheksyloksylowe. Podstawnik pierscienia B zajmuje zwlaszcza polozenie — 8 i stanowi korzy¬ stnie atom fluoru, bromu, grupe trójfluorometylo- wa a przede wszystkim atom chloru. Pierscien C 20 jest korzystnie niepodstawiony albo podstawiony atomem fluoru, chloru lub bromu w dowolnym po¬ lozeniu, zwlaszcza atomem fluoru lub chloru w po¬ lozeniu — orto.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyj¬ ne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Od¬ dzialuja one tlumiaco na centralny osrodek ner¬ wowy, np. przeciwdrgawkówo i przeciwnapadowo, 30 ponadto hamuja one refleksy somatyczne. Czynnosc przeciwdrgawkowa mozna okreslic np. w próbie elektroszoku na myszach za pomoca dawek od okolo 2,0 mg/kg doustnie, w psychomotorycznej pró¬ bie elektroszoku ma myszach za pomoca dawki od 35 okolo 0,4 mg/kg doustnie, w próbie kurczu strychni¬ nowego na myszach za pomoca dawki 1,5 kg/mg i w próbie pontetrazolu na myszach za pomoca dawek od okolo 0,05 mg/kg. Czynnosc przeciwna- padowa wynika z hamowania reakcji walki myszy 40 po doustnym podaniu dawki od okolo 0,3 mg/kg, . natomiast ogólne tlumienie centralnego ukladu ner¬ wowego, wynika np. z dzialania potegujacego nar¬ koze i z próby o nazwie test de la traction na my¬ szach po podaniu doustnym oraz z testu obserwa- 45 cji. Omówiono i dalsze cechy dzialania czynnego, które moga zostac ujete w wybranych próbach standartowych '[porównaj W. Theobald i H. A.Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W., Theoobald i- wspólpracownicy, Arzneimittelforsch, 50 17, 561 <1967)], predysponuja zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicz¬ nymi jako substancje czynne srodków psychokoja- 55 cych i przeciwdrgawkowych, które stosuje sie np. do leczenia stanów napiecia i podniecenia oraz do leczenia epilepsji.Szczególne znaczenie maja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym B^ oznacza atom wodoru, R2 60 oznacza grupe hydroksylowa a A oznacza grupe alkilenowa, zwlaszcza grupe metylenowa, a wsród tych zwiazków przede wszystkim wyrózniaja sie te, które w polozeniu — 8 zawieraja atom chloru, a zwlaszcza 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] 65 [l,4]benzodiazepino-l-metanol oraz 6-(o-fluorofeny- lo)- i 6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepino-l-metanol. Zwiazki zawierajace jedno- lub dwuarylometoksylowa grupe R2 oprócz wlasnego dzialania farmakologicznego maja szcze¬ gólne znaczenie jako produkty posrednie do wytwa¬ rzania odpowiednich zwiazków zawierajacych grupe hydroksylowa R2. Stad tez korzystnymi z tego typu zwiazkami sa zawierajace atom wodoru jako RA i grupe metylenowa jako A, a sposród nich zwla¬ szcza takie, w których zarazem pierscien B w polozeniu — 8 jest podstawiony atomem chloru, podczas gdy pierscien C albo nie zawiera podstaw¬ ników albo jest -w polozeniu — orto podstawiony atomem fluoru lub chloru, i grupa R2 stanowi ko¬ rzystnie dajaca sie latwo rozszczepic grupe, taka jak grupa benzyloksylowa, p-metoksybenzyloksyIo¬ wa lub dwufenylornetoksylowa. Wlasnym dziala¬ niem farmakologicznym odznaczaja sie równiez zwiazki zawierajace jedna grupe benzyloksylowa R2 i jedna grupe etylenowa A, takie jak l-(2-ben- '?;yloksyetylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,41benzodiazepina.Sposród zwiazków zawierajacych dwupodstawio- na grupe aminowa R2 szczególne znaczenie farma¬ kologiczne maja te, które wykazuja grupe dwume- tyloaminowa lub dwuetyloaminowa lacznie z grupa metylenowa A, atomem wodoru jako RA i poprzed¬ nio omówionymi dla pierscieni B i C cechami pod¬ stawienia, natomiast odpowiednie zwiazki zawiera¬ jace jako R2 grupe N-metylobenzyloaminowa, N- -etyloamino-benzyloaminowa lub dwubenzyloami- nowa sa szczególnie interesujacymi produktami po¬ srednimi przy wytwarzaniu zwiazków z metyloami- nowa, etyloaminowa lub aminowa grupa R2. Wre¬ szcie specjalne znaczenie maja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2-A lacznie stanowi grupe dwumetoksymetylowa a zwlaszcza dwuetoksymety- lowa, Ri oznacza atom wodoru a pierscienie B i C wykazuja wyzej omówione, korzystne cechy pod¬ stawienia.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R'2 ma, z wy¬ jatkiem grupy hydroksylowej, znaczenie podane dla R2 przy omawianiu wzoru 1, symbole Rlf A lub R'2-A maja znaczenie podane odpowiednio dla Ri, A lub Rr2-A przy omawianiu wzoru 1, a pierscien B moze byc podstawiony jak tamze podano, albo pochodna metaliczna tego zwiazku, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Hal oznacza atom bromu lub jodu, a pierscien C moze byc podstawiony jak podano przy omówieniu wzoru 1 i otrzymany produkt reakcji o odpowia¬ dajacym ogólnemu wzorowi 1, ogólnym wzorze la, w którym R'2 oznacza grupe jednoarylometoksyIo¬ wa lub dwuarylometoksylowa, R4 i A maja zna¬ czenie podane przy omówieniu wzoru 1, a pierscie¬ nie B i C moga byc podstawione jak tamze poda¬ no, ewentualnie rozszczepia sie na zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, i/lub zwiazek o ogólnym wzorze la lub 15 89 263 6 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Podczas reakcji sposobem wedlug wynalazku z zastosowaniem zwiazku o ogólnym wzorze 3, do¬ prowadza sie go w postaci roztworu w rozpuszczal¬ niku organicznym, którego czasteczki zawieraja co najmniej jeden atom tlenu eterowego, w takim rozpuszczalniku jak czterowodorofuran lub zwla¬ szcza eter dwuetylowy, do zetkniecia z roztworem zwiazku o ogólnym wzorze 2 w srodowisku bezwod¬ nego rozpuszczalnika organicznego, a reakcje pro¬ wadzi sie do zakonczenia w temperaturze 20—100°C lub w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, jesli temperatura wrzenia jest nizsza. Do obojet¬ nych rozpuszczalników organicznych zaliczaja sie przy tym takie, które nie wchodza w reakcje ze zwiazkami Grignard'a, ani nie wchodza w reakcje Zerewitinow^ ani w reakcje Grignard'a. Oprócz omówionych rozpuszczalników eterowych nadaja sie jeszcze np. weglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen. W celu podwyzszenia tempera¬ tury reakcji mozna eter doprowadzony do miesza¬ niny reakcyjnej jako rozpuszczalnik zwiazku Gri- gnard'a, zwlaszcza eter dwuetylowy, odparowywac w znacznej mierze podczas reakcji.Jako metaliczne pochodne zwiazków o ogólnym wzorze 2 stosuje sie przede wszystkim ich pochod¬ ne z metalem alkalicznym, takie jak pochodne li¬ towe lub sodowe.Zwiazki te wytwarza sie ze zwiazków o ogólnym wzorze 2, korzystnie in situ, to znaczy bezposrednio przed reakcja metaloorganiczna w stosownym, obo¬ jetnym wobec tych zwiazków rozpuszczalniku or¬ ganicznym, takim jak benzen, na drodze reakcji z pochodna metalu alkalicznego, taka jak wodorek lub amidek sodowy, albo wodorek lub amidek li¬ towy, stosujac ogrzewanie i ewentualnie odparowa¬ nie amoniaku.Po metaloorganicznej reakcji ewentualnie naste¬ pujace rozszczepienie zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R2 stanowi grupe jednoarylometoksylo- wa lub dwuarylometoksylowa, do zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R2 stanowi grupe hydro¬ ksylowa prowadzi sie korzystnie za pomoca kwa¬ sów chlorowcowodorowyeh, takich jak chlorowodór, jodowodór, a zwlaszcza bromowodór, korzystne jest stosowanie kwasów chlorowcowodór owyeh w srodowisku rozpuszczalnika. Odpowiedni rozpusz¬ czalnik stanowia kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze 20—150°C.Substraty o ogólnym wzorze 2 sa równiez no¬ wymi zwiazkami, np. wytwarzanymi na zwiazku o ogólnym wzorze 2a, w którym X oznacza grupe dajaca sie odszczepic, zwlaszcza grupe aminowa, dalej np. atom chloru, grupe rnetyloamino- wa, metylotio lob metoksylowa, Ri ma zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1 a piers¬ cien B moze byc podstawiony jak tamze podano, na drodze jego kondensacji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2b, w którym A ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1, R'2 ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 2, lub R'2-A ma znaczenie po¬ dane dla R2-A przy omówieniu wzoru 1. Konden¬ sacje te prowadzi sie korzystnie w temperaturze reakcji 80—180°C w obojetnym rozpuszczalniku. Ja¬ ko obojetne rozpuszczalniki nadaja sie np. weglo- wodory, takie jak toluen lub ksylen, chlorowcowe- glowodory, takie jak chlorobenzen, ciecze o charak¬ terze eterów, takie jak eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, eter dwumetylowy glikolu dwu- etylenowego lub dioksan, amidy, zwlaszcza N,N,N', io N', N'^N''-szesciometylofosforotrójamid lub N,N- -dwumetyloacetamid, sulfotlenki, takie jak sulfo- tlenek dwumetylowy i alkohole, takie jak n-buta- ¦nol. Reakcja trwa korzystnie w ciagu 1—24 godzin.Ze zwiazków o ogólnym wzorze 2a dwie substan¬ cje z grupa aminowa jako dajaca sie odszczepic grupa X, mianowicie 2-amino-3,4-dwuwodoro-5H- -l,4-benzodiazepinon-5 i 2-amino-3,4-dwuwodoro-7- -chloro-5H-l,4-benzodiazepinon-5, zostaly otrzyma¬ ne przez M. Julia i wspólpracowników [Chim. therap. 5 (5), 343—346 (1970)] na drodze ogrzewania w temperaturze wrzenia 2-amino-N-(cyjanometylo)- -benzamidu lub 2-amino-5-chloro-N-(cyjanomety- lo)-benzamidu za poinoca wodorku sodowego w srodowisku czterowodorofuranu pod chlodnica zwrotna. Dalsze zwiazki o ogólnym wzorze 2a, zawierajace grupe aminowa X, mozna wytwarzac analogicznie. Zwiazki o ogólnym wzorze 2a, zawie¬ rajace inna dajaca sie odszczepiac grupe X, mozna otrzymac stosujac jako substrat np. 3,4-dwuwodo- ro-lH-l,4-benzodiazepinodion-2,5, wzglednie jego zgodnie z definicja podstawiona pochodna, wyko¬ rzystujac wieksza reaktywnosc ugrupowania lak- tamowego zajmujacego polozenie-1,2 w porównaniu nB z ugrupowaniem zajmujacym polozenie — 5,4. Zna- na juz jest reakcja omawianych zwiazków z mety¬ loamina w srodowisku wrzacej mieszaniny cztero- wodorofuran-benzen wobec czterochlorku tytanu jako srodka kondensacyjnego, podczas której two¬ rzy sie zwiazek o ogólnym wzorze 2a, zawierajacy 40 grupe metyloaminowa jako grupe X.Niektóre sposród zwiazków o ogólnym wzorze 2b sa znane, np. hydrazyd kwasu henzoiloksyoctowegb, hydrazyd kwasu metoksyoctowego, hydrazyd kwa- 45 su etoksyoctowego, hydrazyd N,N-dwumetyloglicyny i hydrazyd kwasu dwumetoksyoctowego. Inne hy¬ drazydy mozna otrzymac z jeszcze liczniej znane¬ go grona odpowiednich estrów metylowych lub ety¬ lowych np. na drodze hydrazynoliny, i tak np. ° hydrazyd kwasu 2-(p-imetoksybenzyloksy)-octowego z odpowiedniego, znanego estru etylowego a hydra¬ zyd kwasu dwuetoksyoctowego z odpowiedniego, znanego estru metylowego.Po reakcji sposobem wedlug wynalazku ewentu¬ alnie nastepujace rozszczepienie zwiazków o ogól¬ nym wzorze la, w którym R'2 oznacza grupe jed- noarylometoksylowa lub dwuarylometoksylowa, do zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna-. cza grupe hydroksylowa, moze nastepowac w wa¬ runkach reakcji podanych dla rozszczepienia przy omawianiu sposobu wedlug wynalazku. W nastep¬ stwie rozszczepialnosci grup jednoarylometoksylo- wych i dwuaryldmetoksylowych za pomoca kwasów 6P= chlorowcowodorowyeh nalezy zauwazyc, ze kwasy *89 263 11 Przyklad IV. a) Analogicznie jak w przykla¬ dzie I a), na drodze reakcji 10,5 g (0,05 mola) 2-amino-3,4-dwuwodoro-7-chloro-5H-l,4-benzodia- zepinonu-5: z 6,44 g (0,055 mola) hydrazydu N,N-dwumetylo- glicyny [porównaj M. Viscontini i J. Meier, Helv.Chim. Acta 33, 1773 (1950)] otrzymuje sie l-[(dwu- metyloamino)-metylo]-4,5-dwuwodoro-8-chloro-6H- -s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6; a z 7,97 g (0,055 mola) hydrazydu N,N-dwuetylo- glicyny (wytwarzanego analogicznie jak podano wy¬ zej dla zwiazku N,N-dwumetylowego) otrzymuje sie l-[(dwuetyloamino)-metylo]-4,5-dwuwodoro-8- -chloro-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6. b) Analogicznie jak w przykladzie I b), na dro¬ dze reakcji 1,46 g (0,005 mola) l-[(dwumetyloamino)- -metylo]-4,5-dwuwodoro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]beinzodiazepinonu-6 w srodowisku 80 ml benzenu: z roztworem 1,82 g (0,005 mola) bromku fenylo- magnezowego w 4 ml eteru otrzymuje sie l-[(dwu- metyloamino)-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-tria- zolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepine o temperaturze top¬ nienia 165—166°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy); z roztworem 2,0 g (0,005 mola) bromku (o-fluoro- fenylo)-magnezowego w 10 ml eteru, który powoli oddestylowuje, otrzymuje sie l-[(dwumetyloamino)- -metylo]-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo- [4,3-a] [l,4]benzodiazepine o temperaturze topnienia 143—144,5°C (z ukladu octan etylowy — eter naf¬ towy); z roztworem 2,16 g (0,005 mola) bromku (o-chlo- rofenylo)-magnezowego z 10 ml eteru, który powoli oddestylowuje, otrzymuje sie l-[(dwumetyloamino)- -metylo]-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo- [4,3-a] [l,4]benzodiazepine o temperaturze topnie¬ nia 198—200°C (z ukladu octan etylowy — eter naf¬ towy).Równiez analogicznie jak w przykladzie I b), na drodze reakcji 1,60 g (0,005 mola) l-[dwuetyloami- no)-metylo]-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzo- diazepinonu-6 z roztworem 1,82 g (0,005 mola) brom¬ ku fenylomagnezowego w 4 ml eteru otrzymuje sie l-[(dwuetyloamino)-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H- -s-triazolo[4,3-a] i[l,4]benzodiazepine o temperaturze topnienia 126—128°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Przyklad V. a) Analogicznie jak w przykla¬ dzie I a), na drodze reakcji 10,5 g (0,05 mola) 2-ami- no-3,4-dwuwodoro-7-chloro-5H-l,4-benzodiazepino- nu-5 z 8,91 g (0,055 mola) hydrazydu kwasu dwu- toksyoctowego (o temperaturze wrzenia 120—150°C pod cisnieniem 0,005 mm Hg i o temperaturze top¬ nienia 30—40°C; wytworzonego na drodze reakcji 81,0 g dwuetoksyoctanu metylowego z 50,0 g wo- dzianu hydrazyny w 800 ml absolutnego etanolu w ciagu 20 godzin w temperaturze 25°C) otrzymuje sie l-(dwuetoksymetylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro- -6H-s-triazolo[4,3-a] {l,4]benzodiazepinon-6.Równiez analogicznie jak w przykladzie I a), na drodze reakcji 10,5 g (0,05 mola 2-amino-3,4-dwu- wodoro-7-chloro-5H-l,4-benzodiazepinonu-5 z 7,32 g 12 (0,055 mola) hydrazydu kwasu dwumetoksyoctowego [porównaj E. J. Browno i J. B. Bolya, J. Cheiru Soc. 1962. 514945152) otrzymuje sie l-(dwumetoksy- metylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6. b) Analogicznie jak w przykladzie I b), na drodze reakcji 1,68 g (0,005 mola) l-(dwutoksymetylo)-4,5- -dwuwodoro-8-chloro-6H-s-triazolo![4,3-a] £l,4]ben- zodiazepinonu-6 w 80 ml benzenu: z roztworem 1,82 g (0,005 mola) bromku fenylo¬ magnezowego w 4 ml eteru, otrzymuje sie acetal dwuetylowy 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepino-l-metanolu o temperaturze top¬ nienia 133—135°C (z ukladu octan etylowy — eter 40 50 55 etylowy eter naftowy); z roztworem 2,0 g 0,005 mola) bromku o-fluoro- fenylo)-magnezowego w 10 ml eteru, który powoli oddestylowuje, otrzymuje sie acetal dwuetylowy 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-toazolu[4,3-a] [1,4]- benzodiazepino-1-metanolu o temperaturze topnie¬ nia 120—121°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy); a z roztworem 2,16 g (0,005 mola) bromku (o-chlo- rofenylo)-magnezowego w 10 ml eteru, który po¬ woli oddestylowuje, otrzymuje sie acetal dwuetylo¬ wy 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepino-l-metanolu o temperaturze top¬ nienia 120—121°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy); a z roztworem 2,16 g (0,005 mola) bromku (o-chlo- rofenylo)-magnezowego w 10 ml eteru, który po¬ woli oddestylowuje, otrzymuje sie acetal dwuety¬ lowy 6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepino-l-metanolu o temperaturze top¬ nienia 120—121,5°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Równiez analogicznie jak w przykladzie I b), na drodze reakcji 1,54 g (0,005 mola) l-(dwumetoksy- metylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-6H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepinonu-6 z roztworem 1,82 g (0,005 mola) bromku fenylomagnezowego w 4 ml eteru otrzymuje sie acetal dwumetylo 6-fenylo-8- -chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepino-l- -metanolu o temperaturze topnienia 166—172°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Przyklad VI. 25 g l-be1nzyloksymetylo)-6-fe- nylo-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] ,[l,4]benzodiazepi- ny rozpuszcza sie w 200 ml kwasu octowego lodo¬ watego, a roztwór zadaje sie 170 ml 48% roztworu wodnego kwasu brornowodorowego. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 80°C, chlodzi da tem¬ peratury 5°C, mieszajac doprowadza stezonym lu¬ giem sodowym odczyn roztworu do wartosci pH = 6 i zadaje woda oraz chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa ja nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy ja nad siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w ukladzie octan etylowy — metanol (9:1), roztwór saczy sie przez kolumne wypelniona 150 g zelu krzemionkowego (firmy Merck [R], o wielkosci uziarnienia 0,05—0,2 mm) a kolumne eluuje sie czynnikiem octan etylowy — metanol (od 65 9:1 do 7:3). Eluat zateza sie a pozostalosc krysta-89 263 13 14 lizuje sie z ukladu octan etylowy — eter, otrzymu¬ jac 6-fenylo-8-chloro-4-H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]ben- zodiazepino-1-metanol o temperaturze topnienia 210-211°C.Analogicznie, stosujac 5 g l-(benzyloksymetylo)- 5 -6-fenylo-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepiny w 40 ml kwasu octowego lodowatego i 35 ml 48% wodnego kwasu bromowodorowego podczas 105 mi¬ nutowej reakcji, otrzymuje sie 6-fenylo-4H-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepino-l-meta,nol o temperaturze" !0 topnienia 205—206°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Przyklad VII. Roztwór 3,0 g l-[(p-metoksy- benzyloksy)-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazo- 15 lo[4,3-a] [l,4]benzodiazepiny w 30 ml kwasu octo¬ wego lodowatego w temperaturze 25°C zadaje sie 24 ml 48%, wodnego roztworu kwasu bromowodo¬ rowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu minut, zabójetnia ja nastepnie 30% roztworem 20 lugu sodowego i ekstrahuje ja chlorkiem metyle¬ nu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z ukladu octan etylowy — eter naftowy otrzymuje sie 6-fenylo-8- 25 -chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-benzodiazepino-l- -metanol o temperaturze topnienia 109—211°C.Analogicznie stosujac 3,23 g l-i[(p-metoksybenzy- loksy)-metylo]-6-(o-chlorofenyló)-8-chloro-4H-s- 30 -triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepiny w temperaturze °C w ciagu 55 minut, otrzymuje sie 6-(o-chloro- fenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]ben:zodiaze- pino-1-metanol o temperaturze topnienia 235—237°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy); r5 stosujac 3,12 g l-;[(p-metoksybenzyloksy)-metylo]- -6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo![4,3-a] [1,4] benzodiazepiny w temperaturze 20°C i w ciagu 15 minutowej reakcji, otrzymuje sie 6-{o-fluorofenylo)- -8-chloro-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepino- 40 -1-metanol o temperaturze topnienia 195—197°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Przyklad VIII. Roztwór 0,5 g 6-fenylo-8-chlo- ro-4H-s-triazolo[4,3-a] ;[l,4}benzodiazepino-l-meta- nolu w 1 ml metanolu i 1 ml acetonu w tempera¬ turze 25°C zadaje sie 0,13 ml 70% kwasu nadchlo¬ rowego. Calosc pozostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°C, wydzielone krysztaly odsacza sie na nuczy i przekrystalizowuje je z ukladu me¬ tanol — aceton. Otrzymany nadchloran 6-fenylo-8- -chloro-4H-s-triazola[4,3-a] ,[l,4]benzodiazepino-l- -metanolu wykazuje temperature topnienia 247— 250°C. Krysztaly zawieraja równomolowa ilosc ace¬ tonu. 45 55 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dia- 60 zepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla R2 oznacza grupe hydroksylowa, grupe alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe jedno- lub 65 dwuarylometoksylowa, grupe dwualkiloaminowa, N-alkilo-arakiloaminowa lub dwuaralkiloaminowa, w których rodniki alkilowe zawieraja po 1—6 ato¬ mów wegla, a rodniki aralkilowe po 7—9 atomów wegla, grupe polimetylenoiminowa o 5—7 czlonach pierscienia lub grupe morfolinowa, które to grupy cykliczne moga byc podstawione nizszymi rodnika¬ mi alkilowymi i wykazywac lacznie z podstawni¬ kami co najwyzej 10 atomów wegla, lub R2-A ra¬ zem tworzy grupe dwualkoksymetylowa, w której grupa alkoksylowa zawiera 1—4 atomów wegla, lub grupe alkilenodwiuoksymetylowa o lacznie 3—6 ato¬ mach wegla, a pierscienie B i C moga byc podsta¬ wione chlorowcem o liczbie atomowej do 35, gru¬ pami trój fluorometyIowymi, alkilowymi lub alko- ksylowymi o 1—6 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R'2 ma, z wyjatkiem grupy hydroksylowej, znaczenie podane wyzej dla R2, symbole Rh A lub Rr2-A maja znaczenie podane wyzej odpowiednio dla R4, A lub R2-A, a pierscien B moze byc podstawiony jak wyzej podano, albo pochodna metaliczna tego zwiazku, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Hal oznacza atom bromu lub jodu, a pierscien C moze byc podstawiony jak wyzej podano, i otrzy¬ many produkt reakcji o odpowiadajacym ogólnemu wzorowi 1, ogólnym wzorze la, w którym R'2 oznacza grupe jednoarylometoksylowa lub dwuary¬ lometoksylowa, Ri i A maja wyzej podane znacze- * nie, a pierscienie B i C moga byc podstawione jak wyzej podano, ewentualnie rozszczepia sie na zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, i/lub zwiazek o ogólnym wzorze la lub 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 w postaci roztworu w rozpuszczalniku organicznym, którego czasteczki zawieraja co najmniej jeden atom tlenu eterowego, doprowadza sie do zetkniecia z roztworem zwiazku o ogólnym wzorze 2 w srodowisku bezwodnego roz¬ puszczalnika organicznego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—100°C lub w temperaturze nie przekraczajacej temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, o ile jest ona nizsza.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosuje sie w postaci roztworu w eterze dwuetylowym.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosuje sie w postaci roztworu w czterowodorofuranie.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 stosuje sie w postaci roztworu w benzenie.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie 1- -(benzyloksymetylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-6H-s- -triazolo{4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6.89 263 15 16
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie l-[(p- -metoksybenzyloksy)-metylo]-4,5-dwuwodoro-8- -chloro-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie l-(2- -benzylcksyetylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-6H-s- -triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie 10 l-[(dwumetyloamino)-metylo]-4,5-dwuwodoro-8- -chloro-6H-s-triazolo) [4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie l-[(dwuetyloamino)-metylo]-4,5-dwuwodoro-8-chlo- 15 ro-6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie l-(dwumetoksymetylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro- -6H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6. ?,o
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie l-(dwuetoksymetylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-6H- -s-triazolo{4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 3 stosuje sie bro¬ mek fenylomagnezowy.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 3 stosuje sie bro¬ mek o-fluorofenylomagnezowy.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o ogólnym wzorze 3 stosuje sie bro¬ mek o-chlorofenylomagnezowy.
17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(benzyloksymetylo)-4,5-dwuwodoro-8-chloro-6H- -s-triazolo)[4,3-a] [l,4]benzodiazepinon-6 poddaje sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym.
18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepienie zwiazku o ogólnym wzorze la, w którym R1? R/2 i A lub R2-A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a pierscienie B i C moga byc podsta¬ wione jak tamze podano, prowadzi sie za pomoca kwasu chlorowcowodorowego w srodowisku kwasu octowego.
19. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako kwas chlorowcowodorowy stosuje sie kwas bromowodorowy. Mg -Hal Wzor 1 N—C B |f CH-R, C-NÓ **!!s 0 Wzor Z ,CH-R, R2'-A-C-NH-NH2 Wzor 2b CH-R, W2ór 4 K- a-c Wzor 5 0 OH R2-A-CO-NH Wzor 6 Druk WZKart. Zam. D-5035. Cena 10 zl PL