PL89071B1 - Pyrroleacetic acids[au5033872a] - Google Patents
Pyrroleacetic acids[au5033872a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL89071B1 PL89071B1 PL1972159744A PL15974472A PL89071B1 PL 89071 B1 PL89071 B1 PL 89071B1 PL 1972159744 A PL1972159744 A PL 1972159744A PL 15974472 A PL15974472 A PL 15974472A PL 89071 B1 PL89071 B1 PL 89071B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- pir
- acid
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 60
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- ZYXYAKHIXMEACT-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;rhodium Chemical group [Rh]C ZYXYAKHIXMEACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 13
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 3
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012435 Dermatitis and eczema Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000026986 Mannia Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005672 Willgerodt-Kindler rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N clopirac Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000238 embryotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów pirolooctowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, ewen¬ tualnie podstawiony grupa hydroksylowa, fenylo- wa lub heterocykliczna, korzystnie furainowa, rod¬ nik cykloalkilowy zawierajacy 5—6 atomów wegla, rodnik alkenylowy zawierajacy 3—4 atomów we¬ gla, rodnik benzoilowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnik heterocykliczny, taki jak pirydynowy, rodnik fenylowy lub rodnik fe¬ nylowy ewentualnie podstawiony grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, atomem chlorow¬ ca, grupa alkokisylowa zawierajaca 1—5 atomów wegla, grupa alkilotiolowa zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla grupa aminowa, grupa trójfluorome- tylowa, grupa hydroksylowa, grupa karboksylowa, grupa karboksymetylowa i grupa alkenyloksylowa, a takze róznymi polaczeniami tych grup, takimi jak grupa alkilowa — atom chlorowca i grupa alkokisylowa — atom chlorowca; R2 i R3, jedna¬ kowe lub rózne, oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawio¬ ny nizszym rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca, korzystnie w pozycji para; R4 oznacza nizszy rodnik lalkilowy lub atom wodoru;. ;przy czym jesli Ri oznacza rodnik fenylowy niepodsta- wiony a R4 ioznacza atom wodoru, wówczas tyiko jeden z rodników R2 i R3 oznacza rodnik rnety- Iowy a jesli R2 i R3 oznacza jednoczesnie rodnik fenylowy podstawiony w pozycji para atomem chloru a R4 oznacza atom wodoru, wówczas Ri znaczy jak wyzej iz wyjatkiem rodnika metylo¬ wego lub fenylowego.Wynalazek niniejisizy dotyczy równiez /sposobu wytwarzania sioli kwasów o ogólnym wzorze 1, otrzymanych przez dodanie nietoksycznych zasad, na przyklad soli metali, takich jak sodu, potasu, wapnia, magnezu, lub soli 'organicznych,* takich jak, na przyklad, aminoalkoholi lub amin.Jesli w ogólnym wzorze 1 wysitepuje asyme¬ tryczny atom wegla (R4 nie jest atomem wodoru), mieszanine enancjomerów imozna rozdzielic spo¬ sobami klasycznymi, ima przyklad, przez /tworzenie soli diasitereoiziomerów z optycznie czynnymi za¬ sadami, rtakimi jak brucyna, strychnina, chinina, cymchonidyna, efedryna itp.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja dosko¬ nale dzialanie znieczulajace i przeciwzapalne, przy dobrym dzialaniu przeoiwgoraczkowym i niskiej toksycznosci. Zwiazki te sa wiec skutecznymi srodkami do zwalczania wszelkich stanów zapal¬ nych i zespolów bolacych, takich jak chroniczne postepujace zapalenie wielostawowe. Doskonale dzialanie znieczulajace pozwala na rozszerzenie 89 07189 071 zakresu stasowania do wszelkich stanów bolesnych niezaleznie od ich przyczyny.Stosowanie miejscowe srodków wedlug wyna¬ lazku w przypadku zapalenia skóry i egzemy po¬ zwala na skuteczne leczenie takze tego typu schorzen.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac oddzielnie lub w polaczeniu z dodatkami i/lub z innymi srodkami terapeu¬ tycznymi o aktywnosci zblizonej lub odmiennej.Aktywne dawki produktów zaleza od schorzenia, przeciw któremu sa uzyte. Jednakze korzystna dzienna dawka dla ludzi wynosi 50—3000 mg.Substancje aktywne otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc podawane, w postaci kompozycji farmaceutycznej, w polaczeniu z róz¬ nymi farmaceutycznymi dodatkami, droga doustna i pozajelitowa, dojelitowo i miejscowo.Przy podawaniu doustnym stosuje sie drazetki, granulki, tabletki, kapsulki, roztwory, syropy, emulsje i zawiesiny zawierajace podloza lub ^kla- syczne dodatki uzywane w farmacji galenowej.Przy podawaniu droga pozajelitowa, sole pro¬ duktów aktywnych mozna wprowadzac, ma przy¬ klad, w roztworze wodnym.Przy podawaniu droga dojelitowa stosuje sie czopki, zas miejscowo masci lub plyny.Produkty aktywne moga byc stosowane pojedyn¬ czo lub w polaczeniu z innymi produktami aktyw¬ nymi o aktywnosci podobnej lub odmiennej.Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1, daja¬ cych z punktu widzenia farmaceutycznego intere¬ sujace rezultaty, nalezy wymienic te, w których Ri oznacza rodnik p-chlorofenylowy, p-bromofeny- lowy, p-fluorofenylowy, m-chlorofenylowy, nizszy rodnik alkoksylowy lub rodnik 2', 3'^dwumetylo- fenylowy, R2 i R3 sa jednakowe i oznaczaja rod¬ nik metylowy, zas R4 loznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a w szczególnosci nastepujace zwiazki: kwas l-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3- ^pirolooctowy, kwas l-p-fluorofenylo-2,5-dwiume- tylo-3-pirolooctowy, kwas l-p-fluorofenylo-2-mety- lo-5-fenylo-3-pirolo'Octowy, kwas l^m-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-pirolooctowy, kwas 1-p-chloro- fenylo-2-metylo-5-fenylo-3-pirolooctowy kw:as 1-p- -fluorofenylo- 2-metylo- 5-p'-metylofenylo-3-pirolo- octowy, kwas l-p-bromofenylo-2,5-dwumetylo-3- -pirolooctowy, kwas l-/2,,3,-dwumetylofenylo/2,5- -dwuetylo-3^pirolooctowy; kwas 1-p-meitoksyfeny- lo-2,5-dwumetylo-3-pirolooctowy; kwas «-/l-p- ^chlarofenylo-2,5^dwumetylo-3-pirylo/propionowy.Sposób wytwarzania pochodnych kwasów piro- looctowych o ogólnym wzorze 1, wedlug wynalaz¬ ku, polega na tym, ze poddaje sie reakcji hydro¬ lizy zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupy: —CN; COOR5; —CONH2, lub C/=S/NR6R7, przy czym R5, R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, a rodniki R6 i R7 moga równiez tworzyc z atomem azotu zwiazek heterocykliczny typu piperydyny lub marfoliny.Wedlug wynalazku, hydrolize korzystnie jest pro¬ wadzic w srodowisku alkoholowym lub wodno- alkoholowym, w temperaturze zawartej w zakresie pomiedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia wybranego rozpuszczalnika.Jesli w ogólnym wzorze 2 grupa Y ozmacza gru¬ py: —CN lub —COOR6, przy czym R6 oznacza miz- szy rodnik alkilowy, wówczas najlatwiej jest pro¬ wadzic hydrolize w obecnosci zasady, sodowej lub potasowej, w srodowisku alkoholowym lub wodino- alkoholowym.Jesli w ogólnym wzorze 2 grupa Y oznacza gru- py —CONH2 lub C/=S/NR6R7, wówczas pochodne kwasów pirolooctowych korzystnie 'Otrzymuje sie w reakcji Willgerodta Willgerodta-Kindlera, któ¬ rej ostatnim stadium jest hydroliza w srodowisku zasadowym lub kwasnym.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna latwo otrzy¬ mac znanymi sposobami, które ilustruja schematy reakcji 1—5. W schematach tych skrót Pir oznacza podstawiona grupe pirylowa o wzorze ogólnym 3, w którym Ri R2 i R3 maja wyzej okreslone zma- czenie.W mysl schematu 1 prowadzi sie reakcje Man- nicha 5 z piirolem l,2,5^trójpodstawionym, najlat¬ wiej dzialaniem formaldehydu i aminy II-rzedow^ (R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub tworzy z atomem azotu nienasycony rodnik heterocyklicz¬ ny typu piperydyny lub morfoliny) w rozpuszczal¬ niku takim j.ak etanol, /kwas octowy lub toluen.Sól IV-rzedowa otrzymuje isie najlatwiej dziala¬ niem halogen^ alkilowego takiego jak, na pnzy- klad, jodek metylu, w rozpuszczalniku takim jak etanol lub aceton. Nitryl otrzymuje sie znana me¬ toda dzialaniem cyjanków metali alkalicznych na sól czwartorzedowa. Reakcje te prowadzi sie naj¬ latwiej w rozpuszczalniku 'takim jak etanol, izo- 3f propamol, dwumetylosulfotlenek lub dwumetylo- formamid, w temperaturze 50—100°C.Wedlug schematu 2, formylowanie pirolu 1,2,5- -trójpodstawionego prowadzi sie bardzo latwo, na przyklad dzialaniem cWumetyloformiamidu i ileno- 40 chlorku fosforu w rozpuszczalniku takim jak to¬ luen lub 1,2-dwuchloroetan. Redukcje aldehydu prowadzi sie znanymi metodami, najlatwiej dziala¬ niem wodorku metalu alkalicznego, takiego jak, borowodorek sodowy. Przejsciowy alkohol mozna 45 równiez otrzymac przez redukcje pirolu typu Pir- -COORe otrzymanego z kolei przez kondensacje dwuketonu typu R2-CO-CH2-CH-/COOR6/COR3 z amina RiNH2.Wprowadzenie rodnika R4 odbywa sie najlatwiej 50 w mysl schematu 3, przez dzialanie na nitryl srod¬ kiem do kondensacji zasadowej, takim jak sód, amidek sodowy, wodorotlenek sodowy lub wodo¬ rek sodowy i halogenkiem alkilowym R4X (X ozna¬ cza atom chlorowca), w rozpuszczalniku takim 55 jak lamoniak, eter, czterowodorofuran, dwumetylo¬ sulfotlenek lub dwumetyloformamid.W mysl schematu 4, nitryl przeksztalca isie w ester sposobami klasycznymi. Wprowadzenie rod¬ nika R4 prowadzi sie sposobem podanym w po- 60 przednim schemacie.Wedlug schematu 5 selektywne monoalkilowa- nie prowadzi sie przez wczesniejsze karboetoksy- lowanie nitrylu znanymi sposobami.Wyjsciowe pirole 1,2,5-trójpodstawione otrzy- 05 muje sie droga kondensacji Knorra-Paala pomie-89 071 dzy Y-dwuketonem typu R2-CO-/CH2/2CO-R3 i ami¬ na R1NH2. Kondensacja przebiega bardzo latwo w rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen lub kwas octowy.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 1-pnchlo- rofenylo-2,5-dwumetylo-3-piroloootowego. a) Jodek l-p-chlorofenylo-2,5-dwuetylo-3-dwu- metyloaminometylopiryliowy. 10 Do 27 g (0,23 mola) dokladnie rozdrobnionego l-p-chlorofenylo-2,5-dwurr^tylopirolu dodaje sie powoli przy mieszaoiu roztwór skladajacy stie z 47,5 ml wodnego 40% roztworu dwumetyloami- ny, 57,5 ml kwasu octowego i 27,5 ml 35% for- 15 maldehydu. Mieszanine tmiesza sie w ciaigu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie ekstrahuje sie 2 X 100 ml eteru. Do warsttwy wodnej dodaje sde 700 ml 20% NaOH i ekstrahuje sie ja eterem.Warstwe organiczna soszy sie nad MgS04, odsa- 20 cza i odparowuje. Do otrzymanej pozostalosci do¬ daje sie 60 ml bezwodnego etanolu a nastepnie wkrapla sie przy mieszaniu 34,1 g jodku metylu.Mieszanine miesza sia w ciagu 1 godziny, po czym odfiltrawuje sde otrzymany osad. Otrzymuje sie 25 859 g osadu, 00 odpowiada 92,5% wydajnosci.Temperatura topnienia produktu wynosi 197— 201°C, z rozkladem. b) l-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piroloaceito- 30 nitryl.Do 166 g (0,41 mola) produktu otrzymaneigio po¬ przednio rozpuszczonego w 600 ml dwuimetylosul- fiotienku dodaje sie 66,6 g cyjanku sadowego. Mie¬ szanine ogrzewa sie przy mieszaniu, w strumieniu 35 azoitu, w ciagu 3,5 godzin w temperaturze 100°C.Po ochlodzeniu miieszanine wylewa sie do 15O0mi wody i ekstrahuje eterem .Warstwe eterowa myje sie woda, suszy nad MgSC4 i odparowuje. Pozosta¬ losc rektyfikuje sie pod zmniejszonym oisinieniem 40 otrzymujac 62,1 g zóltego oleju, gwaltownie ze¬ stalajacego sie. Olej ten krystalizuje sie nastepnie z wodnego roztworu metanolu, otrzymujac 57,4 g produktu o temperaturze topnienia 84—88°C, tem¬ peraturze wrzenia 158—161°C C/04 mmHg. Wydaj- ; 45 nosc 56%. Wyniki teoretyczne oraz wyniki anali¬ zy ilosciowej przedstawiaja sie -nastepujaco: Obliczono 68,71% C, 5,35% H, 11,45% N otrzymano 68,75% C, 5,30% H, 11,45% N 50 c) Kwas l-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piro- loootowy.Do 64 g nitrylu otrzymanego poprzednio dodaje sie 64 g KOH i 300 ml etanolu. Calosc utrzymuje sde w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot- 55 na w ciagu 15 godzin. Odparowuje sie lalkohol, a pozostalosc rozciencza 300 ml wody. Warstwe wod¬ na przemywa sie eterem, a nastepnie zakwasza % HC1. Otrzymany osad odsacza sie i przemy¬ wa eterem naftowym i minimalna iloscia eteru 60 etylowego. Otrzymuje sie 58,5 g produktu o tem¬ peraturze toipnienia 99,5—101°C, z wydajnoscia 85%. Produkt ten mozna rekrystalizowac z eteru dwuiizoipropylowego, uzyskujac forme B o tempe¬ raturze topnienia 112—114°C, lub z mieszaniny eter *5 dwuetylowy — pentan, uzyskujac forme a o tem¬ peraturze toipnienia 102—104,5°C.Analiza: obliczono 63,75% C, 5,35% H, 5,30% N otrzymano 63,60% C, 5,26% H, 5,45% N Przyklad II. Wytwarzania kwasu 1-p-chlo- rofenylo-2,5^dwumetylo-3-piroiLooctowego. a) 1-p-chlorofenylo-2,5^wumetylo-3-acetylo#rol.Do 9,5 g 3^acetyloheksandlionu-2,5, w 50 ml ben¬ zenu dodaje sie 7,7 g p-chloroanaliny. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5 godzin, usuwajac azeotro- ipowo powstajaca w reakcji wode. Odparowuje sie nadmiar rozpuszczalnika, a uzyskana pozostalosc rektyfikuje pod zmniejszonym loisnieniem. Otrzy¬ muje -sie 12 g pomaranczowego oleju, gwaltownie krystalizujacego. Temperatura wrzenia 144—146°C/ /0,1 mm Hg. Wydajnosc 80%. Produkt mozna re¬ krystalizowac z heksanu. Temperatura topnienia po rekrystalizacji z heksenu wynosi 80—81°C.Analiza: obliczono * 67,88% C, 5,70% H, 5,66% N otrzymano 67,75% C, 5,70% H, 5,65% N Temperatura topnienia 2,4-dwuinitrofenyiohydra- zoniu wynosi 239—241°C (z AcOH). . , ¦ . b) Kwas l-p-chlorofenylo-2,5-idwumetylo-3-piro- looctowy.Do 5 g otrzymanego poprzedniio ketonu dodaje sie 0,7 g siarki i 2,7 ml rnorfoliiny. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 5 godzin. Nastepnie dodaje sie 20 ml wodnego 20% roztworu KOH i ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 4 godzin. JVLLeszanine poreakcyjna przemywa isie eterem, zakwasza 20% HC1, po czym ekstrahuje eterem. Warstwe orga¬ niczna ekstrahuje sie 10% roztworem kwasnego weglanu sodowego, zakwaszonego 5% roztworem HC1. Otrzymane cialo stale odsacza sie i kilka¬ krotnie krystalizuje z niieszaniiny eter dwuetylo¬ wy — pentan. Otrzymuje sie 1,1 g produktu o temperaturze topnienia 100—103°C. Wydajnosc %.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 1-p^chlo- rofenylo-2-metylo-5-fenylo-3-pirolooctowego. a) Jodek l^p-chlcrofenylio-2-metylo-5-fenylo-3- -dwumetyloaimmometylopiryliowy.Do 50 g (0,2 mola) l-ip-chlorofenylo-2-metylo-5- -fenylopirolu wkraipla sie przy mieszaniu roztwór 75 ml dwumetyloaminy (roztwór wodny 40%), 60 ml kwasu octowego i 36 ml formaldehydu (roz¬ twór wodny 35%. Mieszandine ogrzewa sie w cia¬ gu 3—4 godzin w itemperaturze 105°C w atmosfe¬ rze azotu. Po ochlodzendu irmeszanane przemywa sie 2X100 ml eteru, po czym dodaje sia 500 ml % NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwe orga¬ niczna suszy sie nad MgS04 a nastepnie odparo¬ wuje. Do otrz^hnanej stalej pozostalosci o tempe¬ raturze topnienia 93—95°C dodaje sie 100 ml bez¬ wodnego etanolu, po czym wkrapla sde 28 g j»oj|- ku metylu. Mieszanine miesza sde w ciagu-. 1^/jfe^.-- dziny w temperaturze pokojowej, odfiltr^jtfljjftifcwi $ produkt i przemywa gd minimalna iloscia alko¬ holu. Otrzymuje sie 67 g produktu, co odpowiada 67% Wydajtriosci; < b' i-p^hlórofenylcT-z-m^tylo-S-fenylio-S-piralio- aoetonitryl.Do 67 g poprzednio otrzymanego produktu w 220 ml dwumetyilosulfiatienku dodaje sie 22 g cy- jariku sodowego. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu mocy w temperaturze 110°C w atmosferze azotu, po czyim rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem.Warstwe organiczna przemywa isie woda, suszy nad MgS04 i odparowuje. Bozositalosc rektyfikuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 25 g ge¬ stego oleju o temperaturze wrzenia 210—215°C/ /0,1 mm Hg. Olej ten miesza sie z mieszanina pen- tawu i eteru. Otrzymuje sie 20 g bialego stalego produktu o temperaturze topnienia 105—107°C Wydajnosc 45rf/o. ' c) Rwias l-p-chlorGfenylo-2-metylo-5-fenyio-3-pi- rolboótowy./ , Ogrzewa sde w temperaturze wrzenia /nad chlod- ,ojca zwrotna w ciagu 20 godzin 20 g produktu otrzymanego poprzednio, 20 g KOH i 100 cml eta- óólu; Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc [rozciencza sie 100 ml wody, przemywa 2X100 ml eteru i zakwasza 26% HC1. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i eterem [nafto¬ wym, suszy pod zmniiejszonym cisnieniem i rekry- siializuje z mieszaniny benzenu i eteru maftowegio.Otrzymuje sde 11 g produtetu o temperaturze top¬ nienia ,170—171°C.Analiza: obliczono 70,95% C, 4,95% H, 4,29% N otrzymano 70,68% C, 5,20% H, 5,15% N "Przyklad lV.r Wytwarzanie kwasu 1-p-flu- ' 6iro^eriylo-2,5-dwumeitylo-3-pirc^ooatowego.' 'Do Z4 g l-p-fluorocfenylo-2,5-dwumetylo-3-pinolo- ' acetondtrylu w 240 ml etanolu dodaje isie 24 g rlCOH "i mieszanine utrzymuje isie w temperaturze ^wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, odparowuje .sie rozpuszczalnik, dodaje 400 ml wo¬ dy i ekstrahuje 2X100 ml eteru. Warstwe wodna zakwasza sde 50% HC1. Dodaje sie otrzymany pro¬ dukt i rekrystalizuje sie z mieszaniny benzen — eter inaftowy.- Otrzymuje sie 15 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 125—127°C.Analiza: obliczono otrzymano 68,00% C, 5,71% H, 5,66% N 68,10% C, 5,75% H, 5,80% N Przyiklad V. Wytwarzanie kwasu 1-p^metyio- fenylu-2,5-dwumetylo-3-pdroloootowego.Do 34 g l-pHmetylofenylo-2,5-dwumetylo-3-pi(ro- loacetonitrylu w 340 ml etanolu dodaje isie 35 g KOH. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin.Odparowuje sie alkohol a pozostalosc rozciencza sie 200 ml wody. Warstwe wodna przemywa sie eterem, a nastepnie zakwasza 50% HC1. Produkt odsacizav sie, suszy i re"krystalizuje iz mieszaniny eteru i eteru (naftowego. Otrzymuje sie 24,7. g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 110—112°C. Wy¬ dajnosc 67%.Analiza: obliczono ':,. .74,05% C, 7,04% H, ,$,76% N otaymano' .73,95% C, 6,95% H, 5,76% N Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 1-p^chlo- !0 rofenyio-2-med;ylo-5-P'[m«tylo-feaiylo-3-piroloooto- ¦wego. . .,......Ogrzewa sie mia lazni wodnej w temperaturze 50°C w ciagu 2,5 godziny 34,3 g (0,1 mola) 1-p- -chlorofeinylb-2^metyio-5-p-nietylofenyio-3-pdrolo- " octaiiu etylu, 200 ml etahioiu i 20 g NaOH. Na¬ stepnie odparowuje isie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc rozciencza sie 200 ml wody. Roztwór przemywa sie eterem i za¬ kwasza 20% HO. Otrzymane cialo stale lodfitrowu- je sie, przemywa eterem naftowym, suszy i re¬ krystalizuje z mieszaniny benzenu i eteru nafto¬ wego. Otrzymuje sde 27 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 165^167°C (iz rozkladem). Wydajnosc 80%.Analiza: obliczono 70,69% G, 5,34% H, 4,12% N otrzymano 71,02% C, 5,60% H, 4,05% N.Przyklad VII. Wytwarzanie soli etanoloami- ny i kwasu l-/2npirydylo/-2,5-dwumetylo-3-pirolo- octowego.Do 14 g l-/2-pirydylo/-2,5--dwumetylo-3-pirolo- lacetonitrylu dodaje sie 14 g KOH i 150 ml etano- lu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po¬ zostalosc po odparowaniu alkoholu rozciencza sie 150 ml wody, przemywa 2X100 ml eteru i zakwa¬ sza 20% HC1. Otrzymany olej ekstrahuje sie ete- ^ rem. Po wysuszeniu warstwy organicznej dodaje sie do niej teoretyczna ilosc eterowego roztworu jednoetanoloaminy. Otrzymany osad rekrystaMzuje sie z mieszaniny metanolu i eteru, uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 78—81°C. 41 Analiza: obliczono 61,84% C, 7,27% H, 14,40% N otrzymano 61,62% C, 7,42% H, 14,58% N.Sposobem Wedlug wynalazku ^otrzymuje sie z grupy zwiazków o ogólnym wzorze 1, serie zwiaz- 50 ków o wzorze 4, których podstawniki i wlasnosci podano w tablicy I.Przyklady otrzymywania sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazków o wzorze 5 z grupy zwiazków o wzorze ogólnym 1 ioraz ich wlasnosci przedsita- 55 wia tablica II.W tablicy III zamieszczono wyniki farmaceutycz¬ ne dla serii zwiazków podanych w tablicach I i II. Liczby porzadkowe zawarte w pierwszej ko¬ lumnie tablicy III odpowiadaja liczbom porzad¬ no kowym z pierwszej kolumny tablic I i II i iodpo- wiadaja tym samym zwiazkom.89 071 9 10 Tablica I Lp T * 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 J 16 17 18 19 21 22 23 24 26 27 Ri 1 ^ C6Hn— C5H5N— (3) CF3- C6H4- C6H4 • OH3 C6H5 • (CH2)2 1 C6H4 • Cl— C6H4 • F— C6H4 CH3— (2) Cl • C„H4- (4) Cl • C6H4— (2,3) CH3C1C6H3— (4) CH, • C6H4— (2,4) CH3 * Cl * C6H3— (3) Cl • C6H4— (4,3) CH3 • Cl • C6H3— (2) CH3 ¦ C6H4— CeHn— (4) F • C6H4- —CH.2—CH = CH 2 (4) CH2COOH • C6H4 (2) CHsO • C„H3— (2,5) Cl2 * C6H3— (3,5) C12C6H3— (3,4) Cl * CH:jCgH3— (4) OC2H5 • C6H4 (3,5) Cl2 • C6H3 (3) CH3 • C6H4— R2 1 ^ CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 CH3— —CH3— CH3— CH3- C6H5— CH3— CH3— C6H5 CH3— CH3- CH3— CH3— C6H5— C6H5— CH: — CH3- CH3— CH3— C6H5— C.H5— CH3— CH3— CH3— R3 1 ^ CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 CH3— CH3— CH3— CH3 CH3— CH3— CHS— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— Temperatura topnienia (°C) (1) 1 5 118—120 (C6H12) 78—81 (MeOH—Et20) (2) 83—84 (pentan) 96—97 (C6H12) 93—96 (C6H6 — eter naftowy) 1 102—104,5 (Et20 — eter naftowy) 125—127 (C6H5) — ete- naftowy 110—112 128—130 (2) (MeOH—Et20) 172—175 (EtaO — eter naftowy) 105—106 (heksan) 164—166 (Et20—C6H12) 102—105 (2) (MeOH—Et20) 115—117 (Et20 — eter naftowy) 102,5—104 (C6H12) 104—106 (2) (MeOH—Et20) 173—175 (Et20—C6H12) 185—188 (C6H6) 67—70 (EtaO—MeOH) 130—133 (Et20 — pentan) 114—116 (Et20 — eter naftowy) 123—124,5 (Et20— eter naftowy) 191—193 (C6H6) 183—184 (C6H6) 108—109 (C6H12) 112,5—113,5 (Et20— eter naftowy) 97—99 (Et20— eter naftowy) 1 Analiza 1 Wegiel Oblicz czono "I ~ 71,46 61,84 60.60 69,50 74,68 1 63,75 68,00 74,05 59,16 70,95 64,90 78,66 60,26 63,75 64,87 67,08 76,73 73,77 61 39 66,90 69,48 56,40 63,35 70,69 70,30 56,40 74,00 Otrzy mano 1 ~ 71,70 61,62 60,85 69,30 74,85 1 63,60 68,10 73,95 59,02 70,68 65,05 78,52 60,30 63,90 64,70 66,55 76,73 74,01 61,10 66,72 69,45 56,70 63,70 70,95 70,60 56,35 74,30 1 Wodór Obli¬ czono 1 **~ 8,99 7,27 4,75 6,60 7,44 1 5,35 ,71 7,04 6,52 4,95 ,80 6,27 6,84 ,35 ,81 7,95 7,79 ,21 8,72 ,95 6,61 4,39 4,20 ,31 7,00 4,40 7,00 Otrzy mano 1 ^~ 9,25 7,42 4,70 6,65 7,30 1 5,26 ,75 6,95 6,40 ,20 ,80 6,20 6,70 ,40 ,75 7,95 7,75 ,45 8,60 ,88 6,60 4,55 4,30 ,50 7,15 4,45 7,05 1 Azot Obli¬ czono | 10 ,95 14,40 4,70 ,40 ,44 1 5,30 ,66 ,76 8,62 4,29 ,00 4,58 8,27 ,30 ,04 9,20 4,71 4,52 11,01 4,90 ,40 4,70 3,90 4,12 ,10 4,70 ,75 1Otrzy¬ mano 1 11 6,00 14,53 ,03 ,40 ,40 1 5,45 ,80 ,78 8,5Ój 4,15 ,05 4,50 8,15 ,30 4,85 9,05 4,45 4,40 ,90 4,78 ,45 4,90 | 3,70 3,95 ,25 4,70 ,9089 071 11 12 1 1 28 29 31 32 33 r 36 37 3S 39 1 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 2 (2,3) (CH3)2 * C6H3— (2,5) CH3 • Cl • C6H3 (4) Cl • C6H4— (4) F • C.H,— (2) Cl • C6H,— (2,5) OCH3 • C6H3— (4) (CH8)3 • CH3 • CeH4— (2,6) CH3 • Cl • C6H3 (4) NH?—C6H4— (4) :: HOOC • C6H2— (3) Cl • C6H4 (4) 0-izo-C5H5 • • C6H4— (4) CH30 • C6H4— (4,6) (C1CH3 • C„H3) (5,6) C1CH3C6H3— (6) C_^H3o * Ogri.4— v^Jrl3o \ C/g-H (2) C4H3O * CH2—¦ —CH(C6H5)2 (3,4) HOOC.(OH).¦ C6H3—j- | (4) BrC6H4— (2,4) CH3O.Cl.C6H3— —(CH2)3OH —CeH5—OCH2..CH:CH2 (2) HOOC.C6H4— (3) H3CO.C6H4— (4,5) (CH3)2C6H3 (3,6) C12.C6H3— (3,5) ,(CH3)2.C6H3— (2,3) C12C6H3^- (4) Cl.C6H4.CO— 3 CH3— CH3— (4) CH3 • C6H4 (4) CH3 • C6H4 C6H5— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5 CH3— C6H5— C6H5— CQHB— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 4 ¦ CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 1 * 100—101 (heksan) 95—96 (eter naftowy) 165—167 (C6H6— eter naftowy) 161—163 (CCH6— eter naftowy) 135—137 (C6H6— eter naftowy) 96—98 (heksan) 81,5—82,5 (eter naftowy) 71—72 (pentan) 139—142 (heksan) 132—133 Et20— eter naftowy 197—200 (C6H6— eter naftowy 103—104 (eter naftowy) 165—166 (C6H6) 156—157 (C6H6— heksan) 131—133 (C6H6— eter naftowy) 109,5—111 (pentan) 112—113 (Et20 — pentan) 155—156 (benzen) 229—230 (z rozkl.) m (eter — pentan) 128—130) (Et20 — pentan) 116—117,5 (Et20 — pentan) 97—100,5 (Et20 — eter naftowy) 59,5—61,5 (pentan—Et20) 162—164 (Et20—pentan) 97—98 (Et20—pentan) 98—99 (Et20 — pentan) 147—148 (Et20 — pentan) 114,5—117,5 (Et20 — pentan) 147—149 (Et20 — pentan) 128—130 (C6Hi2) 6 74,70 64,85 70,69 74,29 70,05 66,40 75,75 64,85 68,85 65,90 70,04 72,35 74,75 70,70 70,70 65,45 66,94 78,95 62,28 54,56 61,33 62,54 71,55 65,92 69,50 74,70 56,40 74,70 56,40 61,75 7 74,60 64,65 71,02 74,50 70,00 66,60 75,95 64,70 68,55 66,08 69,85 72,15 74,45 70,85 70,70 65,35 66,95 79,00 62,40 54,32 61,50 62,68 71,68 66,08 69,62 74,85 56,35 74,35 56,15 61,45 8 7,45 ,80 ,34 ,61 4,95 6,60 8,10 ,80 6,60 ,55 4,95 8,00 ,95 ,30 ,30 6,20 6,48 6,65 ,23 4,58 ,49 8,11 6,70 ,53 6,60 7,45 4,40 7,45 4,40 4,84 9 7,50 ,75 ,60 ,65 ,00 6,85 8,20 ,90 6,50 ,63 ,00 7,90 6,15 ,30 ,40 6,20 6,25 6,65 ,50 4,62 ,35 7,99 6,82 ,51 6,65 7,60 4,35 7,60 4,65 ,05 ,45 ,00 4,12 4,33 4,30 4,80 4,90 ,05 11,45 ,15 4,30 4,45 1 r - ¦ 4,35 4,10 4,10 ,00 6,00 4,40 4,84 4,55 4,77 6,63 4,90 ,13 ,40 ,45 4,70 ,45 K70 4,80 11 1 ,50 ,10 4,05 4,30 4,20 4,70 4,90 4,95 11,30 ,05 4,20 4,30 ! 4,40 4,10 4,00 ,10 6,00 4,25 4,65 4,50 4,65 6,55 4,81 ,08 1 ,25 ,45 4,80 ,40 4,90 4,6589 071 13 14 11 | 2 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 —C6Hs.O. .izo-C3H7 (4) (3,4) C12.C6H3 (2,4) C12.C6H3— (4) C1C6H4— n C4H9— (2,6) (CH^j.CeH;)— (2,4,6) (CH3)3.C6H2— (2,4) (CH3)2.C6H3— CH3 CH3— 3 CH3— CH3— CH3— C6H5— CH3— CH3— CH3— GH3— C6H5— (4)CH3.• C6H4— 4 CH3— CH3— CH3— C6H5— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 61—63 (heksan) 127—129 (cykloheksan) 84—86 (heksan) 220—222 (C6H6) ciecz 79—80,5 (heksan) 70—72 (heksan) ciecz 130—131,5 (C6H6) 137—139 (EtaO — eter naftowy) 1 6 71,05 56,40 56,40 74,32 68,87 74,70 75,25 74,70 73,35 74,00 7 70,90 56,50 56,20 74,60 68,90 74,80 75,40 74,90 73,70 73,70 8 7,36 4,39 4,39 4,67 9,15 7,45 7,80 7,45 6,60 7,04 9 7,50 4,50 4,60 4,80 8,90 7,60 7,95 7,40 6,80 7,20 4,87 4,70 4,70 3,61 6,69 ,45 ; ,16 ,45 6,10 ,75 11 4,90 4,75 4,80 3,60 6,80 ,40 ,20 ,30 6,05 ,65 1) W nawiasach podano rozpuszczalnik uzyty do rekrystalizacji 2) Temperatura topnienia soli z etanoloamina.Tablica II Lp. 68 69 Ri (4) C1C6H4— (4) F.C.H— R2 CH3— CH3— R3 CH3— CH3— Temperatura topnienia (°) 102—104 (Et20 — pentan) 91—92 (pentan) Analiza Wegiel Obli¬ czono 64,87 68,95 Otrzy mano 64,75 68,95 Wodór Obli¬ czono ,81 6,17 Otrzy mano ,90 6,25 Azot Obli¬ czono ,04 ,36 Otrzy mano ,00 ,35 Tablica III Lp. 68 4 6 7 8 9 11 14 18 1 25 27 28 31 47 55 56 1 59 Toksycznoscostra dla myszy (doustnie) LD50 mg/kg 2250 (1406—3600) 780 (655—928) 740 ( 649—844) 2850 (2151—3776) 1650 (1320—2063) 1700 (1308—2210) 1400 (966—2030) ±2850 1230 (1088—1390) 1125 (833—1519) 1900 (1397—2584) ±4000 1350 (1595—1728) 2170 (1517—3103) 1000 (860—1240) Dzialanie przeciwzapalne Ropnit (1) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + -M- + + + 0 0 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Obrzeki (2) 0,14 0,52 1,10 1,20 0,06 0,72 0,10 0,90 0,27 Dzialanie znieczulajace Siegmund (3) 100 (13—48) 21,5 (15,9—29) 23 (15—34) 75 (34—165) 160 (67—384) 28,5 (19—43) 46,5 (34—63) 49 (29—83) 41 (24—70) 67 (33—137) 59 (35—100) 53 (34—82) ,5 (14,1—29,7) 46 (32—67) 400 64 (29—141) 98 (41—235) Randall i Salitto (4) 95 (100) 77 (400) 83 (50 54 (50) 83 (100) 138 (400) 130 (400) 56 (400) 80 (400) 133 (25) 111 (100) 131 (400) (1) ropien u szczura wywolany karagenina; metoda Benitza, metoda screemingu (dawka 500 mg/kg per os): % redukcji cie¬ zaru ropnia odpowiadajacy + + + oznacza aktywnosc czysta, oceniana przez porówn anie z fenylobutazon em w tescie obrzeków wywolanych karagenina. (2) obrzek u szczura wywolany karagenina; dzialanie wyrazone stosunkiem dla fenylobutazonu = 1 (3) test Siegmunda; ED50 mg/kg per os dla myszy {4) t«st Randalla i Selitto: wzrost ciezaru lapy objetej zapaleniem: w nawiasach podano dawki w mg/kg per os.15 89 071 Tablica IV ie Lp. i i 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 26 27 28 29 31 32 33 34 36 37 ' 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 Ri " 2 CflHn— (2) C5H-N— (3)CF3.C6H— (4)CH3O.CflH— C6H5—(CH2)2— (4)C1C6H5— (4) FCflH5- (4) CH3C6H4— (2)C1.C6H4— (4) ClCeH4 (2,3)CH3.C1.C6H5 (4)CH3.CaH4— (2,4)(CH3)C1.C6H5 (3)C1.C6H4 (3,4) C1(CH3)C6H3 (2) C1C6H4— CeHn— (4) FC6H4— —CH2—CH=CH 2 —C6H4—CH2COOC2H5 CH3.C6H4 (2,6) C12C6H3— (3,5)C12.C6H3— (3,4)Cl(CH,).C6Hi— —C6H5—OC2H 5 ófj v^l2.L^grT3 (5)(CH3)C6H4— (2,3)(CH3)2.C6H3- (2,5)CH3.C1.C6H3— (4)C1.C6H4— (4) FC6H4 (2)C1.C6H4— (2,5)CH3O.C6H3— (4) CH3(CH2)2—C6H4 (2,6)CH3C1.C6H3— —C6H5—NHCOCH3 (4) —C6H5-COOC2H5 (4) (3) C1C6H4— —C6H5—O—izo-C 5H4 —C6H5—OCH3(4) (4,6)C1CH3.C6H3— (2,3) CH3C1C6H3— (2)CH3S.C6H4— —CH3.C4H3.0 —CH(C6H5)2 (3,4) CH3COO(OH). C6H5 (4) BrC6H4— (2,4)CH3O.Cl.C6H4— —(CH2)3OH —C6HB—OCH2CH =CH2 —C6H5.COOC2H5(2) (3)CH3O.C6H4— (3,4)(CH3)2.C6H3— (3,6) C12C6H3— (3,5) CH3.C6H3— (2,3)C12.C6H3— ClC6H4CO— —C6H4—O—izo-C 3H 7 (3,4)C12.C6H3— | R2 3 ~ CH3— CH3— CH3— CH3- CH3- CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5— CH3— C6H5— CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5 C6H5 CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5— C6H5 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— —C6H5—CH3 (4) CH3— C6H5 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5 CH3— C6H5— C6H5 C6H5— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3- R3 4 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3 CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— | Temp ratura topnienia lub temperatura wrzenia (°C) : ~\ 152—156 (mm) n- = 1,5243 dó—oz (MeOH—H20) 130—135 (0,2 mm) n- = 1,5146 o^t—0^5 (MeOH—H20) /o—/ó (heksan) ót—ód (MeOH—H20) I4z—1^5 (0,7 mm) n-- = 1,5470 36^*0,5 (MeOH) 60—6Z (izoPrOH) 105—107 (Penten — Et20) 1^-150 (0,5 mm) n- = 1,5670 90—99 (Et20 — eter nafztowy) 87—88 (heksan) 50—88 (MeOH—H20) -f—dd,5 (MtOH—H20) 156—160 (1 mm) n- = 1,5522 90—91 (Et20 — eter naftowy) 87—69 (pentan — Et20) 113—115 (0,5 mm) 188—194 (0,4 mm) 87—89 (izoPrOH—H20) 68—69 (MeOH—H20) 115—117 (EtzO — eter naftowy) 110—112 (Et20 — eter naftowy) 58—60 (MeOH—H20) 76—77,5 (MeOH—HaO) 60—61,5 (MeOH—HaO) 51—53 (MeOH—H20) 67—68 (MeOH—HzO) 97—99 (Et20 — eter naftowy) 110—112 (EtaO — eter naftowy 122—124 (Et20 — eter naftowy) 75—77 (MeOH—H20) 168—170 (0,2 mm) 68—69 (MeOH—H20) 202—206 (MeOH) 197—200 (1 mm) 130—133 (EtaO — eter naftowy) 47^L9 (Oentan) 104—105 (EtaO — eter naftowy) 125—127 (Et20) 117—119 (Et20 — eter naftowy) 79-80,5 (C6Hlt) 64—66 (MeOH) 106-1«7 (C6H12) 88—90,5 (MeOH—H20) 96—97 (MeOH—H20) 96—98,5 (MeOH) 167—172 (0,2 mm) 55,5—56,5 (MeOH—HaO) 48—50 (MeOH—H20) 163—168 (0,5 mm) n- = 1,5642 88—89 (MeOH) 72—73 (MeOH—H20) 67—68,5 (MeOH) 69—70 (MeOH—HaO) 131—133 (pentan) 66—67 (MeOH—H20) 164—167 (0,1 mm) |89 071 1 1 60 61 62 63 64 65 66 1 67 17 2 (2,4) a.C.Hg— (4)C1.C,H4- n C4H (2,6)(CH3)1.C,H5 (2,4,6) (CH3)3C,H2- (2,4)(CH3)t.C6H3— CH3— CH3— 3 CH3— C«H5— CH3— CH3— CH3— CH3— C6H5— (4)CH3.C6H5 4 CH3— C6H5- CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— 18 87—89 (MeOH—H20) 178—179 (pentan) 112 (0,4 mm) n~ = 1,4979 85—86 (MeOH) 91—92 (MeOH) 56—80 (MeOH) 59—60 (MeOH—H20) 63—65 (MeOH) W tablicy IV podano charakterystyke fizyczna nitryli stanowiacych pólprodukty o ogólnym wzo¬ rze 2a w procesie wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1.Cyfry podane w pderwszej kolumnie tablicy IV odpowiadaja cyfrom z pierwszej kolumny tablicy I? tak, ze zwiazeik z tablicy IV oznaczony ta sa¬ ma cyfra co zwiazek w tablicy I, jest pólproduk¬ tem w procesie wytwarzania odpowiedniego zwiaz¬ ku w tablicy I. szczurach Wiistar. Zanotowano wyniki otrzymane po uplywie 30 minut po podaniu doustnie (kwasu l-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3^pirolooctowego i porównano je ze standardamii. W tablicy 6 po¬ dano róznice pomiedzy srednim ciezarem maxi- mum (g) tolerowanym przez szczury traktowane kwasem i kontrolne.Kwas 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolo- octowy okazal isie dwukrotnie mniej aktywny od kodeiny, praktycznie odpowiadajacy pentazocinie, Tablica V Produkt Kwas 1-p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-piro- looctowy Alclofenac Kodeina ED50 (mg/kg per os) Przedzial ufnosci 0,95 21,5 (15,9—29) ,0 (16,6—38) 17,0 (11,3—25,5) Podatnosc 1,94 ,34 3,80 Otrzymane maksimum (% — dawka) 85 (50) 85 (200) 100 (80) Nizej podano wyniki szczególowych badan far¬ makologicznych nad kwasem 1-p-chlorofenylo-2,5- -dwumetylo-3-pdroilooctowyni. 1. Dzialanie znieczulajace. 1.1. Test skurczowy u myszy pod wplywem kwa¬ su octowego. Podanie doustnie ma 30 minut przed wstrzyknieciem dootrzewinowo kwasu octowego, kwas l-pHchlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piroloooto- wy wywiera dzialanie znieczulajace równe dziala¬ niu alclofenacu. Wyniki podano w tablicy V. 40 45 czterokrotnie bardziej aktywny od aldlofenacu i pie/aiokrotnie aktywniejszy od lamiinopiryny (róz¬ nica wysoko znaczaca). 2. Dzialanie przeciwzapalne. 2.1. Ropien u szczura wywolany karagenina.Dzialanie kwasu lHp-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3- Hpinolooctowego jest w tym tescie takie samo, jak dzialanie fenyiobutazonu (stosunek aktywnosci 0,78 — N.Z. tnie znaczacy). 2.2. Obrzek lapy u szczura.Tablica VI 1 Kwas 1 -p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-piro- looctowy Pentazocine Alclofenac Aminopiryna Kodeina 12,5 mg/kg 43 52 50 mg/kg 22 19 mg/kg 38 mg/kg 60 78 100 mg/kg 47 60 mg/kg 40 50 mg/kg 83 117 200 mg/kg 102 66 40 mg/kg 187 (depresja centralnego ukladu nerwowego 1.2. Test Randalla i Selitto. Oznaczenie progu 2.2.1. U szczura oormalnego. Dzialanie kwasu bolesnego lub reakcji na cisnienie wywolane na 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolooctowego lape ze stanem zapalnym przez wstrzykniecie do jest porównywalne z dzialaniem fenyjpbutazonu na konczyny ekstraktu z drozdzy prowadzono na «* obrzeki wywolane wstrzykniecdem do konczyny89 071 20 karageniny. Kwas 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo- -3-pirciooctowy podawany per os w dawkach 20, 40 i 80 mg/kg na godzine przed Wstrzyknieciem karageniny wykazuje takie samo dzialanie jak fenylobutazon w równowaznych dawkach. Skutecz¬ nosc kwasu l-p-chlciriofenylo-2,5-dwumetylo-3-pdro- loctcwego wynosi 1,10 skutecznosci fenylobutazonu (N.Z.). 2.2.2. U szczura z; usunietym nadnerczem. Dzia¬ lanie kwaisiu 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pi- rolaoiotowego utrzymuje sie i daje sie porównac z dzialaniem fenyiobutazrmu. 2.3. Ziarniimiaki. Kawaleczki bawelny wszczepia sie pod skóre pleców 160 szczurów. Od 3 do 6 dnia szczurem podaje siie 35,70 140 mg/kg/dobe kwasu i-'p-chloirofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolaiC!Ctowegio lub fenylobutazonu (per ois). Siódmego dnia szczu¬ ry usypia sie, zas ziiarniniaiki zdejmuje isiie i suszy do stalej wagi. W tych warunkach c^ialanie prze¬ ciwzapalne kwasu l-p-chloroifenylo-2,5-dwumetylo- -3-piroiooctowego jest bliskie dzialaniu fenylobu¬ tazonu (kwas l-p-chlcirofenylo-2,5-dwumetylo-3- pirolooctowy = 0,73 fenylobutazonu (N.Z.). W te¬ stowych dawkach produkty nie wplywaly na cie¬ zar zwierzat. 2.4. Zapalenie stawów u szczura pod wplywem czynnika Freunda. Zapalenie wielostawowe wywo¬ lywalo u samców szczurów Wistar o wadze 400— 500 g przez wstrzykniecie sródskórne do podstawy ogona czynnika Freuinda skladajacego sie z zawie¬ siny Mycobacterium butyrycum (zabitej) w oleju parafinowym (0,1 ml zawiera 0,7 mg Mycobaote- rium na 1 szczura). 2.4.1. Dzialanie zapobiegawcze kwasu lnP-chloro- fenylo-2,5-dwumetyk-3-pinoloiOictowego. Jesli kwas 1-p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolooctowy po¬ dawany jeisit dioustnie w dawkach 25 i 50 mg/kg/do¬ be od 1 do 20 dnia po wstrzyknieciu sródsikónnym czynnika wówczas obserwuje sie wyrazne zapobie¬ ganie¦- wywolywane dzialaniem tego kwasu, doty¬ czace wagi zapalen (tablica VII). 40 /dobe fenylobutazonu. Zmniejszenie ciezaru stwier¬ dzono u zrwierzat kontrolnych : jest równoczesnie zredukowane zabiegiem: z tego punktu widzenia róznice zaobserwowane po traktowaniu kwasem 1 -p-chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piro3Loootowym i fenylobutazonem przy 50 mg/ikg/dobe sa -statystycz¬ nie znaczace (a = 0,01) i jednakowe dla obu pro¬ duktów. 2.4.2. Dzialanie lecznicze kwasu 1-p-chlorofenylo- 2,5-dwumetylo-3-pirdlooctowego. Jesli kwas 1-p- -chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-pirolooctowy podaje sie per os w dawce 25 mg/kg poczawszy od 21 dni po sródskórnym wstrzyknieciu czynnika, stwierdza sie zmniejszenie wagi zapalenia stawów tak'samo znacznie, jak u szczurów traktowanych w tych samych warunkach' 50 mg/kg/dóbe fenylobutaizo- nem. Po 3 dniach podawania kwas 1-p-chloirofe- nylo-2,5-dwumetylo-3-piroicioctcwy obniza w spo¬ sób znaczny wage zapalenia stawów (p = 0,001) przy czym nie wystepuje znaczacy samoistny roz¬ wój zwierzat kontrolnych. Stwierdza siie równiez, ze fenylobutazon (50 mg/kg/dobe) nie posiada zna¬ czacego produktu. Po 15 dniach podawania kwas l-p-chloroifenylo-2,5Hdwumetylo-3-pirolooctowy) (25 mg/kg/dobe) i fenylobuitazon (50 mg/kg/dobe) zmniejszaja o polowe zapalenia stawów. Kwas 1-p- -chlcrofenyIo-2,5-dwumetyk-3-pirolooatewy jest równie aktywny jak fanylobutazan w dawce dwu¬ krotnie nizszej od tego lOstatniiego. I przeciwnie, fenylobutazion poprawia wyraznie (a = 0,01) ubytek ciezaru zaobserwowany u zwierzat kontrolnych podczas gdy kwas l-p-ehlorofenylo-2,5-dwujmeitylo- -3-pirolooctiowy mie ma tu zadnego dzialania (patrz tablica VIII). 2.5. Podsumowanie wyników badan nad dziala¬ niem przeciwzapalnym. Kwas 1 -p-chlorofenylo-2,5- -dwxime(tylo-3-piro(looictowy wydaje sie równie aktywny jak fenylobutazon przeciwko zapaleniom ostrym (obrzek lapy pod wplywem karageniny).Dzialanie tego kwasu odpowiada dzialaniu fenyio- butazonu w tescie ziarniniaków z kawaleczkami Tablica VII Zabieg 1 Kontrolne Kwas 1-p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-p'rolo- 1 octowy | fenylobutazon n 45 17 9 Dawka mg/kg/dobe 50 50 Zapis (srednio) szczura ± E.S. 14 dni | 17 dni 12.18 ±0,48 6.82** ±1.08 .11** ±0,84 7.20** ±0,68 12.89 ±0.42 .12** ±0,92 3.78** ±1.79 .07** ±0,68 21 dni 13.36 ±0.46 4.63** ±0,93 3.00** ±0.50 4.00** ±0.72 Wzrost ciezaru g±E.S. —79 ±5 —SS ±10 —38** ±6 —23** ±7 | * znaczaco rózny od kontrolnych przy progu = 0,05 ** znaczaco rózny od kontrolnych przy progu = 0,01 E.S. = blad standardowy. 60 Zapobieganie to jest statystycznie znaczace (przy progu a — 0,01) i statystycznie jednakowe przy lub 50 mg/kg/dobe kwasu l-p-chloirofenylo-2,5- diwumetylo-3-pirolooiotowegio lub przy 50 mg/kg/ *5 waty, zas jest lepsze od dzialania fenylobutazonu przy stosowaniu pmzeoiiwko ziapaleniom stawów pod wplywem czynnika Ftaeunda, zarówno w dzialaniu zapobiegawczym jak d leczniczym. Dzialanie prze¬ ciwzapalne kwasu l-p-tchloxofienylo-2,5-dwiuimetylo- -3-piroloocitiowego nie uiegia zmianie po usunieciu nadnercza.n 89 071 Tablica VIII Zapalenia stawów, pod wplywem czynnika — zabieg leczniczy (srednie + E.S.) Produkty kontrolne, '-'-i kwas 1-p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-^piro- looctowy fenylobutazon Dawka mg/kg • — 50 21 przed zabieg. 13.7 ±0.6 14.5 ±0.6 14.2 ±0.7 Zapis pd-dniach 24 14.0 ±0.6 13.5 ±0.6 13.08±0.9 28 13.0 ±0.6 11.5 ±0.6 11.2 ±1.1 1 31 12.1 ±0.7 9.5** ±0.7 8.3** ±0.8 11.2 ±0.6 6.9** . ±1.2 .8** ±0.9 Wzrost 1 ciezaru ciala («) ¦ —22,6 • ±8.7 —19.0 ±5.6. ±15.3** ' ±5.0 3. Dzialanie przeciwgoraczkowe.Kwas 1-p-chlorofenylo-2,5-dwurnetylo-3-p(iralo- octowy testowano w dawkach 50 i 200 rng/kg na królika, u którego wywolano goraczke przez wstrzykniecie dozylnie szczepionki przeciwko go- nokokiam. Zanotowano zaleznosc efektu od zasto¬ sowanej dawki. Produkt jest bardziej aktywny od alclofenaou i duzo aktywniejszy od kwasu acetylo¬ salicylowego (przynajmniej 6-krotnie). 4. Farmakologia ogólna. 4.1. Wplyw nia uklad kardionniejczyniowy. Poda¬ wanie dzienne szczurowi w ciagu 3 miesiecy, do¬ ustnie, dawek 12,5 25 i 50 mg/kg nie zmienia ani cisinieniia tetniczego ani rytoiu serca. 4.2. Wplyw na centralny uklad nerwowy. Bada¬ nie ewentualnego dzialania uspokajajacego: -kwas 1 -p-chlorofenylo-2,5-diwumetylo-3-piralaactowy, po¬ czawszy od dawki 50 mg/kg, wzmacnia czas snu wywolany barbituranami. 4.3. Wplyw na przewód pokarmowy. Kwas 1-p- -chlorofenylo-2,5-dwumetylo-3-piroloootowy nie po¬ woduje zadnego zwolnienia przechodzenia zawar¬ tosci jelitowej u myszy, az do dawki 100 mg/kg.Przy 200 mg/kg wystepuje tendencja do [zwolnie¬ nia.. Toksykologia. .1. Toksycznosc ositra per os.Myszy: 780 mg/kg (655—928) Szczury: 560 mg/kg (439—714) .2. Tolerancja przy podawaniu doustnym — próba 15-dniowa u szczura. Kwas 1-p-chlorofenylo- -2,5-dwumetylo-3-piroloóotówy podawany szczurom codziennie w dawkach 12,5 25 i 50 mg/kg w ciagu 2 tygodni nie powoduje widocznych oznak zatru¬ cia; dawka 100 mg/kg/dobe wydaje sie równiez dobrze tolerowana. .3. Badanie toksycznosci podostrej per os. .3.1. Badanie 3-miesieozne u szczura. Dawki: 12,5, 50 i 100 mg/kg/dobe. Dawki 12,5 i 25 mg/kg nie powoduja zadnych zjawisk toksycznych. .3.2. Badanie 3-miesieczne u malpy. Dawki 25, 50, i 100 mg/kg/dobe. Dawki 25, 50 i 100 mg/kg/do¬ be byly znakomicie tolerowane przez zwierzeta i tym przedziale nie powodowaly zatrucia. 50 55 60 .4. Badianie ewentualnego dzialania teratogenne¬ go u szczura. Dawki: 25, 57 i 170 mg/kg/dobe.Nie stwierdzono embriotoksycznosai nie oznaczo¬ no zadnych lodchylen u plodów (wydalonych przez szczury traktowane tymi dawkami. PL
Claims (6)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów piroloactotwyich o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, ewentualnie podstawiony gru¬ pa hydroksylowa, fenylowa i heterocykliczna, taka jak furanowa, rodnik cykloalMlowy zawierajacy 5—6 atomów wegla, rodnik alkenylowy zawiera¬ jacy 3—4 atomów wegla, rodnik beozoilowy ewen¬ tualnie podisitawiony atomem chlorowca, rodnik heterocykliczny, taki jak pirydynowy, rodnik fe- nylowy ewentualnie podstawiony grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, atomem chlorow¬ ca, grupa aUkoksylowa zawierajaca 1—5 atomów wegla, grupa alkilotblowa zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla ,grupa laminiowa, grupa trójfluorome- tylowa, grupa karboksylowa, grupa karbofosyme- tylcwa i grupa alkenylaksylowa, a takze rózne po¬ laczenia tych rodników, takie jak rodnik alkilowy- atom chlorowca i rodnik allkoksylowy-atom chlo¬ rowca, R2 i R3, jednakowe lub rózne, oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenylowy ewentu¬ alnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca, korzystnie w pozycji para i R4 oznacza nizszy rodnik lalkilowy lub atom wo¬ doru, przy czym jesli Ri oznacza rodnik fenylo¬ wy niepodstawiony, a R4 oznacza atom wodoru, wówczas tylko jeden z rodników R2 i R3 oznacza rodnik metylowy, a jesli R2 i R3 oznaczaja jedno¬ czesnie rodnik fenylowy podstawiony w pozycji para atomem chloru, a R4 oznacza atom wodoru, wówczas Ri znaczy jiak wyzej, z wyjatkiem rod¬ nika metylowego lub fenylowego, znamienny tym, ze poddaje .sie raakciji hydrólizy zwiaaki o wzorze ogólnym 2, wktórym ttj, R2, R3IF4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza* gtriipy takie jak: -CN; -COOR5; -CONH2; lub G/=S/NR6R7, przy czym R5, R6 i R7 oznaczaja rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, a rodniki R6 i R7 moga rów-89 071 21 24 niez tworzyc z atomem azotu zwiazek hetero- cyklliicziny typu piperydyny lub marfaliiny, po czym otrzymane zwiazki ewentualnie przeksztalca sie w ich stole.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako korzystne sole pochodnych kwasów pirolo- ootowyich wytwarza sie sole metali .alkalicznych i metali ziem alkalicznych, amiooalkoholi ii amin.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie hydro¬ lizie w rozpuszczalniku alkoholowym lub wodno- alkoholowym, w temperaturze zawartej pomiedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia wy¬ branego rozpuszczalnika.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza rodnik p-ehlorofenylowy, p- -bromofenylowy, p-fluoroienylowy, p-metoksyfe- 10 15 nylowy, o-imetylofenylowy, R2 i R3 sa jednakowe i oznaczaja rodnik metylowy a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Y izas ma wyzej okreslone znaczenie.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza rodnik ctoillOTafenyilowy lub fluorofenylowy, R2 oznacza rodmok metylowy, R3 oznacza rodinik fenyIowy lub pnmetylofenylowy, R4 oznacza latom wodoru, a Y tmia wyzej ipodane zna¬ czenie.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ri oznacza rodinik p-chiloro£enylowy, R2 rówine R3 oznaczaja rodnik metylowy, R4 oznacza atom wodoru i Y oznacza grupe CN i otrzymuje sie kwas l^p-chlc^ofenylo-2,5-dw!uarietylo-3-pirolo- octowy. CH - C00H CH-y CH2CN y^ zór 3 ,ch2- cooh RjfN"R zdr 4 CH-C00H CHS Wzór Za zór 5mori Plr-CH2N(R7) -Plr-CH2N(R7)23 ¦ Pir-CH2-CN Schemat 1 Pir-CHO ? Pir-CH20H PLr-CH2X -Pir-CH2CN X=Chlorokvi«c lub toiueno -^sulfonijl Schemat 2 Pir-CH2CN ——Pir-CH-CN R4 Schemat 3 T Pir-CH,CNI -Pir-CH,C00R, Pir-CH-COOR 2ov^iN6 i II v,n wwi\6 Schemat 4 R< . R4 Pir-CH2CN -Pir-CH-CN - Pir-C-CN—-Pir-CH-CN C00C2H5 C00C2H5 Schemat 5 PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE777207A BE777207A (en) | 1971-12-23 | 1971-12-23 | 3-pyrroleacetic acids - analgesics, antipyretics antiinflammatories prepd by hydrolysis of the corresp acid deriv |
| BE785274A BE785274R (en) | 1972-06-22 | 1972-06-22 | Pyrrole-3-acetic acids - useful as antiinflammatory analgesic and anti pyretic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL89071B1 true PL89071B1 (en) | 1976-10-30 |
Family
ID=25656964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972159744A PL89071B1 (en) | 1971-12-23 | 1972-12-21 | Pyrroleacetic acids[au5033872a] |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5318507B2 (pl) |
| AR (1) | AR208494A1 (pl) |
| AT (1) | AT323727B (pl) |
| AU (1) | AU467602B2 (pl) |
| CA (1) | CA991193A (pl) |
| CH (1) | CH563364A5 (pl) |
| DD (1) | DD104976A5 (pl) |
| DE (1) | DE2261965A1 (pl) |
| DK (1) | DK134599B (pl) |
| ES (1) | ES409944A1 (pl) |
| FR (1) | FR2164857B1 (pl) |
| GB (1) | GB1406330A (pl) |
| HU (1) | HU165900B (pl) |
| IE (1) | IE37237B1 (pl) |
| IL (1) | IL41146A (pl) |
| NL (1) | NL7217521A (pl) |
| OA (1) | OA04523A (pl) |
| PL (1) | PL89071B1 (pl) |
| SE (1) | SE388853B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2645234A1 (de) * | 1976-10-07 | 1978-04-20 | Basf Ag | 2,5-dialkoxy-3-amino-methyltetrahydrofurane und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4248784A (en) * | 1977-02-25 | 1981-02-03 | Sterling Drug Inc. | Pyrrole-3-acetamides |
| DE3026402A1 (de) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Syntex Corp., Palo Alto, Calif. | Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen |
| US4851427A (en) * | 1985-10-25 | 1989-07-25 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use |
| HUT48208A (en) * | 1985-10-25 | 1989-05-29 | Sandoz Ag | Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US4973704A (en) * | 1985-10-25 | 1990-11-27 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrrolyl intermediates in the synthesis of pyrrole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| ES2208964T3 (es) * | 1996-12-10 | 2004-06-16 | G.D. SEARLE & CO. | Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion. |
| ES2555511T3 (es) * | 2006-08-03 | 2016-01-04 | Rottapharm Biotech S.R.L. | Inhibidores de COX-2 altamente selectivos y eficaces por vía oral de 1,5-diaril-2-alquil-pirroles 3-sustituidos |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1228301A (pl) * | 1968-04-16 | 1971-04-15 |
-
1972
- 1972-12-18 DE DE19722261965 patent/DE2261965A1/de active Pending
- 1972-12-20 GB GB5877272A patent/GB1406330A/en not_active Expired
- 1972-12-20 HU HUCO272A patent/HU165900B/hu unknown
- 1972-12-20 AU AU50338/72A patent/AU467602B2/en not_active Expired
- 1972-12-21 PL PL1972159744A patent/PL89071B1/pl unknown
- 1972-12-21 SE SE7216774A patent/SE388853B/xx unknown
- 1972-12-21 IE IE1781/72A patent/IE37237B1/xx unknown
- 1972-12-21 AT AT1093772A patent/AT323727B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-21 AR AR245771A patent/AR208494A1/es active
- 1972-12-21 DK DK638372AA patent/DK134599B/da unknown
- 1972-12-22 FR FR7245868A patent/FR2164857B1/fr not_active Expired
- 1972-12-22 ES ES409944A patent/ES409944A1/es not_active Expired
- 1972-12-22 IL IL41146A patent/IL41146A/en unknown
- 1972-12-22 NL NL7217521A patent/NL7217521A/xx unknown
- 1972-12-22 CA CA159,778A patent/CA991193A/en not_active Expired
- 1972-12-22 CH CH1882972A patent/CH563364A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-12-22 DD DD168267*A patent/DD104976A5/xx unknown
- 1972-12-23 JP JP404973A patent/JPS5318507B2/ja not_active Expired
- 1972-12-23 OA OA54792A patent/OA04523A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS4868562A (pl) | 1973-09-18 |
| AU5033872A (en) | 1974-06-20 |
| FR2164857B1 (pl) | 1976-03-05 |
| FR2164857A1 (pl) | 1973-08-03 |
| AR208494A1 (es) | 1977-02-15 |
| CA991193A (en) | 1976-06-15 |
| NL7217521A (pl) | 1973-06-26 |
| DE2261965A1 (de) | 1973-06-28 |
| OA04523A (fr) | 1980-03-30 |
| GB1406330A (en) | 1975-09-17 |
| JPS5318507B2 (pl) | 1978-06-15 |
| DD104976A5 (pl) | 1974-04-05 |
| DK134599B (da) | 1976-12-06 |
| DK134599C (pl) | 1977-05-09 |
| IE37237B1 (en) | 1977-06-08 |
| AU467602B2 (en) | 1974-06-20 |
| ES409944A1 (es) | 1976-03-16 |
| IL41146A (en) | 1977-03-31 |
| CH563364A5 (pl) | 1975-06-30 |
| HU165900B (pl) | 1974-12-28 |
| SE388853B (sv) | 1976-10-18 |
| IE37237L (en) | 1973-06-23 |
| AT323727B (de) | 1975-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4148923A (en) | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity | |
| US4126635A (en) | 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| CA1116611A (en) | Imidazole derivatives exhibiting anticonvulsant activity | |
| PL89071B1 (en) | Pyrroleacetic acids[au5033872a] | |
| JPS59231058A (ja) | アラルカンアミドフエニル化合物、その製法および薬としての用途 | |
| US3383411A (en) | 4-alkanoylphenoxy-alkanoic acids | |
| EP0464858A1 (en) | A lipoxygenase inhibitor | |
| US3985779A (en) | M-phenoxyphenyl propionic acid derivatives and preparation thereof | |
| US4029816A (en) | Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols | |
| US3120551A (en) | 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof | |
| US4021479A (en) | Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid | |
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| CN101235023B (zh) | 一种螺螨酯的合成方法 | |
| US4234742A (en) | Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds | |
| US4440784A (en) | Anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic pharmaceutical composition | |
| US3965190A (en) | Phenyl propanones | |
| US3932499A (en) | 2-(Substituted biphenylyl) propionic acids | |
| JPH0222059B2 (pl) | ||
| US3462535A (en) | Compositions and methods for producing sedative - tranquilizing activity with malonamidic acid esters | |
| US3821289A (en) | Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives | |
| DE2112716A1 (de) | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersaeuren,ihre Salze und ihre Ester | |
| US4129598A (en) | Phenylethylamine derivatives | |
| DE1618465A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsaeureestern | |
| CA1204773A (en) | Therapeutically useful benzylidene derivatives | |
| JPS6033373B2 (ja) | １−ナフチル酢酸誘導体、その製造法ならびに１−ナフチル酢酸誘導体を含有する薬剤 |