Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów pirolooctowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, ewen¬ tualnie podstawiony grupa hydroksylowa, fenylo- wa lub heterocykliczna, korzystnie furainowa, rod¬ nik cykloalkilowy zawierajacy 5—6 atomów wegla, rodnik alkenylowy zawierajacy 3—4 atomów we¬ gla, rodnik benzoilowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnik heterocykliczny, taki jak pirydynowy, rodnik fenylowy lub rodnik fe¬ nylowy ewentualnie podstawiony grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, atomem chlorow¬ ca, grupa alkokisylowa zawierajaca 1—5 atomów wegla, grupa alkilotiolowa zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla grupa aminowa, grupa trójfluorome- tylowa, grupa hydroksylowa, grupa karboksylowa, grupa karboksymetylowa i grupa alkenyloksylowa, a takze róznymi polaczeniami tych grup, takimi jak grupa alkilowa — atom chlorowca i grupa alkokisylowa — atom chlorowca; R2 i R3, jedna¬ kowe lub rózne, oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawio¬ ny nizszym rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca, korzystnie w pozycji para; R4 oznacza nizszy rodnik lalkilowy lub atom wodoru;. ;przy czym jesli Ri oznacza rodnik fenylowy niepodsta- wiony a R4 ioznacza atom wodoru, wówczas tyiko jeden z rodników R2 i R3 oznacza rodnik rnety- Iowy a jesli R2 i R3 oznacza jednoczesnie rodnik fenylowy podstawiony w pozycji para atomem chloru a R4 oznacza atom wodoru, wówczas Ri znaczy jak wyzej iz wyjatkiem rodnika metylo¬ wego lub fenylowego.Wynalazek niniejisizy dotyczy równiez /sposobu wytwarzania sioli kwasów o ogólnym wzorze 1, otrzymanych przez dodanie nietoksycznych zasad, na przyklad soli metali, takich jak sodu, potasu, wapnia, magnezu, lub soli 'organicznych,* takich jak, na przyklad, aminoalkoholi lub amin.Jesli w ogólnym wzorze 1 wysitepuje asyme¬ tryczny atom wegla (R4 nie jest atomem wodoru), mieszanine enancjomerów imozna rozdzielic spo¬ sobami klasycznymi, ima przyklad, przez /tworzenie soli diasitereoiziomerów z optycznie czynnymi za¬ sadami, rtakimi jak brucyna, strychnina, chinina, cymchonidyna, efedryna itp.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja dosko¬ nale dzialanie znieczulajace i przeciwzapalne, przy dobrym dzialaniu przeoiwgoraczkowym i niskiej toksycznosci. Zwiazki te sa wiec skutecznymi srodkami do zwalczania wszelkich stanów zapal¬ nych i zespolów bolacych, takich jak chroniczne postepujace zapalenie wielostawowe. Doskonale dzialanie znieczulajace pozwala na rozszerzenie 89 07189 071 zakresu stasowania do wszelkich stanów bolesnych niezaleznie od ich przyczyny.Stosowanie miejscowe srodków wedlug wyna¬ lazku w przypadku zapalenia skóry i egzemy po¬ zwala na skuteczne leczenie takze tego typu schorzen.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac oddzielnie lub w polaczeniu z dodatkami i/lub z innymi srodkami terapeu¬ tycznymi o aktywnosci zblizonej lub odmiennej.Aktywne dawki produktów zaleza od schorzenia, przeciw któremu sa uzyte. Jednakze korzystna dzienna dawka dla ludzi wynosi 50—3000 mg.Substancje aktywne otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc podawane, w postaci kompozycji farmaceutycznej, w polaczeniu z róz¬ nymi farmaceutycznymi dodatkami, droga doustna i pozajelitowa, dojelitowo i miejscowo.Przy podawaniu doustnym stosuje sie drazetki, granulki, tabletki, kapsulki, roztwory, syropy, emulsje i zawiesiny zawierajace podloza lub ^kla- syczne dodatki uzywane w farmacji galenowej.Przy podawaniu droga pozajelitowa, sole pro¬ duktów aktywnych mozna wprowadzac, ma przy¬ klad, w roztworze wodnym.Przy podawaniu droga dojelitowa stosuje sie czopki, zas miejscowo masci lub plyny.Produkty aktywne moga byc stosowane pojedyn¬ czo lub w polaczeniu z innymi produktami aktyw¬ nymi o aktywnosci podobnej lub odmiennej.Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1, daja¬ cych z punktu widzenia farmaceutycznego intere¬ sujace rezultaty, nalezy wymienic te, w których Ri oznacza rodnik p-chlorofenylowy, p-bromofeny- lowy, p-fluorofenylowy, m-chlorofenylowy, nizszy rodnik alkoksylowy lub rodnik 2', 3'^dwumetylo- fenylowy, R2 i R3 sa jednakowe i oznaczaja rod¬ nik metylowy, zas R4 loznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a w szczególnosci nastepujace zwiazki: kwas l-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3- ^pirolooctowy, kwas l-p-fluorofenylo-2,5-dwiume- tylo-3-pirolooctowy, kwas l-p-fluorofenylo-2-mety- lo-5-fenylo-3-pirolo'Octowy, kwas l^m-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-pirolooctowy, kwas 1-p-chloro- fenylo-2-metylo-5-fenylo-3-pirolooctowy kw:as 1-p- -fluorofenylo- 2-metylo- 5-p'-metylofenylo-3-pirolo- octowy, kwas l-p-bromofenylo-2,5-dwumetylo-3- -pirolooctowy, kwas l-/2,,3,-dwumetylofenylo/2,5- -dwuetylo-3^pirolooctowy; kwas 1-p-meitoksyfeny- lo-2,5-dwumetylo-3-pirolooctowy; kwas «-/l-p- ^chlarofenylo-2,5^dwumetylo-3-pirylo/propionowy.Sposób wytwarzania pochodnych kwasów piro- looctowych o ogólnym wzorze 1, wedlug wynalaz¬ ku, polega na tym, ze poddaje sie reakcji hydro¬ lizy zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupy: —CN; COOR5; —CONH2, lub C/=S/NR6R7, przy czym R5, R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, a rodniki R6 i R7 moga równiez tworzyc z atomem azotu zwiazek heterocykliczny typu piperydyny lub marfoliny.Wedlug wynalazku, hydrolize korzystnie jest pro¬ wadzic w srodowisku alkoholowym lub wodno- alkoholowym, w temperaturze zawartej w zakresie pomiedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia wybranego rozpuszczalnika.Jesli w ogólnym wzorze 2 grupa Y ozmacza gru¬ py: —CN lub —COOR6, przy czym R6 oznacza miz- szy rodnik alkilowy, wówczas najlatwiej jest pro¬ wadzic hydrolize w obecnosci zasady, sodowej lub potasowej, w srodowisku alkoholowym lub wodino- alkoholowym.Jesli w ogólnym wzorze 2 grupa Y oznacza gru- py —CONH2 lub C/=S/NR6R7, wówczas pochodne kwasów pirolooctowych korzystnie 'Otrzymuje sie w reakcji Willgerodta Willgerodta-Kindlera, któ¬ rej ostatnim stadium jest hydroliza w srodowisku zasadowym lub kwasnym.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna latwo otrzy¬ mac znanymi sposobami, które ilustruja schematy reakcji 1—5. W schematach tych skrót Pir oznacza podstawiona grupe pirylowa o wzorze ogólnym 3, w którym Ri R2 i R3 maja wyzej okreslone zma- czenie.W mysl schematu 1 prowadzi sie reakcje Man- nicha 5 z piirolem l,2,5^trójpodstawionym, najlat¬ wiej dzialaniem formaldehydu i aminy II-rzedow^ (R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub tworzy z atomem azotu nienasycony rodnik heterocyklicz¬ ny typu piperydyny lub morfoliny) w rozpuszczal¬ niku takim j.ak etanol, /kwas octowy lub toluen.Sól IV-rzedowa otrzymuje isie najlatwiej dziala¬ niem halogen^ alkilowego takiego jak, na pnzy- klad, jodek metylu, w rozpuszczalniku takim jak etanol lub aceton. Nitryl otrzymuje sie znana me¬ toda dzialaniem cyjanków metali alkalicznych na sól czwartorzedowa. Reakcje te prowadzi sie naj¬ latwiej w rozpuszczalniku 'takim jak etanol, izo- 3f propamol, dwumetylosulfotlenek lub dwumetylo- formamid, w temperaturze 50—100°C.Wedlug schematu 2, formylowanie pirolu 1,2,5- -trójpodstawionego prowadzi sie bardzo latwo, na przyklad dzialaniem cWumetyloformiamidu i ileno- 40 chlorku fosforu w rozpuszczalniku takim jak to¬ luen lub 1,2-dwuchloroetan. Redukcje aldehydu prowadzi sie znanymi metodami, najlatwiej dziala¬ niem wodorku metalu alkalicznego, takiego jak, borowodorek sodowy. Przejsciowy alkohol mozna 45 równiez otrzymac przez redukcje pirolu typu Pir- -COORe otrzymanego z kolei przez kondensacje dwuketonu typu R2-CO-CH2-CH-/COOR6/COR3 z amina RiNH2.Wprowadzenie rodnika R4 odbywa sie najlatwiej 50 w mysl schematu 3, przez dzialanie na nitryl srod¬ kiem do kondensacji zasadowej, takim jak sód, amidek sodowy, wodorotlenek sodowy lub wodo¬ rek sodowy i halogenkiem alkilowym R4X (X ozna¬ cza atom chlorowca), w rozpuszczalniku takim 55 jak lamoniak, eter, czterowodorofuran, dwumetylo¬ sulfotlenek lub dwumetyloformamid.W mysl schematu 4, nitryl przeksztalca isie w ester sposobami klasycznymi. Wprowadzenie rod¬ nika R4 prowadzi sie sposobem podanym w po- 60 przednim schemacie.Wedlug schematu 5 selektywne monoalkilowa- nie prowadzi sie przez wczesniejsze karboetoksy- lowanie nitrylu znanymi sposobami.Wyjsciowe pirole 1,2,5-trójpodstawione otrzy- 05 muje sie droga kondensacji Knorra-Paala pomie-89 071 dzy Y-dwuketonem typu R2-CO-/CH2/2CO-R3 i ami¬ na R1NH2. Kondensacja przebiega bardzo latwo w rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen lub kwas octowy.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 1-pnchlo- rofenylo-2,5-dwumetylo-3-piroloootowego. a) Jodek l-p-chlorofenylo-2,5-dwuetylo-3-dwu- metyloaminometylopiryliowy. 10 Do 27 g (0,23 mola) dokladnie rozdrobnionego l-p-chlorofenylo-2,5-dwurr^tylopirolu dodaje sie powoli przy mieszaoiu roztwór skladajacy stie z 47,5 ml wodnego 40% roztworu dwumetyloami- ny, 57,5 ml kwasu octowego i 27,5 ml 35% for- 15 maldehydu. Mieszanine tmiesza sie w ciaigu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie ekstrahuje sie 2 X 100 ml eteru. Do warsttwy wodnej dodaje sde 700 ml 20% NaOH i ekstrahuje sie ja eterem.Warstwe organiczna soszy sie nad MgS04, odsa- 20 cza i odparowuje. Do otrzymanej pozostalosci do¬ daje sie 60 ml bezwodnego etanolu a nastepnie wkrapla sie przy mieszaniu 34,1 g jodku metylu.Mieszanine miesza sia w ciagu 1 godziny, po czym odfiltrawuje sde otrzymany osad. Otrzymuje sie 25 859 g osadu, 00 odpowiada 92,5% wydajnosci.Temperatura topnienia produktu wynosi 197— 201°C, z rozkladem. b) l-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piroloaceito- 30 nitryl.Do 166 g (0,41 mola) produktu otrzymaneigio po¬ przednio rozpuszczonego w 600 ml dwuimetylosul- fiotienku dodaje sie 66,6 g cyjanku sadowego. Mie¬ szanine ogrzewa sie przy mieszaniu, w strumieniu 35 azoitu, w ciagu 3,5 godzin w temperaturze 100°C.Po ochlodzeniu miieszanine wylewa sie do 15O0mi wody i ekstrahuje eterem .Warstwe eterowa myje sie woda, suszy nad MgSC4 i odparowuje. Pozosta¬ losc rektyfikuje sie pod zmniejszonym oisinieniem 40 otrzymujac 62,1 g zóltego oleju, gwaltownie ze¬ stalajacego sie. Olej ten krystalizuje sie nastepnie z wodnego roztworu metanolu, otrzymujac 57,4 g produktu o temperaturze topnienia 84—88°C, tem¬ peraturze wrzenia 158—161°C C/04 mmHg. Wydaj- ; 45 nosc 56%. Wyniki teoretyczne oraz wyniki anali¬ zy ilosciowej przedstawiaja sie -nastepujaco: Obliczono 68,71% C, 5,35% H, 11,45% N otrzymano 68,75% C, 5,30% H, 11,45% N 50 c) Kwas l-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piro- loootowy.Do 64 g nitrylu otrzymanego poprzednio dodaje sie 64 g KOH i 300 ml etanolu. Calosc utrzymuje sde w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot- 55 na w ciagu 15 godzin. Odparowuje sie lalkohol, a pozostalosc rozciencza 300 ml wody. Warstwe wod¬ na przemywa sie eterem, a nastepnie zakwasza % HC1. Otrzymany osad odsacza sie i przemy¬ wa eterem naftowym i minimalna iloscia eteru 60 etylowego. Otrzymuje sie 58,5 g produktu o tem¬ peraturze toipnienia 99,5—101°C, z wydajnoscia 85%. Produkt ten mozna rekrystalizowac z eteru dwuiizoipropylowego, uzyskujac forme B o tempe¬ raturze topnienia 112—114°C, lub z mieszaniny eter *5 dwuetylowy — pentan, uzyskujac forme a o tem¬ peraturze toipnienia 102—104,5°C.Analiza: obliczono 63,75% C, 5,35% H, 5,30% N otrzymano 63,60% C, 5,26% H, 5,45% N Przyklad II. Wytwarzania kwasu 1-p-chlo- rofenylo-2,5^dwumetylo-3-piroiLooctowego. a) 1-p-chlorofenylo-2,5^wumetylo-3-acetylo#rol.Do 9,5 g 3^acetyloheksandlionu-2,5, w 50 ml ben¬ zenu dodaje sie 7,7 g p-chloroanaliny. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5 godzin, usuwajac azeotro- ipowo powstajaca w reakcji wode. Odparowuje sie nadmiar rozpuszczalnika, a uzyskana pozostalosc rektyfikuje pod zmniejszonym loisnieniem. Otrzy¬ muje -sie 12 g pomaranczowego oleju, gwaltownie krystalizujacego. Temperatura wrzenia 144—146°C/ /0,1 mm Hg. Wydajnosc 80%. Produkt mozna re¬ krystalizowac z heksanu. Temperatura topnienia po rekrystalizacji z heksenu wynosi 80—81°C.Analiza: obliczono * 67,88% C, 5,70% H, 5,66% N otrzymano 67,75% C, 5,70% H, 5,65% N Temperatura topnienia 2,4-dwuinitrofenyiohydra- zoniu wynosi 239—241°C (z AcOH). . , ¦ . b) Kwas l-p-chlorofenylo-2,5-idwumetylo-3-piro- looctowy.Do 5 g otrzymanego poprzedniio ketonu dodaje sie 0,7 g siarki i 2,7 ml rnorfoliiny. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 5 godzin. Nastepnie dodaje sie 20 ml wodnego 20% roztworu KOH i ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 4 godzin. JVLLeszanine poreakcyjna przemywa isie eterem, zakwasza 20% HC1, po czym ekstrahuje eterem. Warstwe orga¬ niczna ekstrahuje sie 10% roztworem kwasnego weglanu sodowego, zakwaszonego 5% roztworem HC1. Otrzymane cialo stale odsacza sie i kilka¬ krotnie krystalizuje z niieszaniiny eter dwuetylo¬ wy — pentan. Otrzymuje sie 1,1 g produktu o temperaturze topnienia 100—103°C. Wydajnosc %.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 1-p^chlo- rofenylo-2-metylo-5-fenylo-3-pirolooctowego. a) Jodek l^p-chlcrofenylio-2-metylo-5-fenylo-3- -dwumetyloaimmometylopiryliowy.Do 50 g (0,2 mola) l-ip-chlorofenylo-2-metylo-5- -fenylopirolu wkraipla sie przy mieszaniu roztwór 75 ml dwumetyloaminy (roztwór wodny 40%), 60 ml kwasu octowego i 36 ml formaldehydu (roz¬ twór wodny 35%. Mieszandine ogrzewa sie w cia¬ gu 3—4 godzin w itemperaturze 105°C w atmosfe¬ rze azotu. Po ochlodzendu irmeszanane przemywa sie 2X100 ml eteru, po czym dodaje sia 500 ml % NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwe orga¬ niczna suszy sie nad MgS04 a nastepnie odparo¬ wuje. Do otrz^hnanej stalej pozostalosci o tempe¬ raturze topnienia 93—95°C dodaje sie 100 ml bez¬ wodnego etanolu, po czym wkrapla sde 28 g j»oj|- ku metylu. Mieszanine miesza sde w ciagu-. 1^/jfe^.-- dziny w temperaturze pokojowej, odfiltr^jtfljjftifcwi $ produkt i przemywa gd minimalna iloscia alko¬ holu. Otrzymuje sie 67 g produktu, co odpowiada 67% Wydajtriosci; < b' i-p^hlórofenylcT-z-m^tylo-S-fenylio-S-piralio- aoetonitryl.Do 67 g poprzednio otrzymanego produktu w 220 ml dwumetyilosulfiatienku dodaje sie 22 g cy- jariku sodowego. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu mocy w temperaturze 110°C w atmosferze azotu, po czyim rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem.Warstwe organiczna przemywa isie woda, suszy nad MgS04 i odparowuje. Bozositalosc rektyfikuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 25 g ge¬ stego oleju o temperaturze wrzenia 210—215°C/ /0,1 mm Hg. Olej ten miesza sie z mieszanina pen- tawu i eteru. Otrzymuje sie 20 g bialego stalego produktu o temperaturze topnienia 105—107°C Wydajnosc 45rf/o. ' c) Rwias l-p-chlorGfenylo-2-metylo-5-fenyio-3-pi- rolboótowy./ , Ogrzewa sde w temperaturze wrzenia /nad chlod- ,ojca zwrotna w ciagu 20 godzin 20 g produktu otrzymanego poprzednio, 20 g KOH i 100 cml eta- óólu; Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc [rozciencza sie 100 ml wody, przemywa 2X100 ml eteru i zakwasza 26% HC1. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i eterem [nafto¬ wym, suszy pod zmniiejszonym cisnieniem i rekry- siializuje z mieszaniny benzenu i eteru maftowegio.Otrzymuje sde 11 g produtetu o temperaturze top¬ nienia ,170—171°C.Analiza: obliczono 70,95% C, 4,95% H, 4,29% N otrzymano 70,68% C, 5,20% H, 5,15% N "Przyklad lV.r Wytwarzanie kwasu 1-p-flu- ' 6iro^eriylo-2,5-dwumeitylo-3-pirc^ooatowego.' 'Do Z4 g l-p-fluorocfenylo-2,5-dwumetylo-3-pinolo- ' acetondtrylu w 240 ml etanolu dodaje isie 24 g rlCOH "i mieszanine utrzymuje isie w temperaturze ^wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, odparowuje .sie rozpuszczalnik, dodaje 400 ml wo¬ dy i ekstrahuje 2X100 ml eteru. Warstwe wodna zakwasza sde 50% HC1. Dodaje sie otrzymany pro¬ dukt i rekrystalizuje sie z mieszaniny benzen — eter inaftowy.- Otrzymuje sie 15 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 125—127°C.Analiza: obliczono otrzymano 68,00% C, 5,71% H, 5,66% N 68,10% C, 5,75% H, 5,80% N Przyiklad V. Wytwarzanie kwasu 1-p^metyio- fenylu-2,5-dwumetylo-3-pdroloootowego.Do 34 g l-pHmetylofenylo-2,5-dwumetylo-3-pi(ro- loacetonitrylu w 340 ml etanolu dodaje isie 35 g KOH. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin.Odparowuje sie alkohol a pozostalosc rozciencza sie 200 ml wody. Warstwe wodna przemywa sie eterem, a nastepnie zakwasza 50% HC1. Produkt odsacizav sie, suszy i re"krystalizuje iz mieszaniny eteru i eteru (naftowego. Otrzymuje sie 24,7. g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 110—112°C. Wy¬ dajnosc 67%.Analiza: obliczono ':,. .74,05% C, 7,04% H, ,$,76% N otaymano' .73,95% C, 6,95% H, 5,76% N Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 1-p^chlo- !0 rofenyio-2-med;ylo-5-P'[m«tylo-feaiylo-3-piroloooto- ¦wego. . .,......Ogrzewa sie mia lazni wodnej w temperaturze 50°C w ciagu 2,5 godziny 34,3 g (0,1 mola) 1-p- -chlorofeinylb-2^metyio-5-p-nietylofenyio-3-pdrolo- " octaiiu etylu, 200 ml etahioiu i 20 g NaOH. Na¬ stepnie odparowuje isie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc rozciencza sie 200 ml wody. Roztwór przemywa sie eterem i za¬ kwasza 20% HO. Otrzymane cialo stale lodfitrowu- je sie, przemywa eterem naftowym, suszy i re¬ krystalizuje z mieszaniny benzenu i eteru nafto¬ wego. Otrzymuje sde 27 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 165^167°C (iz rozkladem). Wydajnosc 80%.Analiza: obliczono 70,69% G, 5,34% H, 4,12% N otrzymano 71,02% C, 5,60% H, 4,05% N.Przyklad VII. Wytwarzanie soli etanoloami- ny i kwasu l-/2npirydylo/-2,5-dwumetylo-3-pirolo- octowego.Do 14 g l-/2-pirydylo/-2,5--dwumetylo-3-pirolo- lacetonitrylu dodaje sie 14 g KOH i 150 ml etano- lu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po¬ zostalosc po odparowaniu alkoholu rozciencza sie 150 ml wody, przemywa 2X100 ml eteru i zakwa¬ sza 20% HC1. Otrzymany olej ekstrahuje sie ete- ^ rem. Po wysuszeniu warstwy organicznej dodaje sie do niej teoretyczna ilosc eterowego roztworu jednoetanoloaminy. Otrzymany osad rekrystaMzuje sie z mieszaniny metanolu i eteru, uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 78—81°C. 41 Analiza: obliczono 61,84% C, 7,27% H, 14,40% N otrzymano 61,62% C, 7,42% H, 14,58% N.Sposobem Wedlug wynalazku ^otrzymuje sie z grupy zwiazków o ogólnym wzorze 1, serie zwiaz- 50 ków o wzorze 4, których podstawniki i wlasnosci podano w tablicy I.Przyklady otrzymywania sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazków o wzorze 5 z grupy zwiazków o wzorze ogólnym 1 ioraz ich wlasnosci przedsita- 55 wia tablica II.W tablicy III zamieszczono wyniki farmaceutycz¬ ne dla serii zwiazków podanych w tablicach I i II. Liczby porzadkowe zawarte w pierwszej ko¬ lumnie tablicy III odpowiadaja liczbom porzad¬ no kowym z pierwszej kolumny tablic I i II i iodpo- wiadaja tym samym zwiazkom.89 071 9 10 Tablica I Lp T * 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 J 16 17 18 19 21 22 23 24 26 27 Ri 1 ^ C6Hn— C5H5N— (3) CF3- C6H4- C6H4 • OH3 C6H5 • (CH2)2 1 C6H4 • Cl— C6H4 • F— C6H4 CH3— (2) Cl • C„H4- (4) Cl • C6H4— (2,3) CH3C1C6H3— (4) CH, • C6H4— (2,4) CH3 * Cl * C6H3— (3) Cl • C6H4— (4,3) CH3 • Cl • C6H3— (2) CH3 ¦ C6H4— CeHn— (4) F • C6H4- —CH.2—CH = CH 2 (4) CH2COOH • C6H4 (2) CHsO • C„H3— (2,5) Cl2 * C6H3— (3,5) C12C6H3— (3,4) Cl * CH:jCgH3— (4) OC2H5 • C6H4 (3,5) Cl2 • C6H3 (3) CH3 • C6H4— R2 1 ^ CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 CH3— —CH3— CH3— CH3- C6H5— CH3— CH3— C6H5 CH3— CH3- CH3— CH3— C6H5— C6H5— CH: — CH3- CH3— CH3— C6H5— C.H5— CH3— CH3— CH3— R3 1 ^ CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 CH3— CH3— CH3— CH3 CH3— CH3— CHS— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— Temperatura topnienia (°C) (1) 1 5 118—120 (C6H12) 78—81 (MeOH—Et20) (2) 83—84 (pentan) 96—97 (C6H12) 93—96 (C6H6 — eter naftowy) 1 102—104,5 (Et20 — eter naftowy) 125—127 (C6H5) — ete- naftowy 110—112 128—130 (2) (MeOH—Et20) 172—175 (EtaO — eter naftowy) 105—106 (heksan) 164—166 (Et20—C6H12) 102—105 (2) (MeOH—Et20) 115—117 (Et20 — eter naftowy) 102,5—104 (C6H12) 104—106 (2) (MeOH—Et20) 173—175 (Et20—C6H12) 185—188 (C6H6) 67—70 (EtaO—MeOH) 130—133 (Et20 — pentan) 114—116 (Et20 — eter naftowy) 123—124,5 (Et20— eter naftowy) 191—193 (C6H6) 183—184 (C6H6) 108—109 (C6H12) 112,5—113,5 (Et20— eter naftowy) 97—99 (Et20— eter naftowy) 1 Analiza 1 Wegiel Oblicz czono "I ~ 71,46 61,84 60.60 69,50 74,68 1 63,75 68,00 74,05 59,16 70,95 64,90 78,66 60,26 63,75 64,87 67,08 76,73 73,77 61 39 66,90 69,48 56,40 63,35 70,69 70,30 56,40 74,00 Otrzy mano 1 ~ 71,70 61,62 60,85 69,30 74,85 1 63,60 68,10 73,95 59,02 70,68 65,05 78,52 60,30 63,90 64,70 66,55 76,73 74,01 61,10 66,72 69,45 56,70 63,70 70,95 70,60 56,35 74,30 1 Wodór Obli¬ czono 1 **~ 8,99 7,27 4,75 6,60 7,44 1 5,35 ,71 7,04 6,52 4,95 ,80 6,27 6,84 ,35 ,81 7,95 7,79 ,21 8,72 ,95 6,61 4,39 4,20 ,31 7,00 4,40 7,00 Otrzy mano 1 ^~ 9,25 7,42 4,70 6,65 7,30 1 5,26 ,75 6,95 6,40 ,20 ,80 6,20 6,70 ,40 ,75 7,95 7,75 ,45 8,60 ,88 6,60 4,55 4,30 ,50 7,15 4,45 7,05 1 Azot Obli¬ czono | 10 ,95 14,40 4,70 ,40 ,44 1 5,30 ,66 ,76 8,62 4,29 ,00 4,58 8,27 ,30 ,04 9,20 4,71 4,52 11,01 4,90 ,40 4,70 3,90 4,12 ,10 4,70 ,75 1Otrzy¬ mano 1 11 6,00 14,53 ,03 ,40 ,40 1 5,45 ,80 ,78 8,5Ój 4,15 ,05 4,50 8,15 ,30 4,85 9,05 4,45 4,40 ,90 4,78 ,45 4,90 | 3,70 3,95 ,25 4,70 ,9089 071 11 12 1 1 28 29 31 32 33 r 36 37 3S 39 1 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 2 (2,3) (CH3)2 * C6H3— (2,5) CH3 • Cl • C6H3 (4) Cl • C6H4— (4) F • C.H,— (2) Cl • C6H,— (2,5) OCH3 • C6H3— (4) (CH8)3 • CH3 • CeH4— (2,6) CH3 • Cl • C6H3 (4) NH?—C6H4— (4) :: HOOC • C6H2— (3) Cl • C6H4 (4) 0-izo-C5H5 • • C6H4— (4) CH30 • C6H4— (4,6) (C1CH3 • C„H3) (5,6) C1CH3C6H3— (6) C_^H3o * Ogri.4— v^Jrl3o \ C/g-H (2) C4H3O * CH2—¦ —CH(C6H5)2 (3,4) HOOC.(OH).¦ C6H3—j- | (4) BrC6H4— (2,4) CH3O.Cl.C6H3— —(CH2)3OH —CeH5—OCH2..CH:CH2 (2) HOOC.C6H4— (3) H3CO.C6H4— (4,5) (CH3)2C6H3 (3,6) C12.C6H3— (3,5) ,(CH3)2.C6H3— (2,3) C12C6H3^- (4) Cl.C6H4.CO— 3 CH3— CH3— (4) CH3 • C6H4 (4) CH3 • C6H4 C6H5— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5 CH3— C6H5— C6H5— CQHB— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 4 ¦ CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 * 100—101 (heksan) 95—96 (eter naftowy) 165—167 (C6H6— eter naftowy) 161—163 (CCH6— eter naftowy) 135—137 (C6H6— eter naftowy) 96—98 (heksan) 81,5—82,5 (eter naftowy) 71—72 (pentan) 139—142 (heksan) 132—133 Et20— eter naftowy 197—200 (C6H6— eter naftowy 103—104 (eter naftowy) 165—166 (C6H6) 156—157 (C6H6— heksan) 131—133 (C6H6— eter naftowy) 109,5—111 (pentan) 112—113 (Et20 — pentan) 155—156 (benzen) 229—230 (z rozkl.) m (eter — pentan) 128—130) (Et20 — pentan) 116—117,5 (Et20 — pentan) 97—100,5 (Et20 — eter naftowy) 59,5—61,5 (pentan—Et20) 162—164 (Et20—pentan) 97—98 (Et20—pentan) 98—99 (Et20 — pentan) 147—148 (Et20 — pentan) 114,5—117,5 (Et20 — pentan) 147—149 (Et20 — pentan) 128—130 (C6Hi2) 6 74,70 64,85 70,69 74,29 70,05 66,40 75,75 64,85 68,85 65,90 70,04 72,35 74,75 70,70 70,70 65,45 66,94 78,95 62,28 54,56 61,33 62,54 71,55 65,92 69,50 74,70 56,40 74,70 56,40 61,75 7 74,60 64,65 71,02 74,50 70,00 66,60 75,95 64,70 68,55 66,08 69,85 72,15 74,45 70,85 70,70 65,35 66,95 79,00 62,40 54,32 61,50 62,68 71,68 66,08 69,62 74,85 56,35 74,35 56,15 61,45 8 7,45 ,80 ,34 ,61 4,95 6,60 8,10 ,80 6,60 ,55 4,95 8,00 ,95 ,30 ,30 6,20 6,48 6,65 ,23 4,58 ,49 8,11 6,70 ,53 6,60 7,45 4,40 7,45 4,40 4,84 9 7,50 ,75 ,60 ,65 ,00 6,85 8,20 ,90 6,50 ,63 ,00 7,90 6,15 ,30 ,40 6,20 6,25 6,65 ,50 4,62 ,35 7,99 6,82 ,51 6,65 7,60 4,35 7,60 4,65 ,05 ,45 ,00 4,12 4,33 4,30 4,80 4,90 ,05 11,45 ,15 4,30 4,45 1 r - ¦ 4,35 4,10 4,10 ,00 6,00 4,40 4,84 4,55 4,77 6,63 4,90 ,13 ,40 ,45 4,70 ,45 K70 4,80 11 1 ,50 ,10 4,05 4,30 4,20 4,70 4,90 4,95 11,30 ,05 4,20 4,30 ! 4,40 4,10 4,00 ,10 6,00 4,25 4,65 4,50 4,65 6,55 4,81 ,08 1 ,25 ,45 4,80 ,40 4,90 4,6589 071 13 14 11 | 2 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 —C6Hs.O. .izo-C3H7 (4) (3,4) C12.C6H3 (2,4) C12.C6H3— (4) C1C6H4— n C4H9— (2,6) (CH^j.CeH;)— (2,4,6) (CH3)3.C6H2— (2,4) (CH3)2.C6H3— CH3 CH3— 3 CH3— CH3— CH3— C6H5— CH3— CH3— CH3— GH3— C6H5— (4)CH3.• C6H4— 4 CH3— CH3— CH3— C6H5— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 61—63 (heksan) 127—129 (cykloheksan) 84—86 (heksan) 220—222 (C6H6) ciecz 79—80,5 (heksan) 70—72 (heksan) ciecz 130—131,5 (C6H6) 137—139 (EtaO — eter naftowy) 1 6 71,05 56,40 56,40 74,32 68,87 74,70 75,25 74,70 73,35 74,00 7 70,90 56,50 56,20 74,60 68,90 74,80 75,40 74,90 73,70 73,70 8 7,36 4,39 4,39 4,67 9,15 7,45 7,80 7,45 6,60 7,04 9 7,50 4,50 4,60 4,80 8,90 7,60 7,95 7,40 6,80 7,20 4,87 4,70 4,70 3,61 6,69 ,45 ; ,16 ,45 6,10 ,75 11 4,90 4,75 4,80 3,60 6,80 ,40 ,20 ,30 6,05 ,65 1) W nawiasach podano rozpuszczalnik uzyty do rekrystalizacji 2) Temperatura topnienia soli z etanoloamina.Tablica II Lp. 68 69 Ri (4) C1C6H4— (4) F.C.H— R2 CH3— CH3— R3 CH3— CH3— Temperatura topnienia (°) 102—104 (Et20 — pentan) 91—92 (pentan) Analiza Wegiel Obli¬ czono 64,87 68,95 Otrzy mano 64,75 68,95 Wodór Obli¬ czono ,81 6,17 Otrzy mano ,90 6,25 Azot Obli¬ czono ,04 ,36 Otrzy mano ,00 ,35 Tablica III Lp. 68 4 6 7 8 9 11 14 18 1 25 27 28 31 47 55 56 1 59 Toksycznoscostra dla myszy (doustnie) LD50 mg/kg 2250 (1406—3600) 780 (655—928) 740 ( 649—844) 2850 (2151—3776) 1650 (1320—2063) 1700 (1308—2210) 1400 (966—2030) ±2850 1230 (1088—1390) 1125 (833—1519) 1900 (1397—2584) ±4000 1350 (1595—1728) 2170 (1517—3103) 1000 (860—1240) Dzialanie przeciwzapalne Ropnit (1) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + -M- + + + 0 0 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Obrzeki (2) 0,14 0,52 1,10 1,20 0,06 0,72 0,10 0,90 0,27 Dzialanie znieczulajace Siegmund (3) 100 (13—48) 21,5 (15,9—29) 23 (15—34) 75 (34—165) 160 (67—384) 28,5 (19—43) 46,5 (34—63) 49 (29—83) 41 (24—70) 67 (33—137) 59 (35—100) 53 (34—82) ,5 (14,1—29,7) 46 (32—67) 400 64 (29—141) 98 (41—235) Randall i Salitto (4) 95 (100) 77 (400) 83 (50 54 (50) 83 (100) 138 (400) 130 (400) 56 (400) 80 (400) 133 (25) 111 (100) 131 (400) (1) ropien u szczura wywolany karagenina; metoda Benitza, metoda screemingu (dawka 500 mg/kg per os): % redukcji cie¬ zaru ropnia odpowiadajacy + + + oznacza aktywnosc czysta, oceniana przez porówn anie z fenylobutazon em w tescie obrzeków wywolanych karagenina. (2) obrzek u szczura wywolany karagenina; dzialanie wyrazone stosunkiem dla fenylobutazonu = 1 (3) test Siegmunda; ED50 mg/kg per os dla myszy {4) t«st Randalla i Selitto: wzrost ciezaru lapy objetej zapaleniem: w nawiasach podano dawki w mg/kg per os.15 89 071 Tablica IV ie Lp. i i 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 26 27 28 29 31 32 33 34 36 37 ' 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 Ri " 2 CflHn— (2) C5H-N— (3)CF3.C6H— (4)CH3O.CflH— C6H5—(CH2)2— (4)C1C6H5— (4) FCflH5- (4) CH3C6H4— (2)C1.C6H4— (4) ClCeH4 (2,3)CH3.C1.C6H5 (4)CH3.CaH4— (2,4)(CH3)C1.C6H5 (3)C1.C6H4 (3,4) C1(CH3)C6H3 (2) C1C6H4— CeHn— (4) FC6H4— —CH2—CH=CH 2 —C6H4—CH2COOC2H5 CH3.C6H4 (2,6) C12C6H3— (3,5)C12.C6H3— (3,4)Cl(CH,).C6Hi— —C6H5—OC2H 5 ófj v^l2.L^grT3 (5)(CH3)C6H4— (2,3)(CH3)2.C6H3- (2,5)CH3.C1.C6H3— (4)C1.C6H4— (4) FC6H4 (2)C1.C6H4— (2,5)CH3O.C6H3— (4) CH3(CH2)2—C6H4 (2,6)CH3C1.C6H3— —C6H5—NHCOCH3 (4) —C6H5-COOC2H5 (4) (3) C1C6H4— —C6H5—O—izo-C 5H4 —C6H5—OCH3(4) (4,6)C1CH3.C6H3— (2,3) CH3C1C6H3— (2)CH3S.C6H4— —CH3.C4H3.0 —CH(C6H5)2 (3,4) CH3COO(OH). C6H5 (4) BrC6H4— (2,4)CH3O.Cl.C6H4— —(CH2)3OH —C6HB—OCH2CH =CH2 —C6H5.COOC2H5(2) (3)CH3O.C6H4— (3,4)(CH3)2.C6H3— (3,6) C12C6H3— (3,5) CH3.C6H3— (2,3)C12.C6H3— ClC6H4CO— —C6H4—O—izo-C 3H 7 (3,4)C12.C6H3— | R2 3 ~ CH3— CH3— CH3— CH3- CH3- CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5— CH3— C6H5— CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5 C6H5 CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5— C6H5 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— —C6H5—CH3 (4) CH3— C6H5 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5 CH3— C6H5— C6H5 C6H5— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3- R3 4 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— | Temp ratura topnienia lub temperatura wrzenia (°C) : ~\ 152—156 (mm) n- = 1,5243 dó—oz (MeOH—H20) 130—135 (0,2 mm) n- = 1,5146 o^t—0^5 (MeOH—H20) /o—/ó (heksan) ót—ód (MeOH—H20) I4z—1^5 (0,7 mm) n-- = 1,5470 36^*0,5 (MeOH) 60—6Z (izoPrOH) 105—107 (Penten — Et20) 1^-150 (0,5 mm) n- = 1,5670 90—99 (Et20 — eter nafztowy) 87—88 (heksan) 50—88 (MeOH—H20) -f—dd,5 (MtOH—H20) 156—160 (1 mm) n- = 1,5522 90—91 (Et20 — eter naftowy) 87—69 (pentan — Et20) 113—115 (0,5 mm) 188—194 (0,4 mm) 87—89 (izoPrOH—H20) 68—69 (MeOH—H20) 115—117 (EtzO — eter naftowy) 110—112 (Et20 — eter naftowy) 58—60 (MeOH—H20) 76—77,5 (MeOH—HaO) 60—61,5 (MeOH—HaO) 51—53 (MeOH—H20) 67—68 (MeOH—HzO) 97—99 (Et20 — eter naftowy) 110—112 (EtaO — eter naftowy 122—124 (Et20 — eter naftowy) 75—77 (MeOH—H20) 168—170 (0,2 mm) 68—69 (MeOH—H20) 202—206 (MeOH) 197—200 (1 mm) 130—133 (EtaO — eter naftowy) 47^L9 (Oentan) 104—105 (EtaO — eter naftowy) 125—127 (Et20) 117—119 (Et20 — eter naftowy) 79-80,5 (C6Hlt) 64—66 (MeOH) 106-1«7 (C6H12) 88—90,5 (MeOH—H20) 96—97 (MeOH—H20) 96—98,5 (MeOH) 167—172 (0,2 mm) 55,5—56,5 (MeOH—HaO) 48—50 (MeOH—H20) 163—168 (0,5 mm) n- = 1,5642 88—89 (MeOH) 72—73 (MeOH—H20) 67—68,5 (MeOH) 69—70 (MeOH—HaO) 131—133 (pentan) 66—67 (MeOH—H20) 164—167 (0,1 mm) |89 071 1 1 60 61 62 63 64 65 66 1 67 17 2 (2,4) a.C.Hg— (4)C1.C,H4- n C4H (2,6)(CH3)1.C,H5 (2,4,6) (CH3)3C,H2- (2,4)(CH3)t.C6H3— CH3— CH3— 3 CH3— C«H5— CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5— (4)CH3.C6H5 4 CH3— C6H5- CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 18 87—89 (MeOH—H20) 178—179 (pentan) 112 (0,4 mm) n~ = 1,4979 85—86 (MeOH) 91—92 (MeOH) 56—80 (MeOH) 59—60 (MeOH—H20) 63—65 (MeOH) W tablicy IV podano charakterystyke fizyczna nitryli stanowiacych pólprodukty o ogólnym wzo¬ rze 2a w procesie wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1.Cyfry podane w pderwszej kolumnie tablicy IV odpowiadaja cyfrom z pierwszej kolumny tablicy I? tak, ze zwiazeik z tablicy IV oznaczony ta sa¬ ma cyfra co zwiazek w tablicy I, jest pólproduk¬ tem w procesie wytwarzania odpowiedniego zwiaz¬ ku w tablicy I. szczurach Wiistar. Zanotowano wyniki otrzymane po uplywie 30 minut po podaniu doustnie (kwasu l-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3^pirolooctowego i porównano je ze standardamii. W tablicy 6 po¬ dano róznice pomiedzy srednim ciezarem maxi- mum (g) tolerowanym przez szczury traktowane kwasem i kontrolne.Kwas 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolo- octowy okazal isie dwukrotnie mniej aktywny od kodeiny, praktycznie odpowiadajacy pentazocinie, Tablica V Produkt Kwas 1-p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-piro- looctowy Alclofenac Kodeina ED50 (mg/kg per os) Przedzial ufnosci 0,95 21,5 (15,9—29) ,0 (16,6—38) 17,0 (11,3—25,5) Podatnosc 1,94 ,34 3,80 Otrzymane maksimum (% — dawka) 85 (50) 85 (200) 100 (80) Nizej podano wyniki szczególowych badan far¬ makologicznych nad kwasem 1-p-chlorofenylo-2,5- -dwumetylo-3-pdroilooctowyni. 1. Dzialanie znieczulajace. 1.1. Test skurczowy u myszy pod wplywem kwa¬ su octowego. Podanie doustnie ma 30 minut przed wstrzyknieciem dootrzewinowo kwasu octowego, kwas l-pHchlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piroloooto- wy wywiera dzialanie znieczulajace równe dziala¬ niu alclofenacu. Wyniki podano w tablicy V. 40 45 czterokrotnie bardziej aktywny od aldlofenacu i pie/aiokrotnie aktywniejszy od lamiinopiryny (róz¬ nica wysoko znaczaca). 2. Dzialanie przeciwzapalne. 2.1. Ropien u szczura wywolany karagenina.Dzialanie kwasu lHp-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3- Hpinolooctowego jest w tym tescie takie samo, jak dzialanie fenyiobutazonu (stosunek aktywnosci 0,78 — N.Z. tnie znaczacy). 2.2. Obrzek lapy u szczura.Tablica VI 1 Kwas 1 -p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-piro- looctowy Pentazocine Alclofenac Aminopiryna Kodeina 12,5 mg/kg 43 52 50 mg/kg 22 19 mg/kg 38 mg/kg 60 78 100 mg/kg 47 60 mg/kg 40 50 mg/kg 83 117 200 mg/kg 102 66 40 mg/kg 187 (depresja centralnego ukladu nerwowego 1.2. Test Randalla i Selitto. Oznaczenie progu 2.2.1. U szczura oormalnego. Dzialanie kwasu bolesnego lub reakcji na cisnienie wywolane na 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolooctowego lape ze stanem zapalnym przez wstrzykniecie do jest porównywalne z dzialaniem fenyjpbutazonu na konczyny ekstraktu z drozdzy prowadzono na «* obrzeki wywolane wstrzykniecdem do konczyny89 071 20 karageniny. Kwas 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo- -3-pirciooctowy podawany per os w dawkach 20, 40 i 80 mg/kg na godzine przed Wstrzyknieciem karageniny wykazuje takie samo dzialanie jak fenylobutazon w równowaznych dawkach. Skutecz¬ nosc kwasu l-p-chlciriofenylo-2,5-dwumetylo-3-pdro- loctcwego wynosi 1,10 skutecznosci fenylobutazonu (N.Z.). 2.2.2. U szczura z; usunietym nadnerczem. Dzia¬ lanie kwaisiu 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pi- rolaoiotowego utrzymuje sie i daje sie porównac z dzialaniem fenyiobutazrmu. 2.3. Ziarniimiaki. Kawaleczki bawelny wszczepia sie pod skóre pleców 160 szczurów. Od 3 do 6 dnia szczurem podaje siie 35,70 140 mg/kg/dobe kwasu i-'p-chloirofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolaiC!Ctowegio lub fenylobutazonu (per ois). Siódmego dnia szczu¬ ry usypia sie, zas ziiarniniaiki zdejmuje isiie i suszy do stalej wagi. W tych warunkach c^ialanie prze¬ ciwzapalne kwasu l-p-chloroifenylo-2,5-dwumetylo- -3-piroiooctowego jest bliskie dzialaniu fenylobu¬ tazonu (kwas l-p-chlcirofenylo-2,5-dwumetylo-3- pirolooctowy = 0,73 fenylobutazonu (N.Z.). W te¬ stowych dawkach produkty nie wplywaly na cie¬ zar zwierzat. 2.4. Zapalenie stawów u szczura pod wplywem czynnika Freunda. Zapalenie wielostawowe wywo¬ lywalo u samców szczurów Wistar o wadze 400— 500 g przez wstrzykniecie sródskórne do podstawy ogona czynnika Freuinda skladajacego sie z zawie¬ siny Mycobacterium butyrycum (zabitej) w oleju parafinowym (0,1 ml zawiera 0,7 mg Mycobaote- rium na 1 szczura). 2.4.1. Dzialanie zapobiegawcze kwasu lnP-chloro- fenylo-2,5-dwumetyk-3-pinoloiOictowego. Jesli kwas 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolooctowy po¬ dawany jeisit dioustnie w dawkach 25 i 50 mg/kg/do¬ be od 1 do 20 dnia po wstrzyknieciu sródsikónnym czynnika wówczas obserwuje sie wyrazne zapobie¬ ganie¦- wywolywane dzialaniem tego kwasu, doty¬ czace wagi zapalen (tablica VII). 40 /dobe fenylobutazonu. Zmniejszenie ciezaru stwier¬ dzono u zrwierzat kontrolnych : jest równoczesnie zredukowane zabiegiem: z tego punktu widzenia róznice zaobserwowane po traktowaniu kwasem 1 -p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piro3Loootowym i fenylobutazonem przy 50 mg/ikg/dobe sa -statystycz¬ nie znaczace (a = 0,01) i jednakowe dla obu pro¬ duktów. 2.4.2. Dzialanie lecznicze kwasu 1-p-chlorofenylo- 2,5-dwumetylo-3-pirdlooctowego. Jesli kwas 1-p- -chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolooctowy podaje sie per os w dawce 25 mg/kg poczawszy od 21 dni po sródskórnym wstrzyknieciu czynnika, stwierdza sie zmniejszenie wagi zapalenia stawów tak'samo znacznie, jak u szczurów traktowanych w tych samych warunkach' 50 mg/kg/dóbe fenylobutaizo- nem. Po 3 dniach podawania kwas 1-p-chloirofe- nylo-2,5-dwumetylo-3-piroicioctcwy obniza w spo¬ sób znaczny wage zapalenia stawów (p = 0,001) przy czym nie wystepuje znaczacy samoistny roz¬ wój zwierzat kontrolnych. Stwierdza siie równiez, ze fenylobutazon (50 mg/kg/dobe) nie posiada zna¬ czacego produktu. Po 15 dniach podawania kwas l-p-chloroifenylo-2,5Hdwumetylo-3-pirolooctowy) (25 mg/kg/dobe) i fenylobuitazon (50 mg/kg/dobe) zmniejszaja o polowe zapalenia stawów. Kwas 1-p- -chlcrofenyIo-2,5-dwumetyk-3-pirolooatewy jest równie aktywny jak fanylobutazan w dawce dwu¬ krotnie nizszej od tego lOstatniiego. I przeciwnie, fenylobutazion poprawia wyraznie (a = 0,01) ubytek ciezaru zaobserwowany u zwierzat kontrolnych podczas gdy kwas l-p-ehlorofenylo-2,5-dwujmeitylo- -3-pirolooctiowy mie ma tu zadnego dzialania (patrz tablica VIII). 2.5. Podsumowanie wyników badan nad dziala¬ niem przeciwzapalnym. Kwas 1 -p-chlorofenylo-2,5- -dwxime(tylo-3-piro(looictowy wydaje sie równie aktywny jak fenylobutazon przeciwko zapaleniom ostrym (obrzek lapy pod wplywem karageniny).Dzialanie tego kwasu odpowiada dzialaniu fenyio- butazonu w tescie ziarniniaków z kawaleczkami Tablica VII Zabieg 1 Kontrolne Kwas 1-p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-p'rolo- 1 octowy | fenylobutazon n 45 17 9 Dawka mg/kg/dobe 50 50 Zapis (srednio) szczura ± E.S. 14 dni | 17 dni 12.18 ±0,48 6.82** ±1.08 .11** ±0,84 7.20** ±0,68 12.89 ±0.42 .12** ±0,92 3.78** ±1.79 .07** ±0,68 21 dni 13.36 ±0.46 4.63** ±0,93 3.00** ±0.50 4.00** ±0.72 Wzrost ciezaru g±E.S. —79 ±5 —SS ±10 —38** ±6 —23** ±7 | * znaczaco rózny od kontrolnych przy progu = 0,05 ** znaczaco rózny od kontrolnych przy progu = 0,01 E.S. = blad standardowy. 60 Zapobieganie to jest statystycznie znaczace (przy progu a — 0,01) i statystycznie jednakowe przy lub 50 mg/kg/dobe kwasu l-p-chloirofenylo-2,5- diwumetylo-3-pirolooiotowegio lub przy 50 mg/kg/ *5 waty, zas jest lepsze od dzialania fenylobutazonu przy stosowaniu pmzeoiiwko ziapaleniom stawów pod wplywem czynnika Ftaeunda, zarówno w dzialaniu zapobiegawczym jak d leczniczym. Dzialanie prze¬ ciwzapalne kwasu l-p-tchloxofienylo-2,5-dwiuimetylo- -3-piroloocitiowego nie uiegia zmianie po usunieciu nadnercza.n 89 071 Tablica VIII Zapalenia stawów, pod wplywem czynnika — zabieg leczniczy (srednie + E.S.) Produkty kontrolne, '-'-i kwas 1-p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-^piro- looctowy fenylobutazon Dawka mg/kg • — 50 21 przed zabieg. 13.7 ±0.6 14.5 ±0.6 14.2 ±0.7 Zapis pd-dniach 24 14.0 ±0.6 13.5 ±0.6 13.08±0.9 28 13.0 ±0.6 11.5 ±0.6 11.2 ±1.1 1 31 12.1 ±0.7 9.5** ±0.7 8.3** ±0.8 11.2 ±0.6 6.9** . ±1.2 .8** ±0.9 Wzrost 1 ciezaru ciala («) ¦ —22,6 • ±8.7 —19.0 ±5.6. ±15.3** ' ±5.0 3. Dzialanie przeciwgoraczkowe.Kwas 1-p-chlorofenylo-2,5-dwurnetylo-3-p(iralo- octowy testowano w dawkach 50 i 200 rng/kg na królika, u którego wywolano goraczke przez wstrzykniecie dozylnie szczepionki przeciwko go- nokokiam. Zanotowano zaleznosc efektu od zasto¬ sowanej dawki. Produkt jest bardziej aktywny od alclofenaou i duzo aktywniejszy od kwasu acetylo¬ salicylowego (przynajmniej 6-krotnie). 4. Farmakologia ogólna. 4.1. Wplyw nia uklad kardionniejczyniowy. Poda¬ wanie dzienne szczurowi w ciagu 3 miesiecy, do¬ ustnie, dawek 12,5 25 i 50 mg/kg nie zmienia ani cisinieniia tetniczego ani rytoiu serca. 4.2. Wplyw na centralny uklad nerwowy. Bada¬ nie ewentualnego dzialania uspokajajacego: -kwas 1 -p-chlorofenylo-2,5-diwumetylo-3-piralaactowy, po¬ czawszy od dawki 50 mg/kg, wzmacnia czas snu wywolany barbituranami. 4.3. Wplyw na przewód pokarmowy. Kwas 1-p- -chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piroloootowy nie po¬ woduje zadnego zwolnienia przechodzenia zawar¬ tosci jelitowej u myszy, az do dawki 100 mg/kg.Przy 200 mg/kg wystepuje tendencja do [zwolnie¬ nia.. Toksykologia. .1. Toksycznosc ositra per os.Myszy: 780 mg/kg (655—928) Szczury: 560 mg/kg (439—714) .2. Tolerancja przy podawaniu doustnym — próba 15-dniowa u szczura. Kwas 1-p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-piroloóotówy podawany szczurom codziennie w dawkach 12,5 25 i 50 mg/kg w ciagu 2 tygodni nie powoduje widocznych oznak zatru¬ cia; dawka 100 mg/kg/dobe wydaje sie równiez dobrze tolerowana. .3. Badanie toksycznosci podostrej per os. .3.1. Badanie 3-miesieozne u szczura. Dawki: 12,5, 50 i 100 mg/kg/dobe. Dawki 12,5 i 25 mg/kg nie powoduja zadnych zjawisk toksycznych. .3.2. Badanie 3-miesieczne u malpy. Dawki 25, 50, i 100 mg/kg/dobe. Dawki 25, 50 i 100 mg/kg/do¬ be byly znakomicie tolerowane przez zwierzeta i tym przedziale nie powodowaly zatrucia. 50 55 60 .4. Badianie ewentualnego dzialania teratogenne¬ go u szczura. Dawki: 25, 57 i 170 mg/kg/dobe.Nie stwierdzono embriotoksycznosai nie oznaczo¬ no zadnych lodchylen u plodów (wydalonych przez szczury traktowane tymi dawkami. PL