PL89000B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.09,1977 89000 MKP A61k 27/08 Int. Cl.* A61K 29/02 CZYTELNIA Urzedu Pol*%towt?go Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Repu¬ blika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Srodek kontrastowy do zdjec rentgenowskich Przedmiotom wytnalacdcu jest srodek kontrasto¬ wy do zdjec rentgenowskich, zawierajacy jako sub¬ stancje czynna nowe trójjodowe N-metyloanilidy kwasu dwukaiibolkisylowego i ich Bole z farmako¬ logicznie dopuszczalnymi zasadami.Nowe trójjodowe N-metyloanifltdy kwasu dwu- kart*kByIowego odpowiadaja wzorowi 1, w któ¬ rym* Rt oznacza atom woldoru duto chlorowca, gru¬ pe karbokBylowaf N-monotacyloaminowa, N-aflkilo- -^-acylotaimkiowa, iNjNHdwuacyloaminowa, N-acylo- auroinosnetylowa, grupe o wzorze 2 lub 3, przy czyim A oznacza rodnik aUrilenowy o 2—3 ato¬ mach wegla z ewentualnie wtraconym atomem tlemu, a R8 i tR4 itanowtia jednakowe lufo rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, nizsze gru¬ py we ruto hydroksyaikllowe, albo R, i R4 rasem z Atomem azotu twarza grupe heterocyk¬ liczna, ewerttualnie zawierajaca dodatkowy hetero¬ atom, fi, oznacza tftom oMortowca, grupe hydro¬ ksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, hydrokteyalko- ksylowa lub alkotasyalkoksylowa, X oznacza pro¬ sty ftulb rozgaleziony lancuch nasyconego weglo¬ wodoru o 2—«14 atomach wegla, ewentualnie za¬ wierajacego (Wilka wtraconych atomów tlenu lub siarki, korzystnie atomów Menu. Nowe zwiazki moga wystepowac takze w (postaci soli z farma- kot&tglcznie dopuszczalnymi zasadami.Atomy siarki moga wystepowac zarówno w sta¬ nie dwuwartoscóoWytoi (-S-), jak i w stanie utle- nionym (o wyzszej wartosciowosci takim, jak we wzorze 4 duto 5).Sposród grup alkilowych, alkoksylowych i rod¬ ników acylowych do korzystnych zaliczaja sie na przyklad grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, butylowa, metoteylowa, etotóylowa, rodnik acety- lowy, propionylowyi, butyrylowy, lizofoutyrylowy, walerylowy i heptylokaitaonylowy.Do soli z farmakologicznie dopuszczalnymi zasa¬ dami zaliczaja sie zarówno sole z metalami, na przylklad sole sodowe, litowe, wapniowe lub mag¬ nezowe, jak i sole amin, korzystnie sole z etano- loamina, dwuManoloantina, moitfolina, glicyna, N- -monoallkiloglicyna lub N^-dwualkiloglicyna, przy czyim w grupie alkilowej moze byc zawarta grupa hydroksylowa, jesli grupa alkilowa zawiera wie¬ cej niz 1 atom wegla. Jako mono- i dwuaflkilowe grupy nalezy irozutmiiec tafcie sposród nich, które w saimej grupie monoalkflowej albo lacznie w gru¬ pie dwualfcilowej zawieraja do czterech atomów wegla.Jako sulbstancje cieniujaca srodka kontrastowego wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie. dwu-/3- KihlorokaDbonyloH2,4y6- kwasu dWJUgslilcolowego, dwu/3-karbolksy-2,4,6-trój- jodo^N-raetyloatafllfid/ kwasu dwaiglikolbwego, dwu- -/3-kaiibokBy-2,4,6,-itirójjodo-NHmetyloanilid/ kwasu 2,5,8-ti^jotesa«nonano-fdwukail3oksylowego-l,9, dWu- -/3-karboksy-5-acetyloamlLnometytlo-a,4,6-tr6Jjodo- 89 0003 89 000 4 -N-metyloanilid/ kwasu dwuglikolowego, dwu-3/- Hkarfboksy-2,4,6,trójjodo-N-metyloanilid/ kwasu tio- dwuglikolowego, dwu-/3-kariboksy-5-N-metylo-N- -acetyloamino^Ae-rtróljjodo-N-metyloanilid/ kwasu dwuglikolowego, dwu-/3-'metoksykarbonylo-i2,4,6- -trójjodo-N-tmetyloanilid/ kwasu dwuglikolowego, dwu-/3,5^wukarboksy-24y6-trótjjoido-iN-metyloa'ni- lid/ kwasu dwuglikolowego, dwu-/3-karboksy-2,4,6- -titfjjodo-N-metyloanilid/ 'kwasu 3,6,9,12-czterooksa- tetradekanodwukarboksylowego-1,14, dwu-/3-kar- boksy-5-chloro^2,4,6-trójjodo-N-metyloanilid/ kwa¬ su dwuglikolowego, dwu-/3-karboksy-5-ipirolidyno- kai^bony(lo-2,4,6-trójjodo-N-!metyloanilid/ kwasu dwuglikolowego lub dwu-/3^karboksy-5-N-butyro- laktamylo-2,4,6-trójjodoHNHmetyloanilid/ kwasu dwuglikolowego/ ! Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 polega na tym, ze zwiaizek o ogólnym wzorze 6, w którym Rj ma wyzej podane znacze¬ nie,-a R2 oznacza atoim chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub alkoksyal- kilowa, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu dwu- karboksylowegb o ogólnym wzorze 7, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu I w zaleznosci od oczekiwanego ostatecznego znaczenia podstawnika R2 w produk¬ cie koncowym, ewentualnie otrzymany najpierw zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom chlorowca, zmydla sie lub za pomoca nizszych al¬ koholi, hydroksyalkoholi lub alkoksyalkoholi prze¬ ksztalca w ester o ogólnym wzorze 1 li/lub zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe -OH, estryfikuje sie, albo przeksztalca w sole z farma¬ kologicznie dopuszczalnymi zasadami.Reakcje halogenku kwasowego o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R2 oznacza* atom chlorowca, z pochodna kwasu dwufcaribofcsylowego o ogólnym wzorze 7 prowadzi sie korzystnie na droidze ogrze¬ wania skladników reakcji w obojetnym rozpusz¬ czalniku w temperaturze 80—150°C. Jako olboijetny rozpuszczalnik stosuje sie na przyklad chloroben- zen lub toluen.Reakcje kwasu o ogólnym wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe -OH, lub oti^owliedniego jego estru z pochodna kwasu karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 7 prowadzi sie korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku w temperaturze 60—140°C.Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwuirne- tylofformamid i dwumetyloacetamid.Nieoczekiwanym ibylo to, ze reakcja kondensacji zwiazku o ogólnym wzorze 6 z halogenkiem kwa¬ su dwukaitbofcsylowego o ogólnym wzorze 7 prze¬ biega z tak wysokimi wydajnosciami, poniewaz z ujawnionego przez wylozenie opisu patentowego Niemieckiej Republiki Federalnej DOS nr 1 922 606 i 1922 613 wiadomo na przyklad, ze wydajnosci osiagane w analogicznych reakcjach stosujacych jako isuJbstirat kwas 3-amino-2,4,6- estowy podstawiony w polozeniu-3 sa znacznie niz¬ sze. Stad tez zaskakujacym bylo to, ze na drodze monometylowania zajmujacej polozenie-3 grupy aminowej osiaga sie 'tak korzystny wplyw na prze¬ bieg reakcji.Stosowane jako sufbstraty zwiazki momometylo- aminowe o wzorze 6 mozna wytwarzac z odpo¬ wiednich zwiazków aminowych na drodze metylo- wania za pomoca formaldehydu i kwasu siarko¬ wego. Sposób metylowania podano w zgloszeniu patentowym Niemieckiej Reputbliki Federalnej nr P 2050217.4.Zwiazki o ogólnym wzorze 6, w którym R2 ozna¬ cza atom chlorowca imozna otrzymac z odpowied¬ nich 'zwiazków o ogólnym wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, na (drodze chlorow- io cowania.Nowe trójjodowe N-metyloanilidy kwasu dwu- karboksylowego o ogólnym wzorze 1 stanowia cen¬ ne substancje cieniujace, stosowane w srodkach kontrastowych do zdjec rentgenowskich, a nadto nowe produkty posrednie przy wytwarzaniu sub¬ stancji cieniujacych. I tak *na przyklad zwiazki o wzorze 1, w którym R- oznacza atom chlorowca, mozna zmydlac do kwasów luib poddawac estry- fikacji z alkoholami.Kwasy te w postaci swych rozpuszczalnych w wodzie, farmakologicznie dopuszczalnych soli sta¬ nowia substancje cieniujace znakomitych srodków kontrasitowych do zdjec rentgenowskich w uro¬ grafii i cholestografii. Roztwory tych soli wyróz- niajace sie niska lepkoscia mozna podawac droga wstrzykiwan dozylnych. Ponadto rozitwary tych soli 'Odznaczaja sie przy niskiej toksycznosci zna¬ komita tolerowalnoscia w ukladzie krazenia.Estry o ogólnym wzorze 1 sa odpowiednie na przyklad jako srodki do bronchiografili.Podane nizej przyklady objasniaja szczególowo sposób wytwarzania- niektórych suibsitancji o wzo¬ rze 1 oraz sporzadzanie srodków kontrastowych wedlug wynalazku.Przyklad I. 144 g chlorowodorku chloru 3- -metyloamino-.2,4,6-trójjodolbenzoilu rze topnienia 249^-t251°C z rozkladem, wytworzo¬ nego ze 148 g kwasu 3-metyioamino-2,4,6- benzoesowego i 595 ml chlorku rtiionylu w tempe- 40 raturze 50^55°C) rozpuszcza sie iroztwór 34,5 g dwuchlorku kwasu dwuglikolowego w 35 ml chlo- robenzenu. Po 3-godzinmym ogrzewamiu w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna calosc za- teza sie do sucha, a pozostalosc przekrystaliizowuje 45 sie z dziesieciokrotnej ilosci iczterowodorofumanu.Otrzymuje sde Ii25 g (86% wydajnosci teoretycznej) dwu-/3-chlorokarbonylo-2,4,6-trójjodo-N-metyloani- lidu kwasu dwuiglikolowego o temperaturze top¬ nienia 249^251 ^C (z rozkladem). 50 Przyklad II. Do roztworu 35 g kwasu 3-me- tyloamino-2,4y6-trójjodobenzoesowego w 50 ml diok¬ sanu w temperaturze 80°C wkrapla sie roztwór 6,4 g dwuchlorku kwasu dwuglikolowego w 20 ml dioksanu. Po uplywie 30 minut temperature reakcji 55 podwyzsza sie do temperatury 96°C, po czym ca¬ losc utrzymuje sie w tej temperaturze w cliagu 4 godzin. Nastepnie calosc wytraca sie w 2,5 litra wody z lodem, odsacza otrzymany osad, przemywa go woda i suszy w temperaturze 50°C. W celu eo oddzielenia zanieczyszczen osad dwukrotnie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z porcjami po 150 ml octanu etylowego. Pozostalosc suszy sie w tem¬ peraturze 50qC i sporzadza zawiesine w 500 «ml wody. Po dodaniu rozcienczonego lugu sodowego 65 otrzymuje sie sól dwusodowa, która klaruje i od-89 000 barwia sie za pomoca dodatku 5 g wegla aktywo¬ wanego. Po przesaczeniu wytraca sie osad za po¬ moca kwasu solnego i suszy produkt w tempera- turze 50°^ Otrzymanie sie 21 g (54,5% wydajnosci teoretycz¬ nej) dwu-Za-kaiiDoiksy^AS-trójjodo-N-metyloaaiil]- du/ kwasu dwuigldkiolowego o 'temperaturze top¬ ienia 260QC (z rozkladem).Przyklad III. 30g kwasu 3-metyloamino-2,4,6- -trójjodolbenzoesowego rozpuszcza sie w 45 iml diok- samu w temperaturze 80QC, po czym do roztworu tego wkrapla sie itoztwór 8,5 g dwuchlorku kwasu 2,5,8^ójoksaaioaiainodwukaTiboksyiowego-l,9 w 20 ml diotosanu i calosc utrzymuje w ciagu 3 godzin w temperaturze 90—96°C. Po ochlodzeniu mieszani¬ ne wlewa sie do 2 litrów wody z Miodem, miesza w ciagu 3 godzftn na lazni lodowej i odsacza wy¬ tracony osad* Po przemyciu osadu woda i susze¬ niu w temperaturze 50°C, produkt reakcji roz¬ puszcza sie w wodnym roztworze luigu sodowego.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut z 5 g wegla aktywowanego, przesacza, zakwasza dodatkiem kwasu octowego lodowatego do odczynu o wartosci pH=5—5,5, ponownie traktuje 5 g wegla aktywo¬ wanego, przesacza i wytraca osad zakwaszajac ste¬ zonym kwasem solnym do odczynu o wartosci pH= = 1. Po odsaczeniu osadu, przemyciu woda i susze¬ niu w temperaturze 50°C otrzymuje sie 23 g (72% wydajnosci teoretycznej) dwu-/3-karbo!kBy-2,4,6- -trójjodoHN-metyloanilidu/ kwasu 2,5,8-trójoksano- nanodwukairfboksylowego-1,9 o temperaturze topnie¬ nia 167—171°C (z rozkladem).Przyklad IV. Z 99,5 g kwasu 3-metyloamino- ^-acetyloaminome^ylo^2,4,6-tr6jjiodoibehzoesoweigo sporzadza sie zawiesine w 350 ml dioksanu, po czym ogrzewa sie do temperatury 80°C i do tej zawiesiny, mieszajac, wkrapla sie roztwór 16,5 g dwuchloateu kwasu dwuiglikolowego w 55 ml diok¬ sanu w ciagu 10 imihut. Nastepnie calosc utrzy¬ muje sie w ciagu 4 godizin w temperaturze 96°C.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mie¬ szanine wlewa siie do 3 litrów wody z lodem, dodatkowo miesza w cliagu 30 minut, odsacza wy¬ tracony osad, przemywa go woda i suszy w tem¬ peraturze 50°C. Z otrzymanego surowego produktu (95 g) sporzadza sie zawiesine w 350 iml etanolu i za pomoca dodatku 60 ml ibezwodnej dwuetylo- aminy (rozpuszcza. Po mieszaniu w ciagu nocy, wytracona sól dwuetyloarninowa odsacza sie, prze¬ mywa ja etanolem i odsacza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Osad rozpuszcza sie w 1 li¬ trze wody, w celu odlbarwienia roztworu dodaje sie 5 g wegla aktywowanego i po przesaczeniu roz¬ tworu dodaje sie 5 g wegla aktywowanego i po przesaczeniu roztworu zakwasza dodatkiem stezo¬ nego kwasu solnego do odczynu o wartosci pH=l.Po kilkugodzinnym mieszaniu na lazmi wodnej osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go woda i suszy w .temperaturze 50°C.Otrzymuje sie 84 g dwu-/3-lkarfboksy-5-acetylo- aminometylo-a^^-trójjodo-N-metyloanilidu/ kwasu dwuglikolowego o (temperaturze topnienia 2)45— 248°C (z inozkladem).Przyklad V. Do roztworu 52,9 g kwasu 3- -metyloamino-2,4,6-trójjodolbenzoesowego w 75 ml dioksanu w temperaturze 80°C w ciagu 10 minut wkirapla sie roztwór 20 g dwuchlorku kwasu tio- dwuglikolowego w 40 iml dioksanu, po czym utrzy¬ muje sie mieszanine w ciagu 6 (godzin w tempera- turze 100°C, pozostawia do ochlodzenfia do (tempe¬ ratury pokojowej i, mieszajac i chlodzac, powoli wkrapla do 3 litrów wiody z lodem. Calosc chlo¬ dzac lodem miesza sie dodatkowo w ciagiu feillku godzin, a wytracony osad odsacza. Po suszeniu io w temperaturze 5Q°C z otrzymanego surowego pro¬ duktu (55 g) sporzadza sie zawiesine w 500 ml wody d alikaOizuje do odczynu o wartosci pH—11 dodatkiem wodorotlenku sodowego rozcienczonego woda w stosunku 1:1. Po przesaczeniu znad 5 g wegla aktywowanego, klarowny zó^tofor^zowo za¬ barwiony roztwór cakwasza sie kwasem octowym do odczynu o wartosci pH=5,6 i odbarwia po kil- kakroltnym traktowaniu porcjami po 2 g wegla aktywowanego. Bezbarwny przesacz, chlodzac lo- dem, zakwasza sie dodatkiem rozcienczonego kwasu solnego do odczynu o wartosci pH=l, a wytracony osad po Mlkuigodzinnym mieszaniu mieszanin od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy w tempeiatuTze 50°C.Otrzymuje sie 51 g (87,5% wydajnosci teore¬ tycznej) dwu-/3-karboksy-2,4,6-trdjjodo-N-metylo- anilidu/ kwasu tiodwuglikolowego o temperaturze topnienia 26i6-H2680C (z rozkladem).Przyklad VI. Do roztworu 60 g kwasu 3- -metyloamino-S-iNHmetyloacetyloamlino-fi^je-tróijjo- dcJbenzoesowego w 250 ml dioksanu w tempera¬ turze 80°C wkrapla sie roztwór 18,5 g dtwuchlorku kwasu dwuglikolowego w 30 ml dioksanu, po czym utrzymuje sie w ciagu kilku godzin w tempera- turze 95—H00°C do ustania' wywiazywania sie chlo¬ rowodoru. Po ochlodzeniu do temperatury poko¬ jowej, mieszajac, wlewa fcie m&eszanane do 3 lit¬ rów wody z lodem, a odsaczony osad suszy sie w temperaturze 50°C. Otrzymany produkt surowy 40 (03 g) oczyszcza sie na drodze kilkakrotnego dzia¬ lania weglem aktywowanym na wodny roztwór jego soli dwusodowej. Po wytraceniu za pomoca kwasu solnego, odsaczeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przemywaniu woda li suszeniu w tempe- 45 raturze 50°C otrzymuje sie 59 g (91% wydajnosci teoretycznej) ^^dwu-ZS-karboksy-S-Njacetyloamino- -2,4^6-trójjodo-N-metyloanilidu/ kwasu dwugliko¬ lowego ó temperaturze topnienia 254^256°C (z roz¬ kladem). 50 Przyklad VII. 13,5 g 3-mietyloamino-2,4,6- -tr6jjódobeinzoesanu metylowego rozpuszcza sie w 40 ml toluenu, po czym do tego wrzacego roztwo¬ ru wkrapla sie roztwór 2,8 g dwuchlorku kwasu dwuglikolowego w 10 ml toluenu. Nastepuje szyb- 55 kie wywiazywanie sie chlorowodoru, a po chwili rozpoczyna wytracac sie produkt reakcji. W celu calkowitego zakonczenia reakcji calosc utrzymuje sie jeszcze w ciagu 8 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, nastepnie oddestylo- eo wuje sie toluen i pozostawia mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Wykry¬ stalizowany produkt kondensacji odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa toulenem i szuszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie H,i5 g 65 (74% wydajnosci teoretycznej) dwu-ZS^metioksykar-7 b(mylo-2A6-1^6jjod<)-N*Tnetyloa8^ili!du/ kwasu dwu- glikolowego o temperaturze topnienia 263—05G°C (z rozkladem).Przyklad VIII. 28,6 g kwaeu 3-metyloaimi- no-2,4,6-tró^jndoizoiCtalk)wiego rozpuszcza sie na go¬ raco w mieszaninie sld»da4acej sie ze 120 ml diok¬ sanu i 120 ml toluenu, po czym do tego wraa- cego roztworu wkrapla sie roztwór 5,1 g dwu- chlorku kwasu dwuglikoilowego w 10 ml toluenu.Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, pozastawia do ochlodzenia do temperatury pokojowej i wyod¬ rebnia wytracony produkt reakcji, który przemy¬ wa sie goracym toluenem i suszy w temperatu¬ rze 50°C. Otrzymamy produkt surowy (27 g) roz¬ puszcza sie w postaci soli czterosodowej w srodo¬ wisku wodnym, a roztwór odbarwia sie na drodze kilkakrotnego traktowania go weglem aktywowa¬ nym. Nastepnie roztwór powoli wprowadza sie do goracego stezonego kwasu solnego, przy czym wy¬ dziela s pcd zmniejszonym cisnieniem, praeraywa woda i suzy w temperaturze 50°C.Otrzymuje sie 25 g {81% wydajnosci teoretycznej) dwu-/3,5^wukaTfcoik5y-tf&6^rco lidu/ kwasu dwuglikoiowego o temperaturze top¬ nienia t257i—iafiO°C (z -rozkladem), Przyiklad IX. 120 g dwu-/3^hlorokair(bonyfLo- -2,4,6-trójjodo-N-metyloaniilidu/ kwasu dfwugOtfkolo- wego, wytworzonego, jak w przykladzie I, roz- puazesa sie w 1,2 litra dioksanu w temperaturze 80%, po czym dodaje sie na przemian 600 ^bl wody i 1^45 poddaje sie reakcji w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 0O°C, doklatle 10 g wegla aktywowanego, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i oatejLa roz¬ twór pod próznia do objetosci okolo 500 ml. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie 1 lit¬ rem wody i, mieszajac i chlodzac, na lazni lodo¬ wej straca sie produkt zmydlania za pomoca dodatku kwasu siatkowego rozcienczonego woda w stosunku 1:1. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem, przemyciu woda i suszeniu w tempe¬ raturze 50°C, otayimuje fiie 105 g (90% wydajnosci teoretycznej) dwu-/3-karbcJksy-2,46-trójjodo-N-me- tyloanilitiu/ kwasu dwoaglifcolowego, identycznego z produktem, otrzymanym w przykladzie .IL Przyklad X. 14 ig dwu-/3-chlorokaitonylo- -2,4,6-trójijodo-N-metyloanilidu/ kwasu dwuglikolo- wego, wyitworzonego, jak w przykladzie I, roz¬ puszcza sie w mozliwie najwyzszym stezeniu we wrzacym sulfoUenku metylowym, po czym do roz¬ tworu dodaje sie porcjami 100 ml metanolu i kla¬ rowny roztwór ogrzewa sie w ciagu 8 godzin na lazni parowej. Calosc zatteza sie nastepnie do su¬ cha, a pozostalosc zadaje sie 100 ml 5% wajgowo roztworu sody. Po kilkugodzinnym mieszaniu po¬ zostalosc odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa i suszy w temperalturze 50°C Otrzymuje sie 11,0 g (86% wydajnosci teoretycznej) óVwu-/3- -metofa^artaonylo-2,4,6-itrój kwasu dwuglikolowego, identycznego z produktem, dtrzymanym w przykladzie VEL Przyklad XI. 26,4 g kwasu 3-mdtyloamino- -2,4,6-trójjodoibenzoewwego rozpuszcza sie w 300 ml ©00 8 toluenu na goraco i zadaje w ciagu 10 minut kroplami roztworu %B % dwuchfoiku kwasu 3,6,9,12- -czterook«a'1^ratfekan<)dwttlcid^ w ml toluenu. Calosc utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrcania pod chk&mca zwrotna i, mieszajac, pozostawia do ochlodzenia do temperatury pokojowej. Z wyodrebnionego pro* duktu reakcji sporzadza sie zawiesine w 200 ml wody i tfozputecza przez dodatnie rozcienczonego i» lugu sodowego. Do roztworu dodaje sie * g wegla aktywowanego, miesza w ciagu 30 minut, prze¬ sacza, a przesacz zakwasza sie dodatkiem kwasu octowego lodowatego tdo odczynu o wartosci p#*» =5,5, ponownie traktuje 5 g wegla aktywowanego i straca po dodaniu stezonego kwasu solnego do odczynu o watlto&ci pH«*l. Po kilkufcotfz4ftriyr*t mieszaniu na lazni lodowej wytracony osad od¬ sacza sie pod zmniejszonym ctónieniem, przemywa woda i suszy w temperaturze pokojowej pod próz- nia. Otrzymuje sie 37,6 g <04% wydajnosci teore¬ tycznej) óXvu-/3-kMlbcksy-2r4,6-tró^Jodo-iN"-tmetylo- aniHdu/ kwasu 3,6^42-c«z*enc*fisavtetratf€fcanetfwu- ktrtwkBylowegonl,14 o temperaturze topnienia 95°C.Przyklad XII. 8,7 g kwasu 3-metyloamtao-5- -chk)ix-0,4,6^trójjod6beozoesowego rozpuszcza sie na goraco w 20 ml dioksanu i zadaje kroplami roz¬ tworu 1,75 g tiwufchlorfcu kwasu dwuglJkoiowego w 5 mll dioksanu. Catafcc utrzymuje sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna dó (Krtania wywiazywania sie chlorowodoru, chlodzi co tem¬ peratury pokojowej i dodaje do niej 20 ml 5% wagowo lugu sodowego, po czym zafteza sie pod próznia ido sucha, (rozpuszcza poizo*taflo*c w wo¬ dzie, dodaje 2 g wegla aktywowanego i przesacza.Przesacz zakwasza sie, wkrapiaja* kwas octowy lodowaty do odczynu o warltonci pH»5, ponow¬ nie dodaje 2 g wegla afctywowttne&o, przesacza i nastepnie straca przez dodawanie steionega kwa¬ su solnego do odczynu o wartosci pH-1. Pfc wy- 40 mieszaniu otrzymanego protiiticfti surowego z fata- propanolem w temperaturze pokojowej, dtayoauje sie 7,7 g (81% wydajnosci teoretycznej) dwu-/3-kar- bokcy-S-chloro-MtO-tróiJodo^-metyloafrilidu/ kwa¬ su dwutfiikolowego o temperaturze topnienia 0U&— 45 220°C (z rozkladem).Przyklatd XIII. Z 3,13 % monopirolidu kwasu -imetyHoamino-M6*tr6jjodoizoitttlow€Co sporzadza sie zawiesine w 10 ml dioksanu, po czym zawie¬ sine ogrzewa sie do temperatury 9&—100% ii mie¬ so szajac wkrapla do niej roztwór 0,5 g dwuchloiku kwasu dwuglikoflowego w 1,2 ml dioksanu. Calosc utrzymuje sie nastepnie w ciagu 4 gocfein W tem¬ peraturze 05°C. Po ochlodzeniu do Ijetnperatury pokojowej mieszanine reakcyjna noacjeneca sie wo- 55 da do objetosci 50 mi. Wytracony osad po za¬ krzepnieciu odbacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymany produkt surowy <2,7 g) pfizekry- stalizowuje sie z metanolu. 60 Otrzymuje sie 2# g (66% wydajnosci teoretycz¬ nej) dwu-ZB-karitoksy-G-piro^ -trójjcdo^-jnetytoanilidu/ kwasu dwugtffcolowego o temperaturze topnienia 270-^271°C Przyklad XIV. Z 16,4 g kwasu 3-metyloami- 65 no-5-N-butyrolaktamylo^24,6-trójjooVieiiao«sowego89 000 9 sporzadza sie zawiesine w 53,6 ml dioksanu, po czym zawiesine ogrzewa sie do temperatury 95— 100^ i, mieszajac, wkrapla w ciagu 5 minut roz¬ twór 2,76 g 'dwuchlorku kwasu flwuglikolowego w 6 ml diofeteattu. Nastepnie calosc utrzyimuje sie w temperaturze 95°C w ciagu 4 godzin, a po ochlo¬ dzeniu do temper!a!tu woda óo ofojetoAci 250 iml. Wytracony osad odsa¬ cza sie po zakrzepnieciu, przemywa woda i suszy w temperaturze (50°C. Z otrzymanego produktu su¬ rowego (12,9 g) sporzadza sie zawiesine w 04,5 ml etanolu i 'rozpuszcza po dodaniu 29 ml Stezonego wodnego roztworu riwnometylóaminy- Po miesza¬ niu w ciagu nocy d achtodizeniu w todiiie, wytra¬ cona sól monoimetyiloajminowa odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpusacza w 120 -ml wo¬ dy, dodaje w celu c^lbarwienia 0,6 g wegla akty¬ wowanego i po przesaczeniu roz!twór zakwasza sie ste&onym kwasem soitoym do odczynu o wartosci pH—1. Po chwila odsacza sie osad, przemywa go woda i suszy w (temperaturze 50^.Otrzymuje sie "9fi % '(51% wydajnosci teoretycz¬ nej) dwu-ZS-karboksy-S-N-bu^yTolaktamylo^^^- -trójjodo-N-metjlqanilidu/ kwasu dwuglikolowego o temperaturze topnienia 266^2<58°C (z rozkla¬ dem).Przyklad XV. 17X % dwunietyloamidu kwasu -metyloam!ino^4,6-tróJiiodoizoiftalowego rozpuszcza sie w 57 ml dioksanu, ogrzewa do 'temperatury 80°C, i mieszajac, wkrapUa w ciagu 10 minut roz¬ twór 2,9 dwuchlorku .kwasu dwuglikolowego w 6,8 ml dioksanu. Mieszanine utrzymuje sie w 'tem¬ peraturze 80°C w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej, wlewa do 300 ml lo¬ dowatej wody, miesza w ciagu 30 minut, oddesty- lowuje dioiksan pod zmniejszonym cisnieniem, od¬ sacza otrzymany osad przemywa go woda i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymany produkt w ilosci 16 g rozpuszcza sie w 160 ml lodowatego kwasu octowego z dodatkiem 1,6 g aktywowanego wegla i przekrystalizowuje. Otrzymany produkt miesza sie z eterem i odsacza, otrzymujac 9,i6 g produktu, który w analogiczny .sposób przetorystalizowuje sie ponownie z lodowatego kwasu octowego, miesza z wcda i suszy w temperaturze 50°C, otrzymujac ,8 g dwu-ZS-^kaTiboklsy^-dwumety^oaminiokaribony- lo-2,4,6-trójjodb-N-metyloanilidu/ kwasu dwugliko- lowego. Produkt topnieje w temperaturze 201— 268qC z olbjaiwaimi irozkladu.Przyklad XW. Do goracego roztworu 32 g kwasu 3Hme!tyloamino-5-acetyloami!nometylo-2,4,6- -trójjodioibenzoesowego w 400 ml dioksanu, miesza¬ jac, wkrapla siie roztwór 8 g chlorku 2,5,8-trójoksa- nonanodwukarbonyau-l^ w 10 ml toluenu i ogrze¬ wa na lazni parowej nadal w ciagu 5 godzin.Nastepnego dnia oddziela sie pokrystalizacyjny lug macierzysty, a pozostalosc ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia z acetonem. Otrzymuje sie 28,4 g (77% wydajnosci teoretycznej) dwu-/3^kar1boksy-5- -acdtyloaiminometylo-i2,4,€-trójjodoHN-metylo-ianili- du/ kwasu 2,5,8-trójoksanonanodwukarboksylowe- go-1,9 o temperaturze topnienia 201^221 °C (z roz¬ kladem).W celu dalszego oczyszczenia kwas ten w po¬ staci 25% roztworu soli amonowej chromatografuje sie na kolumnie,, wypelnionej; tlenkiem glinu, Z frakcji podstawowej otrzymuje sie 21 g (57%. wy¬ dajnosci teoretycznej) powyzszej substancji o tem¬ peraturze topnienia 210-^222°C (z rozkladem).Przyklad XVU!L Analogicznie, jak w przy¬ kladzie XVI, 30 g kwasu 3-metyloamino-5-acetylo- aminome,tylo*-2,4,6-trójjodobenzoesowego w 350 ml dioksanu poddaje sie reakcji z 6 g chlorku 2,5- -dwuoiksaheksanodwukiarbonyiu-ilje na lazni paro- io. wej. Wytracony kwas (28,6 g) rozpuszcza sie w 150 ml 50% wodnego roztworu metanolu w postaci soli amonowej, dwukrotnie (przy odczynie o war¬ tosci pH=7 i o wartosci pH=4) odbarwia sie weg¬ lem aktywowanym i straca .stezonym kwasem sol- nym,. Wilgotny osad ponownie rozpuszcza sie w 200 ml wody w postaci soli amonowej, traktuje weglem aktywowanym i straca. Otrzymuje sie ,2 g (75% wydajnosci teoretycznej) dwu-/3-kartoo- ksy-5-acetyloamiinometylo-2,4,6-(trÓ0jodohN-metylo- anilidu/ kwasu 2,5-dwuoksaheksanodwukarboiksylo- wego-1,6 o temperaturze topnienia 235;—239°C (z rozkladem).Przyklad XVHiL Sporzadzenie roztworu go¬ towego do uzytku: dwu-/3-karlboksy-2,4,6-trójjodo- -N-metyioanil:du/ kwasu dwuglikolowego 425,0 g N-metyloglicyna 143,5 g sól dwusodowa kwasu etylenodwuamino-N-N'- -czterooctowego 0,1 g woda redesltylowana uzupelniajaca do oibjetosci 1000 ml.Roztwór soli przygotowuje sie wedlug podanego przepisu, zobojetnia do odczynu o wartosci pH= =7,2 ± 0,2, otrzymanym roztworem napelnia sie ampulki o pojemnosci 10 wzglednie 10 ml i wyja¬ lawia. Zawartosc jodu wynosi 280 mg/ml.Przyklad XIX. Sporzadzanie roztworu goto¬ wego do uzytku: dwu-/3-kar!bokBy-5-acetyloamino- metylo-2,4,6-trójjodo-(N-mdtyloanilidu/ 40 kwasu dwuglikolowego 256,0 g N-metylo(glicyna 40,0 g wodorotlenek sodowy 7,8 g sól dwusodowa kwasu etylenodwuamino-N-N'- -czterooctowego 0,1 g 45 woda redesltylowana uzupelniajaca do objetosci 1000 ml.Roztwór soli przygotowuje sie wedlug podanego przepisu, zolbojetnia ido odczynu o wartosci pH= =7,2 ± 0,!2, otrzymanym roztworem napelnia sie 50 flakony o pojemnosci 100 ml i wyjalawia. Zawar¬ tosc jodu wynosi 150 mg/ml. PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 55 1.

Srodek kontrastowy do zdjec rentgenowskich, znamienny tym, ze jako sulbsltancje cieniujaca za¬ wiera co najmniej jeden z nowych trójjodowych N-metyloamilidów kwasu dwukailboiksylowego o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub 60 chlorowca, grupe karboksylowa, N-monoacyloami- nowa, N,N-dwuacyloaminowa, N-alfcilo-IN-acylo- aminowa, N-acyloaminometylowa, grupe o wzo¬ rze 2 lulb 3, przy czym A oznacza rodnik alkile- nowy o 2^3 atomach wegdla z ewentualnie wtra- 65 oonym atomem tlenu, a R8 i R4 stanowia jedna-89 000 rA^A^-co-x-co-n. 4 3 CHS CH3 Wzór l 3 2 "4 Wzór 2.

Wzór 3.

Wzór 4.

Wzór 5.

COR, NH , I J CH, Wzdr & Hal-CO-X-CO-HaL Wzór

7. PL