PL88877B1

PL88877B1 -

Info

Publication number: PL88877B1
Application number: PL13259469A
Authority: PL
Priority date: 1969-03-26
Filing date: 1969-03-26
Publication date: 1976-10-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych a-podstawionych alkoholi 2-aminome¬ tylobenzylowych oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—4 ato- ¦miach wegla lufb grupe acylowa, albo alkoksykar- bonylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa lulb hydroksyalkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe N,N-dwualkilohydrazynoalkilowa lub cyklo- heksylowa albo benzylowa, jednakze tylko jeden z symboli RA lub R2 moze oznaczac atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkoksykar- bonylowa lub acylowa, Z oznacza grupe fenylowa o wzorze 5, grupe cykloheksylowa lub grupe benzy¬ lowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe trój- fluorometylowa, R5 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe metylowa lub metylomerkapto, R6 ozna¬ cza atom wodoru, chlorowca lub grupe metoksylo- wa, a x oznacza liczbe 1 albo 2.Nowe zwiazki odznaczaja sie wybitnym dziala¬ niem hamujacyim apetyt. Niepozadane w znanych srodkach zmniejszajacych apetyt, silne dzialanie stymulujace na centralny uklad nerwowy, wyste¬ puje w zwiazkach otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku tylko.w slabym stopniu.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez otwarcie pierscienia ftalimidu za pomoca aminy i nastepnie redukcje powstajacego amidu kwasu. Proces przedstawia schemat podany na ry¬ sunku, w którym we wzorze 1, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grupy zawierajacej grupe karibonylowa." Wedlug wynalazku ftalid o wzorze i2, w którym Z, R6 ix maja wyzej podane znaczenie, ewentual¬ nie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, benzen, toluen lub ksylen, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, z wyjatkiem grupy zawierajacej grupe karbonylowa.W przypadku stosowania cieklej aminy o wzorze 3 reakcje mozna prowadzic równiez bez dodatko¬ wego rozpuszczalnika.Reakcja czesto zachodzi juz w temperaturze po¬ kojowej, na ogól jednak korzystnie jest prowadzic ja w temperaturze podwyzszonej, ewentualnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Otrzymany w ten sposób zwiazek aminokarbo- nylowy o wzorze 4 poddaje sie redukcji za pomoca kompleksowego wodorku, takiego jak wodorek li- towoglinowy, redukujac grupe karbonylowa do grufpy CH2.Dla wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i/lub R3 oznacza grupe acylowa dziala sie nastepnie, dla uzyskania R1=acyl, obliczona iloscia, a dla uzyskania jednoczesnie Ri i R3=iacyl, 88 87788 877 3 nadmiarem bezwodnika kwasu karboksylowego lub halogenku kwasu kairboksylowego, zwlaszcza w obecnosci organicznej zasady.Zwiazek o wzorze 1, w którym Ri i/luib R8 ozna¬ cza grupe alkoksykarbonylowa otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze 1, w którym Rt i/lub R8 oznacza wodór z estrem kwasu chlorowcomrówko- wego. iDo zwiazków o wzorze 1, w którym Rt lub R2 • oznaczaja atomy wodoru, mozna wprowadzic grupe alkilowa, np. przez reakcje z halogenkiem alkilu lub siarczanem dwualkilowym.Zwiazek, w którym R8 oznacza grupe Alkilowa mozna otrzymac przez zeteryfikowanie zwiazku, w którym R8 oznacza wodór przez reakcje z odpo¬ wiednim alkoholem w obecnosci kwasu chlorowco- wodorowego.Zwiazki, w których Ri i/lub R8 oznaczaja griupy alkoksykkrbonylowe, otrzymuje sie przez reakcje odpowiednich zwiazków, w których RA i/lub Ra oznacza wodór z estrem ikwasu chlorowcomrówko- wego.W razie zyczenia mozna ze zwiazku o wzorze 1, w którym usunac przez uwodornienie i/lub alkilowac przez dzialanie halogenkiem alkilu lub siarczanem dwu- alkilu. x Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1, ewentu¬ alnie przeprowadza sie znanym sposobem w sole addycyjne z kwasami. Odlpowiednimi kwasami do wytworzenia soli sa np. kwasy nieorganiczne, /chlorowcowodorowe, nastepnie kwas siarkowy, azo¬ towy, fosforowy lub nadchlorowy/ oraz kwasy or¬ ganiczne ykwas mrówkowy, octowy, propdonowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, ma¬ leinowy, aiskorbinowy, salicylowy, metanosultfonowy lub toluenosoilfónowy/.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1, posiada¬ ja asymetryczny atom wegla: w przypadku, gdy nie wprowadza sie optycznie czynnego zwiazku wyjs¬ ciowego otrzymuje sie je w postaci racematów.Rozdzielenie racematów mozna przeprowadzic zna¬ nym sposobem, np. przez utworzenie soli z optycz¬ nie czynnym kwasem pomocniczym, np. dwuben- zoilo-D-winowym lub /+/-3- fonowym i nastepnie frakcjonowana* krystalizacje diastereoizomerycznych soli i uwolnienie zasad.Równiez w operacjach dodatkowych podanych wy¬ zej mozna stosowac zarówno racemiczne, jak i optycznie czynne substancje wyjsciowe.Wedlug wyzej podanego- sposobu mozna wytwo¬ rzyc, korzystnie w postaci soli z wyzej podanymi kwasami, nastepujace produkty koncowe: alkohol 2-aminometylo-aHfenylobenzylowy, alkohol 2-metyloaminometylo-a-fenylolbenzylowy, alkohol 2-metyloaminometylo-a-/4-fluorofenylo/- -benzylowy, alkohol S-metyloaminometylo-a-^-chlorofenylo/- -benzylowy, alkohol 2-metyloaminometyllo- -benzylowy, alkohol 2-metyloaminometylo-a-/4-chlorofenylo/- -benzylowy, alkohol 2^metyloaminometylo-a-/4^bromofenylo/- -benzylowy, ^o alkohol 2^metyloajminometylo-a-/4-iodoifeinyllo/-iben- zylowy, alkohol '2-metyloaminometylo-a-/3-tr6jlluofanietyIo- fenyloZ-benzylowy, alkohol 2-metyloaminometylo-a-/3-trójfluorometylo- -4-chlorofenylo/-benzylowy, alkohol 2-etyloaminometylo-a-/4-chlorofenylo/-ben- zylowy, alkohol 2^n-ibuAyloammometyloHa-/4-cbilorofenylo/- -benzylowy, alkohol Sf-izolbutyloaminometylo-a-M-chlorofeiiylo/- -benzylowy, alkohol 2Hn-ibutyloamdnome(tylo-a-/4-chloiofenylo/- nyloAbenzylowy, alkohol 2-benzyloaminometylo-a-y4'K:hlorof«n3Plo/- -benzylowy, alkohol 2-dwumetyloaminometylo-a-/4-chloro'feny- lo/-benzylowy, alkohol 2-/2-hydroksyetyloZ-aminomelylo-a-/4-chlo- rofenyloZ-benzylowy, alkohol 2-Z2-amdnometylo/^aminometylo-a-Z4-chlo- rofenyloZ-benzylowy, alkohol ;2-/2-mei;yloa!minoetylo/-aminofmetylo-a-/4- -chlorofenyloZ-benzyilowy, alkohol 2-/2-dwumetyloaminoetylo/-aminometylo- -a-/4-chlorofenylo/Hbenzylowy, alkohol 2-/2-metyloacetyloaminoetylo/-aminom€Sty- lo-a-Z4^chloroifenyloZ-benzylowy, alkohol 2HWmetyloaminoZ-etyloZW4-chl0rofeny- loZ-benzylowy, alkohol 2-|l-ZmetyloaminoZ-etylo]-a-Z4-chlorofeny¬ loZ-benzylowy, alkohol 2-[jl-/metyloamino/-butylo]-a-/4-chlorofeny- lo/-benzy}owy, alkohol i2-yN-metylo-N-etokBykarbonylo/-aminome- tylo-a-Z4-chiorofenylo/-benzylowy, alkohol 2-/N-me1;ylo-N-etoksyka^bonylo/-aminome- tylo-a-Z4-fluorofenyloZ-benzylowy, 40 alkohol 2-metyloaminometylo-a-/4-ch!lorobenzyloA -benzylowy, alkohol 2-metyloaminometylo-a-cyklohekisan-l-ylo- benzylowy, alkohol 2-ZIN-imetylo-N-acetyloZ-ammometylo-a-/4- 45 -chlorofenyloZ-O-acetylobenzylowy, alkohol 2-/N-metylo-lN-acetylo/-aminometylo-a-/4- -fluorofenyloZ-O-acetylobenzylowy, eter etylowy alkoholu 2-metyloaminometylo-a-/4- -chlorofenylo/-lbenzylowego, 50 alkohol 2-/N-metylo-N-acetylo/-aminometylo-a-/3- -trójtfluorometylo-4-chlorofenyloZ-O-acetylobenzylo- wy, alkohol 2-[2-/N,N-dwiumetylohydrazyno/-etylo]-ami- nometylo-a-/4-chlorofenyloZ-benzylowy, 55 alkohol 2-aminometylo-a-M-chlorofenyloZ-benzylo- wy, alkohol Snn^bultyloaminometylo-a-^-chlorobenzylo/- -benzylowy, alkohol 2-izobutyloamdnometylo-«-/4-chlorobenzy- 60 lo/-ibenzylowy, alkohol 2-izopropyloamilnometylo-2-/4-chloroben- zyloZ-benzylowy, alkohol 2-etoksykarbonyloaminometylo-a-/4-chlo- rofenyloZ-O^tofesykarbonylobenzylowy, es alkohol 2-.ani4nometyIo-i5^hiloro-^^88 877 alkohol 2-m€tyloaminometylo-a-mety]o-a-/4-ch,lo- rofenyW-foenzylowy, Alkohol * 2-metyloaminometylo-a-M-metylomerkap- toiertylo/-benzylowy.Zwiazki o wzorze 2, stosowane jako substancje * w^j&ciowe, mozna otrzymac znanym sposobem, np. przW traktowinie kwasu 0-acylóbenzoesowego py¬ leni takowym w kwasie octowym przy ogrzewa¬ ni '•'•'¦¦ W celu zastosowania w lecznictwie miesza sie nowe zwiazki, korzystnie w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami, ze stosowanymi w farmacji wy¬ pelniaczami, nosnikami, srodkami rozkruszajacymi, wiazacymi, poslizgowymi, zageszczajacymi, rozcien¬ czalnikami, rozpuszczalnikami lub srodkami ulat¬ wiajacymi rozpuszczanie lub srodkami do uzyska¬ nia przedluzonego dzialania, umozliwiajacymi sto¬ sowanie dojelitowe lub pozajelitowe. Jako prepa¬ raty farmaceutyczne wytwarza sie, np. tabletki, drazetki, pigulki, kapsulki, roztwory, zawiesiny lub emulsje do których oprócz nowych substancji czyn¬ nych mozna wprowadzic srodki konserwujace lub stabilizujace, emulgatory, substancje buforowe oraz indie terapeutyki, np. laksantia. Preparaty farma¬ ceutyczne zawieraja przewaznie 10—100 mg, ko¬ rzystnie 20—50 mg substancji czynnej w dawce.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajace jego zakresu.P t z y k l a d 1. 12,3 g 70,05 mola/ 3-/4-chlorofe- nylo/-ftalidu rozpuszczono w 500 ml benzenu nasy¬ conego metyloamina. Mieszanine pozostawiono w kolbie, zaopatrzonej w rurke z chlorkiem wapnia, ha 48 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym pompka wodna. Otrzymany jako po¬ zostalosc alkohol 2-metyloaminokaHbonylo-a-/4-chlo- rofenylo/-benzylowy przekrystalizowano z miesza¬ niny etanol/eter naftowy; temperatura topnienia 150—132°C, wydajnosc 3,2! g ®T*ht.Roztwór 13,2 g /0,048 mola/ otrzymanego zwiaz¬ ku 2-metyloaminokarbonylowego w 100 ml czJtero- wodorofuranu, 50 ml eteru wprowadzono do wrza¬ cej pod chlodnica zwrotna zawiesiny 3,8 g /0,1 mola/ wodorku litowoglinowego w 200 ml eteru. Miesza¬ nine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciaju 3 godzin. Po ochlodzeniu nadmiar wodorku litowoglinowego rozlozonego roztworem wodorotlen¬ ku potasu. Skladniki stale odsaczono, warstwe ete¬ rowa osuszono nad siarczanem magnezu i nastep¬ nie przesaczono. Eter usunieto pod zmniejszonym cUhfeniem, wytworzonym pompka wodna. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w etanolu, a do otrzymanego roztworu znajdujacego sie pod chlodnica wprowa¬ dzono chlorowodór do slabo kwasnego odczynu.Po dodaniu eteru produkt wykrystalizowal. Po prze- krystalizowaniu z mieszaniny etanol/eter otrzyma¬ ne 0,3 g /?lf/t/ chlorowodorku alkoholu 2-metylo- atnindmetylo-«-/4-chlorofenylo/-benzylówego, o tem¬ peraturze topnienia 224—227°C.Przyklad II. 5,1 g alkoholu 2-metyloamdno- -metyio-ia-/4-chlorofenylo/-toenzylowego rozpuszczo¬ no w 50 ml bezwodnej pirydyny i dodano 2,1 g chlóromrówczanu etylu przy chlodzeniu zewnetrz¬ nym. Mieszanine pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w octanie ety¬ lu, roztwór przemyto najpierw rozcienczonym kwa¬ sem solnym, nastepnie woda, po czym roztworem weglanu sodu i osuszono nad siarczanem magne¬ zu. Oleista pozostalosc wykrystalizowano z mie¬ szaniny cykloheksan/eter naftowy /40—{J0°C/. Otrzy¬ mano 3*6 g /55°/«/ alkoholu 2-N-metylo-N-etoksy- karbonylo/aminometylo-a-/4-chlorofenylo/-benzylo- wego, o (temperaturze topnienia 87—88°C.Przyklad III. Mieszanine, skladajaca sie z 12 g alkoholu 2-metyloaminometylo-a-/4-chloirofe- nylo/-benzykwego, 5 ml 40§/§ roztworu wodnego formamidehydu i 40 ml 98°/§ kwasu mrówkowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 mi¬ nut. Po ochlodzeniu wylano do mieszaniny sklada¬ jacej sie z lodu i stezonego amoniaku, po czym produkt reakcji ekstrahowano 3-krotnde eterem po 100 ml. Polaczono wyciagi eterowe przemyto wo- da, osuszono nad siarczanem magnezu i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc przeprowadzono w chlo¬ rowodorek za .pomoca eterowego roztworu kwasu solnego i przekrystalizowano z mieszaniny etanol/- eter.Otrzymano 11,5 g /80%/ chlorowodorku alkoholu 2-dwumetyloaminometylo-a-/4-chloiroifenylo/-lbenzy- lowego, o temperaturze topnienia 20Q°C.Przyklad IV. Roztwór 6 g chlorowodorku alkoholu S-metyloaminometylo-a-MpChlorofenylo/- -benzylowego w 200 ml etanolu nasycono w tem¬ peraturze pokojowej chlorowodorem, nastepnie mie^ szanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Roztwór pozostawiono w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin. Krystaliczny osad odsaczo- no i przekrystalizowano z wody. Otrzymano 4,5 g /69°/o/ chlorowodorku alkoholu 2-metyloamdnomety- lo-a-/4-cMorofenylo/-0-etylobenzylowegD, o tempe¬ raturze topnienia 231°C.Przyklad V. a/ 17 g i3-/4Jbromofenylo/nftali- 40 du rozpuszczono w 500 ml benzenu. Przez spiek szklany wprowadzono metyloamine w temperaturze °C w ciagu 1/1,5 godziny. Mieszanine pozostawio¬ no przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Wiek¬ szosc rozpuszczalnika usunieto pod zmniejszonym 45 cisnieniem, otrzymana pozostalosc przekrystalizo¬ wano z mieszaniny eter/eter naftowy. Otrzymano 18,5 g Jto&M alkoholu 2-metyloamanokarbonylo-a- -/4-bromofenylo/-benzylowego, o temperaturze top¬ nienia 144—145%. b/ 'Roztwór 18,5 g zwiazku 2-me- 50 tyloaminokarbonylowego w HO0 ml czterowodorofu- ranu i 50 ml eteru wprowadzono do wrzacej pod chlodnica zwrotna zawiesiny 3,8 g wodorku lito¬ woglinowego w 200 ml eteru. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po 6S ochlodzeniu nadmiar wodorku litowoglinowego roz¬ lozono nadmiarem roztworu wodorotlenku potasu.Skladniki stale odsaczono, warstwe eterowa osu¬ szono nad siarczanem magnezu i przesaczono, a eter odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem. Po- 60 zostalosc rozpuszczono w etanolu i przy chlodzeniu wprowadzono chlorowodór do slabo kwasnego od¬ czynu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny meta¬ nol/eter otrzymano 12,7 g /65^/t/ chlorowodorku al¬ koholu 2-metyloaminometylo-a-/4-toiromofenylo/^ 85 -benzylowego, o temperaturze topnienia 206—207°C,83 877 Przy.klad VI. 13,5 g 3-/4-chlomfenyloMtali- du i 17 g cykloheksylc^miny ogrzewano w ciagu 6 godzin do temperatury 180°C. Po ochlodzeniu mieszanine wylano na nadmiar mieszaniny sklada¬ jacej sie z 4 n kwasu solnego i lodu i ekstrahowa¬ no eterem. Polaczone wyciagi eterowe osuszono nad siarczanem sodu, odparowano do sucha. Pozostalosc /15 g/ tfcftpuszczono w 150 ml czterowodorofuranu i otrzymamy rosetwór dodano do wrzacej pod chlod¬ nica zwrotna zawiesiny 5 g wodorku lifowoglino- wego w 500 ml czterowodorofuranu, nastepnie mie¬ szanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, Po ochlodzeniu nadmiar wodorku litowo- glinowegp rozlozono nadmiarem roztworu wodoro¬ tlenku potasu. Skladniki stale odsatezono i prze¬ myto kilkakrotne czterowodorofuranem. Przesacz i popluczyny polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadano 2n kwasem solnym i chloroformem. Warstwe wodna zalkalizowano .nasyconym roztworem weglanu i za¬ sade ekstrahowano chloroformem. Wyciagi chloro¬ formowe osuszono nad siarczanem sodu i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w etanolu i przeprowadzono w chlorowodorek za pomoca ete¬ rowego roztworu kwasu solnego. Po przekrystali- zowaniu z mieszaniny etanol/eter naftowy otrzy¬ mano 9,6 g /47%/ chlorowodorku alkoholu 2-cyklo- heteylo€uninometylo-a-/4-chlo!rofenylo/-benzylowego, o temperaturze topnienia 108—201°C.Przyklad VII. Roztwór 24,4 g 3-/4^chlorofe- inyk)/-ftalidu i 40 g benzyloaminy w il50 ml etanolu pozostawiono w ciagu 18 dni w temperaturze po¬ kojowej. Alkohol odpedzono pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc zadano eterem i nadmiarem in kwasu solnego. Wyciagi eterowe osuszono i na¬ stepnie odparowano do sucha. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny etanol/eter naftowy.Otrzymano 22,5 g /64°/o/ alkoholu 2-benzyloamino- kartonylo-W4^hloTofenyio/-benzyUowego o tempe¬ raturze topnienia 108—110°C. 11 g zwiazku 2-benzyloamdnokarbonylowego roz¬ puszczono w 160 ml czterowodorofuranu i wkroplo- no do zawiesiny 5 g wodorku litowoglinowego w 500 ml czterowodorofuranu wrzacej pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nadmiar wodorku lito¬ woglinowego rozlozono nadmiarem .roztworu wodo¬ rotlenku potasu. Skladniki stale odsaczono i prze¬ myto kilkakrotnie czterowodorofuranem. Przesacz i popluczyny polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chro¬ matografowano na zelu krzemionkowym. Po eluo- waniu benzenem, zawierajacym 20% chloroformu, wydzielono z mieszaniny etanol/eter naftowy 4,9 /42°/o/ chlorowodorku alkoholu ^-(benzyloaminome- tylo-a-/4-chlorofenylo/-ibenzylowego, o temperaturze topnienia 206—208DC.Przyklad VIII. 6 g alkoholu 2~benzyloamino- metylo-<*r/4^hlorofenyk^bfcnzyl©weg© rozpuszczono w £00 nil etanolu, dodano 2 g palladu osadzonego na weglu /5%/ i mieszaninie wstrzasano w atmosfe¬ rze wodoru w temperaturze pokojowej. Po ustaniu pobierania wodoru, ^o nastapilo po okolo 48 go¬ dzinach, katalizator odsaczono, roztwór odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyj mana pozostalosc chromatografowano na kwasie, krzemowym przy stosowaniu jako eluentu miesza- niny chloroform/metanol/amoniak /90:9,5:0,5/. ,t v Frakcje glówna przeprowadzono w chlorowodo¬ rek i przekrystalizowano z mieszaniny eter/etanol.Otrzymano 3,5 g chlorowodorku alkoholu 2-amino- metylo-a-fenylobenzylowego, o temperaturze top- nienia 216°C.Przyklad IX. 15 g 3-/3-trójfluorometyi nylo/-ftalidu rozpuszczono w alkoholu . etylowym nasyconym metyloamina i pozostawiono na godzine. w temperaturze 20QC. Nastepnie mieszanine odpa- i rowano do sucha, a pozostalosc przekrystalizowa- no z mieszaniny benzen/eter naftowy. Otrzymano g 790%/ alkoholu 2-metyloaminokaribonylo-a-/3- -trójfluorometylofenylo/-benzylowego o temperatur rze topnienia 99—100°C. 14,3 g alkoholu 2-metylo- aminokarbonylo-oi-/3-tr6jfluorometylofenylo/-4)en- ,; zylowego rozpuszczono w 100 ml czterowodorofu- ranu, otrzymany roztwór wkroplono.do chlodzone¬ go i mieszanego roztworu 3,5 g wodorku litowo¬ glinowego w 100 ml suchego czterowodorofuranu.Mieszanine przy mieszaniu ogrzewano jpod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie ochlo¬ dzono. Nadmiar wodorku litowoglinowego rozlozo¬ no przez wkraplanie wody, a osad nieorganiczny odsaczono. Przesacz osuszono nad siarczanem ma- gnezu i odparowano do sucha .pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przeprowadzono w chloro¬ wodorek przez dodanie eterowego roztworu kwasil solnego i przekrystalizowano z mieszaniny etanol/r -eter naftowy. Otrzymano 8,0 g A3%/ chlorowo- dorku alkoholu 2-metyloaminometylo-a-/3-trójflu- orometylofenylo/-benzylowego o temperaturze top¬ nienia 160—162°C.Przyklad X. 50 g 3-/4-cMorofenyW-£ta|lldu i 100 ml etanoloaminy ogrzewano pod chlodnica 40 zwrotna w ciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ^przemyto kolejno woda, 2 n kwasem solnym i nasyconym roztworem weglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostalosc prze- 45 krystalizowano z mieszaniny, octan etylu/eter naf¬ towy. Wydajnosc 35 g /56°/V, temperatura topnie¬ nia 98—lOO^C, 8 g alkoholu 2-hydroksyetylc^uninokarbonylo-a^ -/4-chlorofenylo/-benzylowego rozpuszczono w 200 50 ml suchego czterowodorofuranu i przy mieszaniu dodano w atmosferze azotu 3 g wodorku litowogli¬ nowego. Mieszanine ogrzewano pou* chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin. Nadmiar wodorku li-* towoglinowego rozlozono wkraplajac przy chlodze- 55 niu wode, nastepnie mieszanine przesaczono, osad nieorganiczny, przemyto kilkakrotnie woda. Pola* czone przesacze organiczne osuszono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po¬ zostalosc przeprowadzono w chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego i prae- krystalrzowaho z mieszaniny etanol/eter. Otrzyma¬ no 4,5 % tAfrhl chlorowodorku alkoholu 2-/2-tiy-. droteyetyio/-aminometyio-a-/4-chlorofenylo/-l)en , 65 zytottego. ... 6088 877 9 10 'Przyklad XI. 42 g 3nfenyloftalidu rozpusz¬ czono w 1500 ml etanolu. Roztwór przy chlodzeniu lodem nasycono 'metyloamina i pozostawiono przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem, nastepnie alkohol 2-metyloamiinokarbonylo-a-fenylobenzylowy przekrystalizowamo z mieszaniny etanol/eter nafto¬ wy. Wydajnosc 41,5 g /74,5*/o/. Sulbstancje rozpusz¬ czono w 150 ml czterowodorofuranu i wkroplono do Zawiesiny 16 g wodorku litowoglinowego i 350 mi czterowodorofuranu wrzacej pod chlodnica zwrotna. Nadmiar wodorku litowoglinowego roz¬ lozono nadmiarem roztworu wodorotlenku potasu.Skladniki stale odsaczono i przemyto kilkakrotnie czterowodorofuranem. Przesacz i popluczyny pola¬ czono^ osuszono nad weglanem potasu i odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w etanolu i wprowadzono chlorowodór przy chlodzeniu lodem. Po przekrysta- lizowaniu wytraconych krysztalów z etanolu otrzy¬ mano 28,7 g /73°/o/ chlorowodorku alkoholu 2-mety- loamanbmetylo-ct-fenylofeenzylowego^ Przy klad XII. Do roztworu 24,4 g 3-/4-chlo- pofenylo/-ftalidu w 100 ml benzenu dodano 15,5 g N,N-dwumetylohydirazynoetyloaminy, mieszanine pozostawiono przez 8 godzin w temperaturze poko¬ jowej1, nastepnie usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczo¬ no w 150 ml czterowodorofuranu i wkroplono do wrzacej pod chlodnica zwrotna zawiesliny 16 g wodorfleu litowoglinowego "w 350 ml czterowodoro¬ furanu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na # ciagu 9 godzin, nastepnie . pozostawiono 4 dni w temperaturze pokojowej. Nadmiar wodorku litowoglinowego rozlozono nadmiarem roztworu wo¬ dorotlenku potasowego. Skladniki stale odsaczono i przemyto kilkakrotnie czterowodorofuranem.Przesafcz !i popluczyny polaczono i ekstrahowano trzykrotnie 2n kwasem solnym w ilosci po 100 ml.Kwasne wyciagi zalkalizowano nadmiarem nasy¬ conego roztworu weglanu sodu i ekstrahowano kil¬ kakrotnie eterem. Polaczone wyciagi eterowe osu¬ szono; nad weglanem potasu, nastepnie odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc, rozpuszczono w etanolu i przy chlodzeniu wproWadzoiio chlorowodór. Po dodaniu eteru wy¬ tracily sie krysztaly, które przekrystalizowano z mieszaniny etanol/eter. Otrzymano 16,1 g /40%/ chlorowodorku alkoholu 2-[2-/IN,N-dwumetylohydra- zynó/retylo]-a-/4-cMorofenylo/-benzylowego, o tem¬ peraturze topnienia 184—187°C.; Przyklad XIII. Roztwór 50 g 3-(cykloheksan- /lZ-ylo^-ltalidu w 750 ml benzenu i 500 ml etanolu jaasywno metyloamina przy chlodzeniu lodem... Mieszanine pozostawiono przez 7 dni w tempe¬ raturze pokojowej, nastepnie odpedzono rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc ^przekrystalizowano z mieszaniny eter/eter naftowy. Wydajnosc 45 g /78°/o/; temperatura top¬ nienia 102^106°C. . 36. g alkoholu 2-metyloaminokarbonylo-a-cyklo- heksen-/l9-y czterowodorofuranu i wkroplono do zawiesiny 17 g wodorku litowoglinowego. w 500 ml czterowodoro¬ furanu wrzacej pod chlodnica zwrotna. Mieszani¬ ne ogrzewano w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Nadmiar wodorku litowoglinowego roz¬ lozono nadmiarem roztworu wodorotlenku potasu.Substancje stale odsaczono i przemyto kilkakrot¬ nie czterowodorofuranem. Przesacz i popluczyny polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w eta¬ nolu i przy chlodzeniu lodem wprowadzono chlo- rowodór. Krysztaly, wytracone po dodaniu eteru, przekrystalizowano z mieszaniny etanol/eter. Otrzy¬ mano 28 g /72%/ chlorowodorku alkoholu 2-metylo- aminometylo-a-cykloheksen-/l/-ylo-ibenzylowego, o temperaturze topnienia 161—163°C. * Przyklad XIV. Roztwór 35 g 3-/4-chloroben- zylo/-ftalidu w 1000 ml etanolu nasycono metylo¬ amina przy chlodzeniu lodem i pozostawiono w ciagu 3 dni w temperaturze pokojowej, nastepnie przy chlodzeniu lodem ponownie nasycono metylo- amine. Mieszanine pozostawiono na przeciag tygod- dnia w temperaturze pokojowej, nastepnie odpe¬ dzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny eta¬ nol/eter matftowy. Wydajnosc 28,8 g /63,5°/o/. 17 g alkoholu 2-metyloaminokanbonylo-a-/4-chloroben- zylo/-benzylowego rozpuszczono w 200 ml cztero- wodorofuranu i wkroplono do zawiesiny 12 g wo¬ dorku litowoglinowego w 600 ml czterowodorofu- ranu, wrzacej pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ogrzewano w ciagu 10 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nadmiar wodorku litowoglinowego rozlozono nadmiarem roztworu wodorotlenku potasu. Sub¬ stancje stale odsaczono i przemyto dwukrotnie czterowodorofuranem. Przesacz polaczono z poplu- czynami i osuszono nad weglanem potasu i na¬ stepnie odparowano do sucha. Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny etanol/eter naftowy otrzymano ,2 g /63,5°/o/ alkoholu 2-metyloaminometylo- chlofofoenzylo/-benzylowego o temperaturze topnie- 40 nia 98-100*C.Przyklad XV. Wedlug przykladu II, przy stosowaniu 5,8 g alkoholu 2-metyloaminometylo-a- -/4-fluorofenylo/-benzylowego jako substancji wyjs¬ ciowej, otrzymano 4 g /wydajnosc 53*/o/ czystego 45 alkoholu 2-/N-metylo-N-etoksyikanbonylo/-amino- metylo-a-/4-fluo!rofenylo/-ibenzylowego. Olej nie wykrystalizowal, ale wykazywal odpowiednie dla pochodnych chlorowych widma podczerwieni i re¬ zonansu jadrowego. 50 Przyklad XVI. 18,5 g alkoholu 2-etyloamino- karbonylo-{*-/4-cMorofenylo/-benzylowegó, wytwo¬ rzonego wedlug przykladu V, rozpuszczono w 120 ml suchego czterowodorofuranu i wkroplono w atmosferze azotu przy chlodzeniu i mieszaniu do roztworu 5 g wodorotlenku litowoglinowego w 120 ml czterowodorofuranu. Nastepnie mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin, ochlodzono, utworzony zwiazek kompleksowy rozlozono woda, odsaczono skladniki nieorganicz¬ ne, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowa¬ no do sucha. Oleista pozostalosc rozpuszczono w eterze i zobojetniono eterowym roztworem kwasu solnego. Krystaliczny chlorowodorek przekrystali- 65 zowano z mieszaniny metanol/eter. Otrzymano 13. g 55 6088 877 11 12 /65Ve wydajnosci teoretycznej/ chlorowodorku al¬ koholu 2-etyloaminometylo-a-/4-chiorofenylo/-ben- zylowego, o temperaturze topnienia 209°C.Przyklad XVII. 13,5 g alkoholu 2-metylo- aminokiarbonylo-a-/4-metyloimerkalp,tofenylo/-benzy- 5 lowego, wytworzonego wedlug przykladu Va, zre¬ dukowano za pomoca 4,5 g wodorku 'litowoglino¬ wegoi sposobem podanym w przykladzie XVI, na¬ stepnie produkt reakcji wykrystalizowano w posta¬ ci chlorowodorku. Otrzymano 9,0 g /62°/o/ chloro- io wodorku alkoholu 2-metyloaminometylo-a-/4-mety- lomerkaptofenyloZ-benzylowego o temperaturze top¬ nienia 184°C.Przyklad XVIII, a/ 27 g 3-/4-chlorobenzylo/- -ftalidu rozpuszczono przy mieszaniu w 100 ml n- 15 -butyloaminy, pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc, która stanowil alkohol 2-n-butyloaminokarbonylo/-a-/4- -chlorobenzyloZ-benzylowy przekrystalizowano z 20 mieszaniny eter/eter naftowy. Wydajnosc 31£ g /91°/o wydajnosci teoretycznej/; temperatura topnie¬ nia 110—lil2°C. to/ 31,5 g otrzymanego amidu roz¬ puszczono w 100 ml czterowodorofuranu wkroplo¬ no do wrzacej pod chlodnica zwrotna zawiesiny 25 11,4 g wodorku litowoglinowego w 250 ml eteru.Mieszanine utrzymano przy wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 godzin, nadmiar wodorku li¬ towoglinowego rozlozono nadmiarem lugu sodowe¬ go, skladniki stale odsaczono i ponownie przemy- 30 to czterowodorofuranem. Przesacz i popluczyny po¬ laczono, osuszono nad weglanem sodu i odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem* Pozo¬ stalosc rozpuszczono w etanolu i przeprowadzono w chlorowodorek przez dodanie eterowego roztwo- 35 ru kwasu solnego. Substancja krystalizowala po dodaniu eteru naftowego. Oczyszczono ja przez przetoystalizowanie z mieszaniny etanol/eter naf¬ towy. Otrzymano 14,6 g /44% wydajnosci teoretycz¬ nej/ chlorowodorku alkoholu 2-n-butyloaminome- *o tylo-a-/4-chlorobenzylo/-ibenzylowego. Temperatura topnienia: 119,5—122°C.Przyklad XIX. a/ 50 g 3-/4-chloro'benzylo/- -ftalidu rozpuszczono w 200 ml izolbutyloaminy, roztwór utrzymano w temperaturze pokojowej w *$ ciagu nocy. Klarowny roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 53 g /83% wydajnosci teoretycznej/ alkoholu 2-izo- buityloaminokarbonyilo-«-/4-chlorobenzy,lo/-benzylo- wego. 50 b/ Otrzymany amid rozpuszczono w 250 ml czte¬ rowodorofuranu i wkroplono do zawiesiny 19 g wodorku litowoglinowego w 100 ml eteru, wrzacej pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, nadmiar 55 wodorku litowoglinowego rozlozono nadmiarem lu¬ gu sodowego skladniki stale odsaczono, przemyto kilkakrotnie czterowodorofuranem. Przesacz i po¬ pluczyny polaczono, osuszono nad weglanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie- eo niem. Pozostalosc chromatografowano oa kwasie krzemowym. Pozadany produkt eluowano miesza¬ nina, skladajaca sie z 5% metanolu i chloroformu, zakwaszono eterowym roztworem kwasu solnego i przekrystalizowano z mieszaniny izopropanol/eter. 65 Otrzymano 17,2 g /55% wydajnosci teoretycznej/ chlorowodorku alkoholu 2-izobu,tyloaminometyk-a- -/4-chlorobenzylo/-benzyiowego, o temperaturze top¬ nienia 130—132°C. .. . Przyklad XX. a/ 27 g 3-/4-chlorobenzyJo/r -ftalidu rozpuszczono w 200 ml izopropyloaminy, pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu 2 tygodni. Roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrysta¬ lizowano z eteru naftowego. Otrzymano 32,5 g /98°/o wydajnosci teoretycznej/ alkoholu 2-izopropy- loaminokarbonylo-a-/4-chlorobenzylo/-benzylowegQ, o temperaturze topnienia 137—139°C b/ Otrzymany amid /32,5 g/rozpuszczono w 100 ml czterowodorofuranu i wkroplono do zawiesiny 11,4 g wodorku litowoglinowego w 250 ml eteru wrzacego pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 64 godzin, nadmiar wodorku litowoglinowego rozlozono nad¬ miarem lugu sodowego, skladniki stale odsaczono i przemyto kilkakrotnie czterowodorofuranem.Przesacz i roztwory polaczono, osuszono nad wegla¬ nem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w meta¬ nolu i przeprowadzono w chlorowodorek przez do¬ danie eterowego roztworu kwasu solnego, który wykrystalizowano przez dodanie eteru. Substancje przekrystalizowano z mieszaniny metanoil/eter.Otrzymano 11,7 g /71,5°/o wydajnosci teoretycznej/ chlorowodorku alkoholu 2-izopropyloaminometylo,- -a-y4-chlorobenzylo/-benzylowego, o temperaturze topnienia 192—194°C.Przyklad XXI. 14,7 g alkoholu 2-aminpme- tylo-a-/4-chlorofenylo/-ibenzylowego rozpuszczono w 200 ml bezwodnej pirydyny i, przy zewnetrznym chlodzeniu, wkroplono 11 ml chloromrówczanu etylu. Mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Pirydyne odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc chro¬ matografowano na kwasie krzemowym. Frakcje glówne eluowano mieszanina, skladajaca sie iv2*5f/t chloroformu i benzenu, polaczono, przesaczono przez filtr ze spieku szklanego, odparowano do sucha, osuszono pod wysoka próznia.Oleju nie udalo sie wykrystalizowac. Otrzymano 11,9 g /59°/o wydajnosci teoretycznej/ alkoholu 2- fearbonyilobenzylowego.Przyklad XXII. 11,7 g alkoholu 2-etoksyfcar- bonyloammo-a-/4-chlorofenylo/-<)-etoksykaribon^lo- benzyiowego rozpuszczono w 100 ml eteru i wkrop¬ lono do zawiesiny 4 g wodorku litowoglinowego w 200 ml eterii wrzacej pod chlodnica zwrotna.Wkraplanie zakonczono po 1 godzinie, nastepnie mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nadmiar wodorku litowogilihowego rozlozono nadmiarem lugu sodowego. Substancje stale odsaczono i przemyto dwukrotnie eterem.Przesacz polaczony z popluczynami osuszono nad weglanem potasu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci zywicy rozpuszczono w malej ilosci etanolu i prze¬ prowadzono w sól przez dodanie eterowego roz¬ tworu kwasu solnego. Substancje przekrystalizowa¬ no z mieszaniny etanol/woda, Otrzymano 10,2 g13 88 877 14 J92lh wydajnosci teoretycznej/ alkoholu 2-metylo- aminometylo-a-/4-chloroienylo/^benzylowego, o tem¬ peraturze topnienia 224^-2tó50C.Przyklad XXIII. Rozdzielenie alkoholu 2-me- tyloamiihometylo-a-/4-chlorofenylo/-benzylowego na antypody optyczne.Do goracego stezonego roztworu alkoholu 2-me- tyloaminometylo-a-/4-cMorofenylo/-benzylowego w etanplu wprowadzono goracy stezony roztwór 90 g kwasu crwu-p-toluilo-1-winowego w etanolu. Mie¬ szanine pozostawiono na noc w temperaturze po¬ kojowej w celu krystalizacji. Krysztaly odsaczono, lug macierzysty zatezono, przy czym otrzymano druga frakcje krystaliczna. Pierwsza frakcje prze¬ krystalizowano z etanolu. Lug macierzysty tej frakcji stosowano do przekrystalizowania drugiej frakcjL Sposób ten powtórzono czterokrotnie. Obie kon¬ cowe trakcje krystaliczne polaczono, uwolniono za¬ sade za pomoca 2n lugu sodowego i rozpuszczono w eterze. Roztwór osuszono, eter odparowano, a pozostalosc czterokrotnie przekrystalizowano z mie¬ szaniny "eter/eter naftowy. Wydajnosc 13 g /43#/e wydajnosci teoretycznej/, temperatura topnienia 71—74°c [a]D250C-=+7a,40 /z etanolu/. Lugi ma¬ cierzyste z wymienionych przekrystalizowan pola- 29 kojowej, nastepnie zatezono pod zmniejszonym cis¬ nieniem równiez w temperaturze pokojowej. Kry¬ staliczna pozostalosc lugowano na cieplo eterem naftowym i przesaczono. Surowy alkohol ,2-metylo- aminokarbonylo-a-/4-chlorofenylo/-4,5-dwumetoksy- benzylowy, o temperaturze topnienia 180°C /wydaj¬ nosc 11,5 g^BS^/o wydajnosci teoretycznej/ bez oczyszczania wprowadzono do nastepnej operacji. 3 g wodorku litowoglinowego rozpuszczono w rOO ml bezwodnego ^zterowodorofuranu, w ciagu minut wprowadzono w atmosferze azotu papke, otrzymana z 11,5 g alkoholu benzylowego i 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszanine ogrze¬ wano przy ^mieszaniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, ochlodzono i rozlozono przez wkrop¬ ienie wody. Skladniki nieorganiczne odsaczono, przemyto czterowodorofuranem, roztwór osuszono nad siarczanem magnezu 1 odparowano do sucha.Pozostalosc rozpuszczono w eterze etylowym i wy¬ tracono chlorowodorek przez dodanie eterowego kwasu solnego. Sól przekrystalizowano z miesza¬ niny etanol/eter. Otrzymano 7,5 g /60*/q wydajnos¬ ci teoretycznej/ alkoholu 2-metyloamdnometylo-4,S- -dwumetoksy-a-/4-chlorofenylo/Jbenzyilowego.Opisanymi wyzej sposobami otrzymuje sie rów¬ niez nastepujace zwiazki: Pfczyklad XXV XXVI XXVII": XXVIII xxix ¦¦ xxx - •xxxi XXXII ' XXXIII XXXIV XXXV XXXVI-' \ XXXVII XXXVIII XXXIX Ri —COCH, —COCH, H H H H —COCH, H —COCH, H H H ^OOOC,H5 —COOC,H5 H R2 -CH, —CH, —CH, —CH, n—C4H, i^C4H, —CH, —CH, -Cl, —CH, H H H H —CH, R3 —COCH, —COCH, H H H H —COCH, H —COCH, H H H —COOC2H5 H H R4 4—Cl 4—F 4—F 2^C1 4—Cl 4—Cl 3^CF, 3—CF, H H 4-rCl H H H H Rs H H H H H H 4-^Cl 4-JC1 4—CH, 4—CH, H ^C1 H H H R6 H H H H H H H H H H « ^C1 5i-^Cl -^Cl i5-^Cl Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 135 106 1 231 205 102—105 154 alei 253 96 218^219 194—196 169—170 olej olej 190^192 czono, odparowano do sucha, zasade uwolniono 2n lugiem sodowym i rozpuszczono w eterze. Eter ^ osuszono nad weglanem sodu i nastepnie odparo¬ wano, Otrzymano 27 g zywicy..Do goracego etanoiowego roztworu tej zywicy dodano goracy stezony roztwór 40 g kwasu dwu- -p-toluilord-winpwego w etanolu. Sposób podany 55 przy otrzymaniu prawoskretnego enancjomeru po¬ wtórzono,; przy czym otrzymano 10,6 g produktu /35Vt wydajnosci teoretycznej/ o temperaturze top¬ nienia Ihr-IA^C [tt]D25°C=—80,1° /z etanolu/.Przyklad XXIV. a/ 12,5 g l-/4-chloroifenylo/- €0 -5,6-dwumetoksyftalimIdu o temperaturze topnienia 175°C wprowadzono, przy mieszaniu, do 100 ml % etanolu i przy chlodzeniu wprowadzono metyloami- ne do nasycenia roztworu. Klarowny roztwór po¬ zostawiono w ciagu 3 godzin w temperaturze po- fl5 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych a-podstawionych alkoholi 2-aminometylobenzylowych, o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R, oznacza atom wodoru, grupe alkilowa luto hydroksyalkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe N^-dwualkilohydra- zynoalkilowa lub cykloneksyIowa albo benzylowa, jednakze tylko jeden z symboli Ri lub R, moze oznaczac atom wodoru, R, oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe fenylowa o wzorze 5, grupe cyklo¬ heksylowa lub grupe benzylowa ewentualnie pod¬ stawiona chlorowcem, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe trójfluorometyiowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru, chlorowca, grupe metylowa, lub metylomerkapto, R, oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca lub grupe metoksylowa i x oznacza liczbe88 877 15 16 1 lub 2, w postaci racematu lub izomeru optycznie czynnych, jiak równiez soli addycyjnych z "kwasami, znamienny tym, ze ftalid o wzorze ogólnym 2, w ¦którym Z, R6 ix maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku, poddaje 5 sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R^ maja wyzej podane znaczenie, w tempera¬ turze od temperatury pokojowej do 'temperatury wrzenia mieszaniny i w t otrzymanym zwiazku b wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2, Ra, x i z maja 10 Wyzej podane znaczenie, redukuje sie grupe karbó- nylowa za pomoca kompleksowego wodorku i otrzymany w postaci zasady zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w fizjolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z^wasem i/lub 15 rozdziela na optyczne antypody.
2. Sposób wytwarzania nowych a-podstawionych alkoholi 2-aminometylobenzylowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx oznacza grupe acylowa, R2 - oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub hydro- 2o ksyalkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe (N,N-dwu- alkilohydrazynoalkilowa lub cykloheksylowa, albo benzylowa, R8 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe fenyIowa o wzorze 5, grupe cykloheksylowa lub grupe benzylowa ewentualnie podstawiona 25 chlorowcem, R4 oznacza alom wodoru, chlorowca lub grupe trójfluorometyIowa, R5 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, grupe metylowa lub metylomer- kapto, Re oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe metoksylowa, i x oznacza liczbe 1 lub 2, 30 w postaci racematu lub izomeru optycznie czyn¬ nych, jiak równiez soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze ftalid o wzorze ogólnym 2, w którym Z, R6 i x maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku poddaje 35 sie .reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Rj oznacza atom wodoru, a R2 ma wyzej podane znaczenie w temperaturze od temperatury pokojo¬ wej, do temperatury wrzenia mieszaniny i w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym R! 40 oznacza atom wodoru, R2, R6, x i Z maja wyzej, podaje-znaczenie, redukuje sie grupe karbonylowa za pomoca kompleksowego wodorku, a nastepnie otrzymany zwiazek acyluje sie stechliometryczna iloscia bezwodnika kwasu karboksylowego lub ha- 45 logenku kwasu karboksylowego i otrzymany w po¬ staci zasady zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewen¬ tualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/lub rozdziela na optycz¬ neantypody, ' 50
3. Sposób wytwarzania nowych a-podstawionych alkoholi 2-anvnometylobenzylowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj oznacza grupe acylowa* R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub hydroksy- aHrilowa o 1—5 atomach weglar grupe N,N-dwuaI- fs kilohydrazynoalkilowa lub cykloheksylowa, albo benzylowa, R3 oznacza grupe acylowa, Z oznacza grupe fenylowa o wzorze 5, grupe cykloheksylowa lub grupe benzylowa, ewentualnie podstawiona chlorowcem, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca $0 lub grupe trójfluorometylowa, R5 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, grupe metylowa lub metylomer- f kapto, -Re oznacza atom wodoru; chlorowca lub grupe metoksylowa i x oznacza liczbe 1 lub 2 w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, 65 jak równiez soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tfm,:ze ;ftalid'"'o wzorze bg^ym*rr2,5w którym Z, Rg:i:'¥ hlaja wyzej podane?znizenie ewentual¬ nie w obojetnym rozpuszczalni!^ pbddajef sf£3re- akcjr z 'iMna ó wzorze' "ó^óln^m^3, w mSrytriB.! oznacza 'sticrii wodoru, iSTiS£' ma"wyzej podaae^ztia- czenie, w temperaturze od temperatury polrójówej do temperatury wrzenisf rMeszaniny, i W' otrzyma¬ nym1 ^ zwiazku' o lwzorie 8góirfyrn 4; W ffiyfti-fitj oznacza1 Jatom^wó3óru:i:i(Ki, R6; rx^ i :Z ''maja wyzej podane znaczenie, redukuje kie 'grupie k^atfeon^krWla za pomoca kompleksowego! wflflofKu,'^' na'st^mie otrzymany zwiazek aci&tfje sie "SaM-tóa^ltei bezwod¬ nika kwasu karboksyiow*egó' -lu'6 hi^Bienku kwasti katboksylóweid i':btrzymany w • posi&ft zasady zwiazek tfwzorze^gólnytó' ,ri*ewentualnie przepro¬ wadza w:lizjolófefóznre' #ópus&znln% sól: addycyjna z kwasem i/lub rozdziela na optyczne antypody.
4. Sposób wytwarzania nowyctf alkoholi 2-amanómet^ ogóT- nym 1, w którym' fii oznacza grup|s^ ajfcóksykaibo- nylowa, R2 oznacza afoni ''wodoru,' frupe alkilowa lub hydr^ksyalkilowa ó' 1—^ afomach', w^gla, grupe N,N-dw^lkUotiycfc^noa lUb *c^ló^etóy- lowa albe b^zylowa, Rj^oz^^^ % oznacza* grutie fenyIowa o wzorze lv grupe cykió- heksylowa H(i6 grupe benzylowa ewentualnie pod¬ stawiona chlorowcem, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe trójfluorometytlowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru, chlorowca, grupe metylowa lub metylomerkapto, R6 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca lub grupe_metoksylowa i x_ oznacza liczbe 1 lub 2, w postaci racematu luteizpmerów optycznierczyn- nych, jak' równiez soli • addycyjnych z kwaaamij, znamienny tym, ze ftalid o wzorze ogólnym/;*^ w którym Z, R6 i x maja wyzej podane zqac^enie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w kj,fcrj;rn Ri oznacza atom wodoru, a Ra ma wyzej -padani znaczenie, w temperaturze od temperatury-gofepjo4 wej do temperatury wrzenia mieszaniny i;!^o£i$y* manym zwiazku o wzorze ogólnym 4, w kt6rymA oznacza atom wodoru, a R# R«, x i Z maja.^yiej podane znaczenie, redukuja.rsie grupe karbon^awa za pomoca. kompleksoTReegp iwpdorku, a na«i$pnii otrzymana zwiazek, w^kt6i5ym._R1 oznacza wpdÓT poddaje;?sie. reakcji z estsem kwasu chlpirow$o- mrówkowego i otrzymany w postaci-zasady zwiazek 6 wzorze-'-•ogólnymr 1 ewentutónie przeprowadafa* w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwaJem i/lub rozdziela na optyczne antypody.
5. Sposób wytwarzania:' nowycn-^-podstawionyeh alkoholi v2^amlnómetylol^hzylowych o wzorze djgól- nyrii- 1, W którym Rx "oznacza grupe all^ksykaiW- hylowa, R2 oznacz-a atom'wodoru; grupe alfcMowa lub hydroksyalkdlow^" ol"^5 atomach -wegla; grupe N,N-dwualkilóhydrazyn-dalkilowa lub^cyklóflelD^ló- wa albo benzylowi, Ri oznacza gru^e" alkbksyfear- bonyiówa, Z oznaezsf grupe fenylowao wzó*»e 5, grupe lcykloheksylow%^lulbF benzy]towa,: ewentuainie podstawiona chlorowcem, R4 oznacza '^to^ wodoru, chloiowca luib gtfupe trdjfluorometyIowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru, cMo^bwca; grtUpe metyldwia lUb metylomerkapto, R6 oznacza atom wodonij chlorow¬ ca lub grupe. meH;oksylów^-i x oznacza litab^ 1: lub17 2", w postaci racematu lub izomerów optycznie czyn¬ nych, jak równiez soli addycyjnych z 'kwasami, znamienny tym, ze ftalid o wzorze ogólnym 2, w którym Z, R6 i x maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2 ma wyzej podane znaczenie, w temperaturze od temperatury pokojo¬ wej do temperatury wrzenia mieszaniny i w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym Rx oznacza atom wodoru, a R2, R6, x i Z maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie grupe karbonylowa za pomoca kompleksowego wodorku, a nastepnie otrzymany zwiazek, w którym Ri i R8 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z estrem kwasu chlorowcomrówkowego i otrzymany w postaci za¬ sady zwiazek o wzorze ogólnym/l ewentualnie prze¬ prowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem i/lub rozdziela na optyczne anty¬ pody.
6. Sposób wytwarzania nowych oupodstawionych alkoholi 2-anlinometyJobenzylowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym 1^'oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o l—r.4 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe 'alkilowa lub hydfioksyalkilowa O 1—5 atomach wegla* grupe y N,N-dwualh^iohydrazy- noalkilowa lub cykibheksylowa albo benzylowa, jednakze tylko jeden z symboli Rt lub 1R2 moze oznaczac atom wodoru, R3 oznacza grupe alkilowa, Z oznacza grupe fenylowa o wzorze 5, grupe cyklo¬ heksylowa lub benzylowa ewentualnie podstawio¬ na chlorowcem, R4 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca lub grupe trójfluorometylowa, R5 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe metylowa lub metylo- merkapto, R6 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe metoksylowa i X oznacza liczbe 1 lub 2, w postaci racematu lub izomerów optycznie czyn¬ nych, jak równiez soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze ftalid o wzorze ogólnym 2, w którym \Z, R6 i x maja w^zej podane znaczenie, ewentualnie w obójetnym\rozpuszczalniku, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i R2 maja wyzej podane" znacyenie, w tempera¬ turze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny i w otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym Ru R2, R6, x i Z maja wyzej podane znaczenie redukuje sie grupe karbo¬ nylowa za pomoca kompleksowego wodorku i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R8 oznacza atom wodoru eteryfikuje sie przez reakcje z alkoholem w obecnosci kwasu chlorowcowodoro¬ wego i uzyskany w postaci zasady zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjo¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/lub rozdziela na optyczne antypody.
7. Sposób wytwarzania nowych a-podstawionych alkoholi 2-aminometylobenzylowych o wzorze ogól- 18 877 18 nym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, R* ozna¬ cza atom wodoru, Z oznacza grupe fenylowa o wzo¬ rze 5, grupe cykloheksylowa lub grupe benzylowa 5 ewentualnie podstawiona chlorowcem, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe metylowa lulb me¬ tylomerkapto, R6 oznacza atom wodoru, chlorowca lub gruipe. metoksylowa i x oznacza liczbe 1 lub 2, w postaci racematu lub izomerów ontycznie czyn- 10 nych, jak równiez soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze ftalid o wzorze ogólnym 2, w którym Z, R6 i x maja wyzej podane znaczenie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym 15 Ri ma wyzej? podane znaczenie, a Ra oznacza grupe benzylowa, W; temperaturze od temperatury pokojo¬ wej do temperatury wrzenia mieszaniny i w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze ogólnym 4, w którym Rlf R2, R6, x i Z maja wyzej podane znaczenie, redu- 20 kuje sie grupe karbonylowa za pomoca komplekso¬ wego wodorku i w otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym RE oznacza grupe benzylowa, grupe te usuwa sie przez uwodornienie i uzyskany w postaci zasady zwiazek o wzorze ogólnym 1 25 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem i/lu!b rozdziela na optyczne antypody.
8. Sposób wytwarzania nowych a-podstawionych alkoholi 2-aminometylobenzylowych o wzorze ogól- 30 nym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa, Rs oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe o wzorze 5, grupe cykloheksylowa lub grupe ben¬ zylowa ewentualnie podstawiona chlorowcem, R4 35 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe ^metylowa lub metylomerkapto, R6 oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca lub grupe metoksylowa i x oznacza liczbe 1 lub 2, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, jak równiez isoli addycyjnych z kwasami, którym Z, R6 i x maja wyzej podane znaczenie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku poddaje sie reakcji z amina, o wzorze ogólnym 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe 45 benzylowa, w temperaturze od temperatury poko¬ jowej do temperatury wrzenia mieszaniny i w otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym Ri, R2, R6, x i Z maja wyzej podane znacze¬ nie, redukuje sie grupe karbonylowa za pomoca 50 kompleksowego wodorku i nastepnie grupe te usu¬ wa sie przez .uwodornienie, po czym alkiluje sie dzialajac halogenkiem alkilu lub siarczanem dwu- alkilowym, a otrzymany w postaci zasady zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w 55 fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/Uub rozdziela na optyczne antypody. /88 877 W ^x/CH2-N; -R. *R, ^-^CH-OR, I Z WZtfR 1 WZtfR 2 hn: -*1 ^R. OU. o ' ^^CH-OH I Z WZCfR 4 ^ R. R. WZCfR 5 •R- ^ WZtiR 388 877 O II -TA {^~KAJ + HN; -^ WZdR 2 WZdR 3 O (RJ -N; 6Jx ¦R. R. ^-^CH-OH I Z WZdR 4 ¦ (RJ 6'x ^^CH-OR, R< U Z WZdR 1 SCHEMAT PL