Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych pirydochinoliny stanowiacychinhibito¬ ry efektów wystepujacych w wyniku wspóldzialania prze¬ ciwcial i ich antygenów. Zwiazki te sa uzyteczne w leczeniu astmy, np. astmy alergicznej i moga byc równiez stosowane w leczeniu innych zespolów lub schorzen wywolanych przez reakcje przeciwciala - antygeny, np. goraczki sien¬ nej, pokrzywki i chorób samouodporniajacych.Wedlug wynalazku nowe pochodne pirydochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym pierscien benzenowy A oznacza grupe o wzorze ogólnym 2,3,4 lub 5, przy czym we wzorach tych a oznacza miejsce skondensowania z pier¬ scieniem pirydynowym we wzorze 1, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza rodnik alkoksy- lowy o 1-6 atomach wegla, a pierscien benzenowy B ewen¬ tualnie posiada nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodniki alkilowe o 1-8 atomach wegla, cykloalkilowe o nie wiecej niz 6 atomach wegla, alkoksylowe o 1-6 atomach wegla, trójfluorometylowe, fenylowelub fenoksylowe, ato¬ my chlorowca lub grupy o wzorze -NRaR\ w którym R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, RA oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub fenylowy lub grupy -NR3R4 oznaczaja rodniki heterocykliczne o nie wiecej niz 7 czlonach w pierscieniu zawierajacym N jako heteroatom, lub w przypadku, gdy pierscien benzenowy A stanowi grupe o wzorze 2 lub 4, pierscien benzenowy B ewentualnie zawiera rodnik alkilenowy o 3-5 atomach wegla, przy czymjezeli Rl oznacza rodnik metylowy, wów¬ czas zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia pochodne 1,7- fenantroliny posiadajacejako podstawnik rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, alkoksylowy o 1-4 atomach wegla, fenoksylowy, piperydynowy lubmorfolinowy, kazdy w po¬ zycji 5- lub 6- pierscienia, lub rodniki metylowe w pozycji - i 6- lub w pozycji 5- rodnik fenylowy a w pozycji 6- rodnik metoksylowylub rodniki alkilenowe o 3-5 atomach wegla w pozycjach 5- i 6-, oraz nietoksyczne, farmakologi¬ czne dozwolone sole tych zwiazków, z wyjatkiem estrów dwualkilowych o 1-6 atomach wegla w alkilu, 2,8-dwu- karboksy-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroliny i 4,9-dwu- hydroksy-2,7-dwumetoksykarbonylopirydo-2,3-chinoli- ny i nietoksycznych, farmakologicznie dozwolonych so¬ li tych zwiazków, wytwarza sie poddajac reakcji zwia¬ zek dwuaminowy o wzorze ogólnym 6 lub 7, w których B ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym RJCOCHR'COCOR2, w którym Rl i R2 oznaczaja jak wyzej, przy czym reakcje prowadzi sie wedlug metody Conrada-Limpacha.Pochodne pirydochinolinowe wedlug wynalazku stano¬ wia zwiazki o wzorachogólnych C (pochodne 1,7-fenantro- liny), 9 (pochodne pirydo[2,3-g]chinoliny), 10 (pochodne 4,7-fenantroliny) i 11 (pochodne pirydo[3,2-g]chinoliny), w których B,R' i R2 maja podane wyzej znaczenia oraz ich nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone sole z wyjat¬ kiem konkretnych zwiazków wymienionych wyzej.Zwiazki wedlug wynalazku moga wystepowac w posta¬ ciach tautomerycznych chinolonu, np. wprzypadku zwiaz¬ ków o wzorze 8 postac tautomeryczna jest okreslona wzo¬ rem 12. W celu uproszczenia, zwiazki wedlug wynalazku beda w dalszej czesci opisu omawiane jako pochodne 4-hydroksychinoliny. 88 94288 942 3 Jak wskazano wyzej zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, w których R1 oznacza rodnik metylowy, sa po¬ chodnymi 1,7-fenantroliny okreslonymi wzorami 1,2 i 8 i zawierajacymi w pierscieniu benzenowym B co najmniej jeden z wyzej wymienionychpodstawników. 5 Odpowiednimi podstawnikami okreslonymi symbolem R2 sa np. rodniki metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy lub n-pentyloksy.Pierscien B moze zawierac nie wiecej niz dwa podstaw¬ niki, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, buty- 10 Iowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, cyklo- heksylowa, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, trój- fluorometylowa, fenyIowa, fenoksylowa, dwumetyloami- nowa, dwuetyloaminowa, dwupropyloaminowa, dwubu- tyloaminowa i N-metyloanilinowa, atomy fluoru, chloru 15 i bromu, nasycone rodniki heterocykliczne o 5,6 lub 7 atomach w pierscieniu, zawierajace atom azotu jako hete¬ roatom i ewentualnieatom tlenu jako drugi heteroatom np. piperydynowy, 1-szesciowodoroazepinylowy lub morfoli- nowy. W przypadku zwiazków o wzorach 8 lub 10, piers- 20 cien B moze ewentualnie zawierac np. grupe trójmetyleno- wa^ czterometylenowa lub pieciometylenowa.Jak wyzej okreslono, jezeli R1 oznacza rodnik metylowy, wówczas pierscien B zawsze zawierajeden lubdwa wlasci¬ we podstawniki, wybrane sposród wyzej wymienionych. 25 W przypadku, gdy zwiazki o wzorze 1 wykazuj a dostate¬ czna zasadowosc, odpowiednimi solami wedlug wynalaz¬ ku sa addycyjne sole tych zwiazków z kwasami nieorgani¬ cznymi lub organicznymi, zawierajacymi nietoicsyczne, farmakologiczne dozwolone aniony, takie jak chlorowo- 30 dorki, bromowodorki, winiany lub cytryniany.W przypadku, gdy zwiazki o wzorze 1 wykazuja dostate¬ czna kwasowosc, tzn. jezeli wystepujaca w pierscieniu grupa (lub grupy) wodorotlenowe wykazuje dostateczna kwasowosc, odpowiednimi solami sa te, które zawieraja 35 nietoksyczna, farmakologicznie dozwolonagrupe kationo¬ wa, np. sole amonowe, metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub glinowe, lub sole nietoksycznych, farma¬ kologicznie dozwolonych zasad organicznych, np. morfoli- ny, N-metyloglukaminy, piperydyny, trójetanoloaminy 40 lub etylenodwuaminy.Sposób wedlug wynalazku przebiega w dwóch zasadni¬ czych stadiach. W pierwszym stadium sposobu powstaje zwiazek, któregojedna z postaci tautomerycznych okresla¬ ja wzory 13 i 14, w których B, R1 i R2 oznaczaja jak wyzej, 45 w zaleznosci od dwuaminy uzytej jako zwiazek wyjsciowy.W tym stadium proces prowadzi sie w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze, np. w 80-110°C, w srodowi¬ sku weglowodoru aromatycznego, np. benzenu, w aparatu¬ rze umozliwiajacej usuwanie wody tworzacej sie podczas 50 reakcji, np. za pomoca nasadki Deana i Starka.W drugim zasadniczym stadium sposobu nastepuje za¬ mkniecie pierscienia wytworzonego zwiazku o wzorze 13 lub 14 i utworzenie zwiazku o wzorze 8, 9, 10 lub 11, wjctórych to wzorach B, R1 i R2 oznaczaja jak wyzej. W tym 55 stadium proces prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 13 lub 14 w temperaturze 230-250°C, np. przez ogrzewanie w eterze dwufenylowym lub w a-chloronafta- lenie w temperaturze 230-250°C, lub przez poddanie reak¬ cji zwiazku o wzorze 13 lub 14 z kwasem polifosforowym 60 w temperaturze 130-180°C, np. w temperaturze 150°C. Jest oczywiste, ze zamkniecie pierscienia zwiazku o wzorze 13 .daje zwiazki o wzorach 8 i 11, a zamkniecie pierscienia o wzorze 14 daje zwiazki o wzorach 9 i 10.Sole otrzymane wedlug wynalazku i zwiazki wyjsciowe 65 4 stosowane w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie wedlug znanych sposobów opisanych w przykladach.Przyklad I. Do mieszaniny 10 ml 10 N roztworu kwasu solnego w 100 ml wody i 50 ml benzenu mieszajac dodano porcjami w temperaturze nie przekraczajacej 20°C 15,8 g soli sodowej estru dwuetylowego kwasu szczawiowooc- towego, po czym mieszano w ciagu 1 godziny, a nastepnie warstwe benzenowa oddzielono i przemyto 50 ml wody.Wode z przemycia wyekstrahowano 50 ml benzenu i pola¬ czone warstwy benzenowe wysuszono siarczanem magne¬ zu i odsaczono. Do przesaczu dodano 3,2 g 2,4-dwuamino- toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia z nasadka Deana-Starka az do calkowitego usuniecia wody. Z mie¬ szaniny poreakcyjnej oddestylowano benzen pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc wprowadzono w ciagu 5 minut do 100 ml wrzacego eteru dwufenylu, po czym mieszanine ogrzewano w ciagu dalszych 5 minut w tempe¬ raturze 220-230°C az do calkowitego usuniecia etanolu.Mieszanine poreakcyjna ochlodzono dotemperatury poko¬ jowej i rozcienczono 50 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40-60°C, po czym pozostawionona okres 30minut.Zawiesine odsaczono i osad przemyto kilkakrotnie aceto¬ nem, otrzymujac jako produkt staly 2,8-dwumetoksykar- bonylo-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroline o temperatu¬ rze topnienia 178-200°C.Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe, w podobny sposób mozna otrzymac nastepujace zwiazki: 6-n-butylo- 2,8-dwumetoksy-karbonylo-4,10-dwuhydroksy-l ,7- fenantroline o temperaturze topnienia 175-177°C po wy¬ krystalizowaniu z 2-etoksyetanolu i przemyciu eterem, 6-bromo-2,8-dwumetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy- 1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 208-210^G 5- bromo-2,7-dwumetoksykarbonylo-4,9 dwuhydroksy-pi- rydo (2,3 g) chinoline lub 5-bromo-3,8-dwumetoksy- karbonylo-1,100 dwuhydroksy-4,7-fenantroline (przy czym nalezy sadzic, ze bardziej prawdopodobne jest otrzy¬ manie drugiego z tych zwiazków) o temperaturzetopnienia 283-284°C po wykrystalizowaniu z dwumetylo-sulfotlen- ku, 5-chloro-2,7-dwumetoksykarbonylo-4,9-dwuhy- droksy-pirydo (2,3 g) chinoline lub 5-chloro-3,8-dwumeto- karbonylo-l,10-dwuhydroksy-4,7-fenantroline ( przy czym nalezy sadzic, ze bardziej prawdopodobne jest otrzy¬ manie drugiego z tych zwiazków) o temperaturzetopnienia 292-294°C (rozklad) po wykrystalizowaniu z dwumetylo- sulfotlenku i 5-trójfluoro-metylo-2,7-dwumetoksykarbo- nylo-4,9-dwuhydroksypirydo (2,3 g) chinoline lub 5-trój- fluorometylo-3,8-dwumetoksykarbonylo-1,10-dwuhydro- ksy-4,7-fenantroline (przy czym nalezy sadzic, ze bar¬ dziej prawdopodobne jest otrzymanie drugiego z tych zwiazków), o temperaturze topnienia 302°C (rozklad) po wykrystalizowaniu z dwumetylosulfotlenku.Przyklad II. Stosujac odpowiednia fenylodwuamine jako zwiazek wyjsciowy, w sposób podany w przykladzie I otrzymano nastepujace zwiazki: z 2,4-dwuamino-l-ety- lobenzenu otrzymano 2,8-dwuetoksykarbonylo-6-etylo- 4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroline o temperaturze to¬ pnienia 183-184°C po krystalizacji z octanu etylu, z 2,4- dwuamino-1-III-rzed.-butylobenzenu otrzymano 6-III- rzed.-butylo-2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydro- ksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 253-254°C, po wykrystalizowaniu z etanolu i z l,3-dwuamino-4-chlo- robenzenu otrzymano 6-chloro-2,8-dwuetoksykarbonylo- 4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroline o temperaturze top¬ nienia 155-157°C. . ..._..Przyklad III. W sposób jak opisano w przykladzie It5 stosujac równowazne ilosci odpowiednich fenylenodwua- min jako zwiazków wyjsciowych otrzymano nastepujace zwiazki: z 2,4-dwuamino-l-n-propylobenzenu otrzymano 2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-6-n-propy- lo-l,7-fenantroline o temperaturze topnienia 212-214°C, po krystalizacji z etanolu lub 2-etoksyetanolu oraz z 2,4- dwuamino-1-n-butylobenzenu otrzymano 6-n-butylo-2,8- dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroli- ne o temperaturze topnienia 192-193°C, po krystalizacji z etanolu. 2,4-dwuamino-l-n-propylobenzen uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 10 g 2,4-dwunitro-l-n-propylobenzenu w 125 ml etanolu wy¬ trzasano z wodorem w temperaturzepokojowej pod cisnie¬ niem atmosferycznym w obecnosci 0,5 g 5% palladu osa¬ dzonego na weglu jako katalizatora. Po zabsorbowaniu teoretycznej ilosci wodoru tj. 6,4 litra mieszanine poreak¬ cyjna odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujacjakopozostalosc 2,4- dwuamino-l-n-propylobenzen, który uzyto bezposrednio do reakcji z estrem dwuetylowym kwasu szczawiowo-oc- towego.Przyklad IV. Zawiesine 0,37 g 2,8-dwuetoksykarbony- lo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantroliny w 10 ml etanolu zmieszano z roztworem 0,087 gmorfolinyw etano¬ lu, ogrzano do wrzenia i dodano okolo 40 ml etanolu az do uzyskania prawie klarownego roztworu. Otrzymany roz¬ twór odsaczono na goraco, przesacz oziebiono i wytracony osad odsaczono, otrzymujac sól morfoliny z 2,8-dwueto- ksykarbonylo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantro- line o wzorze sumarycznym C19H18O6N2.C4H9ON, o tem¬ peraturze topnienia 213-214°C (rozklad) po wykrys¬ talizowaniu z etanolu.Przyklad V. W sposób jak opisano w przykladzieI, lecz stosujac zamiast eteru dwufenylowego a-chloronaftalen jako rozpuszczalnik w procesie cyklizacji i ogrzewajac w temperaturze 220-230°C w ciagu 10 minut, otrzymano 2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-6-metylo- 1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 208-209°C po wykrystalizowaniu z dwuoksanu.Przyklad VI. Powtórzono sposób podanywprzykladzie I ale z ta róznica, ze zamiast eteru dwufenylowego uzyto kwas polifosforowy. Pozostalosc otrzymana po usunieciu benzenu dodano do 50 ml kwasu polifosforowego ogrzane¬ go do temperatury 125°C i mieszajac ogrzewano w tempe¬ raturze 130°C w ciagu 15 minut, po czym ochlodzono do temperatury 90°C i wlano do lodu, a nastepnie odsaczono i przesacz zalkalizowano woda amoniakalna (d = 0,88) do wartosci pH 4. Wodna warstwe zdekantowano z nad wy¬ traconej zywicy, zalano acetonem i zestalono przez pocie¬ ranie. Mieszanine odsaczono i osad przekrystalizowano. z dwuoksanu otrzymujac 2,8-dwuetoksykarbonylo-4,l0- dwuhydroksy-6-metylo-l,7-fenantroline o temperaturze topnienia 208-209°C.Przyklad VII. Do goracego roztworu 0,2 g N-metylo- glukaminy w 5 ml etanolu dodano 0,36 g 2,8-dwuetoksy- karbonylo-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroliny i klarowny roztwór oziebiono, rozcienczono eterem i odsa¬ czono. Osad zmacerowano z acetonem i odsaczono otrzy¬ mujac sól N-metyloglukaminy z2,8-dwuetoksykarbonylo- (942 * 6-metylo-4,10-dwuhydroksy-l,7-fenantrolina, jako pól- wodzian o wzorze sumarycznym C19H18O6N2.C7H17O5N. 0,5H2O o temperaturze topnienia 85-90°C. PL PL PL PL PL PL