PL87916B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia soli antybiotyków beta-laktamowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o wzorze ogólnym R3CO-, w któ¬ rym R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, grupe aralkilowa, grupe heterocykliczna, taka jak 3-fenylo-5-metylo-4-izoksazolil ewentualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym atomami chlorowca, lub podstawiona grupe alkilowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, gru¬ pe cykloalkilowa lub grupe aralkilowa, taka jak benzyl, a Z oznacza ugrupowanie o wzorze 2 wy¬ stepujace w penicylinach lub ugrupowanie o wzo¬ rze ogólnym 3 wystepujace w oefalosporynach, w którym Rt oznacza atom wodoru lub grupe aceto- ksylowa. Sole te sa zwiazkami nowymi o bardzo malej rozpuszczalnosci w wodzie i jako takie mo¬ ga znalezc zastosowanie do wyodrebniania anty¬ biotyków beta-laktamowych.Sposobem wedlug wynalazku antybiotyk beta- laktamowy o wzorze ogólnym 4, w którym R i Z maja podane wyzej znaczenie, w postaci wodnej zawiesiny lub w postaci wodnego roztworu soli so¬ dowej, potasowej lub amonowej, wytrzasa sie z roztworem aminy o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma podane wyzej znaczenie, ewentualnie w po¬ staci jej mrówczanu, octanu lub chlorowodorku, w rozpuszczalniku organicznym nie mieszajacym sie z woda, korzystnie w octanie etylu. Nastepnie warstwy rozdziela sie, warstwe wodna ewentualnie ekstrahuje sie, po czym z polaczonych warstw or¬ ganicznych po osuszeniu odparowuje sie rozpusz¬ czalnik, pozostalosc zawiesza w eterze dwuetylo- wym, produkt wyodrebnia i ewentualnie oczyszcza w znany sposób.Przyklad I. Roztwór zawierajaacy 1,74 g (0,0047 mola) soli potasowej penicyliny benzylowej o czystosci 91,5% (1,59 g w przeliczeniu na 100% produkt) w 20 ml wody wytrzasa sie w ciagu kilku minut z roztworem 2,0 g (0,0047 mola) octanu p- -[2,2,2-trójchloro-l-(III rz.-butyloamino)-etylo]-ben- zylidenoaminoguanidyny w 15 ml octanu etylu. Po rozdzieleniu warstw, wodna warstwe wytrzasa sie dodatkowo z 15 ml octanu etylu. Chromatografia cienkowarstwowa nie wykazuje obecnosci penicyli¬ ny w fazie wodnej.Polaczone roztwory octanowe suszy sie nad siar¬ czanem magnezowym, saczy i odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawiesza sie w 25 ml eteru etylowego i saczy.Otrzymuje sie 2,9 g krystalicznej soli penicyliny benzylowej z p-[2,2,2-trójchloro-1-(III rz.-butyloa- mino)-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna o tempe¬ raturze topnienia 160—164°C (z rozkladem) i czy¬ stosci wynoszacej zgodnie z oznaczeniem jodome- trycznym 98,5%. Wydajnosc izolacji w przeliczeniu na produkt 100% wynosi 2,86 g (95,9%).Wartosc RF podczas chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie n-bu- ta-nol, etanol, aceton i woda (4:1:4:1) wynosi 87 916/ 87 916 0,66. W widmie w podczerwieni wystepuja pasma absorpcji przy dlugosci fali 1770 (C = O |3-lakta- mowy), 1680 (C = O-amidowy oraz 1630) —COOH/ /cm-1.Przyklad II. Roztwór zawierajacy 2,05 (0,005 5 mola) penicyliny 2-etoksynaftylowej (nafcyliny) w postaci soli sodowej w 25 ml wody wytrzasa sie z roztworem 2,23 g (0,005 mola) octanu p-[2,2,2-trój- chloro-1-(cykloheksyloamino)-etyl o]-benzylidenoa- minoguanidyny w 30 ml octanu etylu. Dalsze po- io stepowanie jest identyczne z opisanym w przykla¬ dzie I. Otrzymuje sie 3,5 g soli nafcyliny z p-[2,2,2- -trójchloro-1-(cykloheksylo-amino) -etylo]-benzyli- denoaminoguanidyna o temperaturze topnienia 155—158°C (z rozkladem) o czystosci wynoszacej, 15 wedlug oznaczenia jodometrycznego, 98,2%. Wy¬ dajnosc izolacji w przeliczeniu ina produkt 100% wynosi 3,44 g (93,2%). Wartosc RF w ukladzie opi¬ sanym w przykladzie I wynosi 0,64. W widmie w podczerwieni wystepuja pasma absorpcji przy dlu- 20 gosci fali 1770 (cU=0 p-laktamowy), 1680 (C = O — amidowy) oraS 1620 (—COOH/cm-1.Przyklad III. Roztwór zawierajacy 0,51 g (0,00136 mola) soli sodowej penicyliny fenoksyme- tylowej w 10 ml wody wytrzasa sie z roztworem 25 0,71 g (0,0016 mola) octanu p-[2,2,2-trójchloro-l-(cy¬ kloheksyloamino)-etylo]-benzylidenoaminoguanidy- ny w 10 ml octanu etylu. Dalsze postepowanie jest takie same, jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,95 g soli penicyliny fenoksymetylowej z p-[2,2,2-trój- 30 chloro-1-(cykloheksyloamino)-etylo] -benzylidenoa¬ minoguanidyna o temperaturze topnienia 148— 155°C (z rozkladem) i czystosci 93,8%. Wydajnosc izolacji w przeliczeniu na produkt 100% wynosi 0,89 g (91,2%). Wartosc RF w ukladzie z przykladu 35 I wynosi 0,6. W widmie w podczerwieni wystepuja pasma absorpcji przy dlugosci fali 1770 (C = O — P-laktamowy), 1680 (C = 0 — amidowy) oraz 1635 (—COOH) cm-1.Przyklad IV. Roztwór zawierajacy 0,63 g 40 (0,0015 mola) soli sodowej kwasu 7-(tienylo-2-ace- tamidocefalosporanowego (cefalotyny) w 10 ml wo¬ dy wytrzasa sie w ciagu kilku minut z roztworem 0,71 g (0,0016 mola) octanu p-[2,2,2-trójchloro-1-(cy¬ kloheksyloamino)-etylo]-benzylidenoaminoguanidy- 45 ny w 25 ml octanu etylu. Po rozdzieleniu warstw, warstwe wodna wytrzasa sie z trzema porcjami po ml octanu etylu. Dalsze postepowanie jest iden¬ tyczne z opisanym w przykladzie I. Otrzymuje sie 1,1 g soli cefalotyny z p-[2,2,2--trójchloro-l-(cyklo- 5o heksyloamino)-etylo] -benzylidenoaminoguanidyna o temperaturze topnienia 153—157°C (z rozkladem) i czystosci 97,6%. Wydajnosc izolacji w przelicze¬ niu na produkt 100% wynosi 1,07 g (92,2%). War¬ tosc RF w ukladzie opisanym w przykladzie I wy- 55 nosi 0,6. W widmie w podczerwieni wystepuja pas¬ ma absorpcji przy dlugosci fali 1760 (C = O (3-lak- tamowy), 1680 (C = O — amidowy) oraz 1625 (—COOH) cm-1.Przyklad V. Roztwór zawierajacy 7,42 g 60 (0.02 mola) soli sodowej ampicyliny w 100 ml wo¬ dy wytrzasa sie w ciagu kilku minut z roztworem 9,86 g (0,022 mola) octanu p-[2,2,2,-trójchloro-l- -(cykloheksyloamino)-etylo]^benzylidenoaminogu- anidyny w 140 ml octanu etylu. Po rozdzieleniu 65 warstw faze wodna wytrzasa sie dodatkowo z 3 porcjami po 15 ml octanu etylu. Polaczone roz¬ twory octanowe suszy sie nad siarczanem magne_ zowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc zawiesza sie w 50 ml eteru etylowego i saczy. Otrzymuje sie 13,8 g soli ampicyliny z p-[2,2,2,-trójchloro-1-(cykloheksy¬ loamino)-etylo]-benzylidenoammoguanidyna o tem_ peraturze topnienia 177—180°C (z rozkladem) o czystosci wedlug oznaczenia jodometrycznego wynoszacej 95,5%. Wydajnosc izolacji w przelicze¬ niu na produkt 100% wynosi 93,0%. Wartosc RF w ukladzie opisanym w przykladzie I wynosi 0,52.W widmie w podczerwieni wystepuja pasma ab- sorbcji przy dlugosci fali 1770 (C = O fJ-laktamo- wy), 1690 (C = 0 amidowy) oraz 1640 (-COOH) cm-1.Przyklad VI. Roztwór zawierajacy 0,32 g (0,0015 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego i 0,56 g (0,0015 mola) soli potasowej penicyliny benzylowej w 10 ml wody wytrzasa sie w ciagu kilku minut z 0,66 g (0,00157 mola) octanu p-[2,2,2,- -trój chloro-1-(III rz.-butyloamino)-etylo] -benzyli- denoaminoguanidyny w 10 ml octanu etylu. War. stwy rozdziela isie i ekstrahuje jeszcze raz war¬ stwe wodna 10 ml octanu etylu. Polaczone ek¬ strakty octanowe suszy sie nad siarczanem mag¬ nezowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc za¬ wiesza sie w eterze etylowym, saczy i suszy otrzy¬ mujac 0,92 g produktu o temperaturze topnienia 160—164°C (z rozkladem). Chromatografia cienko¬ warstwowa i analiza widma w podczerwieni wy¬ kazuje, ze jest to czysta sól penicyliny benzylowej z p-[2,2,2-trójchloro)-l-(III rz.-butyloamino)-etylo]- -benzylidenoaminoguanidyna.Poddajac chromatografii cienkowarstwowej roz¬ twór wodny po ekstrakcji octanem etylu, stwier¬ dza sie, obecnosc kwasu 6-aminopenicylanowego i sladów penicyliny benzylowej.Przyklad VII. Zawiesine 1,08 g (0,005 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego w 10 ml wody wy_ trzasa sie z ochlodzonym do temperatury 5°C roz¬ tworem 1,8 g (0,005 mola) p-[2,2,2-trójchloro-l-(III rz.-butyloamiino)-etylo]-benzylidenoaminoguanidy- ny w 15 ml octanu etylu. Po rozdzieleniu warstw, warstwe wodna przemywa sie dwiema porcjami po 5 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octano¬ we po wysuszeniu nad siarczanem sodowym od¬ parowuje sie do sucha, pozostalosc zawiesza w 30 ml eteru etylowego i saczy. Otrzymuje sie 2,8 g soli kwasu 6-aminopenicylanowego z p-[2,2,2-trój- chloro-l-(III rz.-butyloamino)-etylo]-benzylideno¬ aminoguanidyna o temperaturze topnienia 185— —187°C (z rozkladem) i czystosci, wedlug oznacze¬ nia jodometrycznego, 98,0%. Wartosc RF w ukla¬ dzie opisanym w przykladzie I wynosi 0,62. W widmie w podczerwieni wystepuja pasma absorpcji przy dlugosci fali 1755 (C = O P-laktamowy), oraz 1630 (-COOH) cm."1 Przyklad VIII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie VII, ale uzywajac 0,005 mola am¬ picyliny i 0,005 mola p-[2,2,,2-trójchloro-l-(III rz- -butyloamino)-etylo]-benzylidenoaminoguanidyny uzyskuje sie sól ampicyliny z p-[2,2,2-trójchloro)- ^1-(III rz.-butyloamino)-etylo]-benzylidenoamino.87 916 guanidyna z wydajnoscia 97,5% o czystosci wedlug oznaczenia jodometrycznego 98,0% o temperaturze topnienia 179—182°C (z rozkladem).Przyklad IX. Postepujac analogicznie jak w przykladzie VII, ale uzywajac 0,005 mola kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego i 0,005 mola p-[2,2,2-trójchloro-l-(III rz.-butyloamino) -etylo] - -benzylidenoaminoguanidyny uzyskuje sie sól kwa¬ su 7-aminodezacetoksycefalosporanowego z p-[2,2,2_ -trójchloro-1- (III rz.-butyloamino)-etylo] -benzyli¬ denoaminoguanidyna z wydajnoscia 96,6%, o czy¬ stosci wedlug oznaczenia jodometrycznego 97,0%.Przyklad X. Postepujac analogicznie jak w przykladzie IX, ale uzywajac 0,005 mola kwasu 7^aminocefalosporanowego i 0,005 mola p-[2,2,2- -trójchloro-l-(cykloheksyloamino)-etylo]-benzylide¬ noaminoguanidyny uzyskuje sie sól kwasu 7-ami- nocefalosporanowego z p-[2,2,2-trójchloro-l-(III- -ra.-butyloaminoj-ety^-benzylidenoaminoguanidy- na z wydajnoscia 95,6%, o czystosci wedlug ozna¬ czenia jodometrycznego 96,8%.Przyklad XI. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, ale stosujac 0,01 mola soli sodowej estru benzylowego penicyliny a-karboksybenzylo- wej (karbenicyliny) i 0,01 mola p-[2,2,2-trójchloro. -1 - (III rz.-butyloamino)-etylo]-benzylidenoaminogu. anidyny i prowadzac reakcje w temperaturze 5°C otrzymuje sie sól estru benzylowego penicyliny ajkarboksylowej z p-[2,2,2-trójchloro-l-(III rz.-bu¬ tyloamino) -etylo]-benzylidenoaminoguanidyna z wy¬ dajnoscia 95%, o czystosci wedlug oznaczenia jo¬ dometrycznego 96,1%, Temperatura topnienia 129—131° (z rozkladem). W widmie w podczerwieni wystepuja pasma absorbcji przy dlugosci fali 1770 (C = O-P-laktamowy), 1740 (C —O-estrowy), 1675 (C = O-amidowy) oraz 1635 (-COOH) om-1.Przyklad XII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, ale stosujac 0,01 mola soli sodo¬ wej penicyliny 3-o-chlorofenylo-5-metylo-4-izoksa- zolilowej (kloksacylimy) i 0,01 mola octanu p-[2,2,2- -trójchloro-MIII rz.-butyloamino)-etylo]-benzylide- noguanidyny otrzymuje sie sól penicyliny 3-o-chlo- rofenylo-5-metylo-4-izoksazolilowej z p-[2,2,2-trój- chloro-l-(III rz.-butyloamino)-etylo]-benzylideno. aminoguanidyna z wydajnoscia 94,5%, o czystosci wedlug oznaczenia jodometrycznego 95,6%. Tem¬ peratura topnienia 149—151°C (z rozkladem). W widmie w podczerwieni wystepuja pasma absorbcji przy dlugosci fali 1770 (C = O-P-laktamowy), 1680 (C = O-amidowy, 1630 (-COOH) cm-1.Przyklad XIII. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, ale stosujac 0,01 mola soli jed- nosodowej penicyliny a-karboksybenzylowej (kar¬ benicyliny) i 0,01 mola p-[2,2,2-trójchloro-l-III rz.- -butyloamino) -etylo]-benzylidenoaminoguanidyny oraz przeprowadzajac reakcje w temperaturze 5°C otrzymuje sie sól penicyliny a-karboksybenzylowej z p-[2,2,2-trójchloro-l-(III rz.-butyloamino)-etylo]- -benzylidenoaminoguanidyna z wydajnoscia 92,8%, o czystosci wedlug oznaczenia jodometrycznego 96,1%. Temperatura topnienia 157—159°C (z roz¬ kladem). W widmie w podczerwieni wystepuja pa¬ sma absorpcji przy dlugosci fali 1770 (C = O-fL laktamowy), 1680 (C = O-amidowy), 1630 (-COOH) cm-1. 6 Przyklad XIV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac 0,01 mola soli sodowej kwasu 7-fenyloacetylo-aminodezacetoksycefalospo- ranowego oraz 0,01 mola octanu p-[2,2,2-trójchloro_ -l-III rz.-butyloamino)-etylo]-benzylodenoaminogu. anidyny otrzymuje sie sól kwasu 7-fenyloacetylo- ^aminodezacetoksycefalosporanowego z p-[2,2,2- -trójchloro-l-(III rz.-butyloammo)-etylo]-benzylide- inoaminoguanidyna z wydajnoscia 91,5%. Tempera- io tura topnienia otrzymanej soli wynosi 167—169°C (z rozkladem). W widmie w podczerwieni wyste¬ puja charakterystyczne pasma absorpcji przy dlu¬ gosci fali 1770 (C =0-P-laktamowy) 1680 cm-1 (C = O-amidowy), 1640 cm-1 (COOH).Przyklad XV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac 0,01 mola soli sodowej kwasu 7-(3-o-chloro-f enylo-5-metylo-4-izoksazolilo- karbonylo)-aminodezacetoksycefalosporanowego i 0,01 mola octanu p-[2,2,2-trójchloro-l-(cykloheksy- loamino)-etylo]-benzylidenoaminoguanidyny otrzy. muje sie sól kwasu 7-(3-o-chloro-fenylo-5-metylo- - 4jizoksazolilokarbonylo) -aminodezacetoksycefalo- sporanowego z p-[2,22,-trójchloiro-l-cykloheksylo- amino)-etylo]-benzylidenoaminoguanidyna z wydaj- noscia 93,8% o czystosci wedlug oznaczenia jodo¬ metrycznego 95,5%. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania nowych soli antybioty¬ ków beta-laktamowych, takich jak penicyliny, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o wzorze ogólnym 35 R3CO-, w którym R3 oznacza ewentualnie pod¬ stawiona grupe arylowa, grupe aralkilowa, grupe heterocykliczna, taka jak 3-fenylo-5-metyloizoksa- zolil ewentualnie podstawiony w pierscieniu feny- lowym atomami chlorowca lub podstawiona grupe 40 alkilowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, grupe cykloalkilowa lub grupe aral¬ kilowa, taka jak benzyl, a Z oznacza ugrupowanie o wzorze 2, znamienny tym, ze penicyline o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R i Z maja podane wy- 45 zej znaczenie, w postaci wodnej zawiesiny lub w postaci wodnego roztworu soli sodowej, potasowej lub amonowej, poddaje sie dzialaniu aminy o wzo. rze ogólnym 5, w którym R2 ma podane wyzej znaczenie, ewentualnie jej mrówczanu, octanu lub 50 chlorowodorku, w postaci roztworu w organicznym rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, ko¬ rzystnie w octanie, po czyni otrzymana sól wy¬ odrebnia sie z roztworu rozpuszczalnika organicz¬ nego i ewentualnie oczyszcza w znany sposób. 55
2. 2. Sposób wytwarzania nowych soli antybiotyków beta-laktamowych, takich jak cefalosporyny, o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa o wzorze ogólnym R3CO-, w którym R3 oznacza ewentualnie podstawiona gru- 60 pe arylowa, grupe aralkilowa, grupe heterocyklicz¬ na lub podstawiona grupe alkilowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe cy¬ kloalkilowa, lub grupe aralkilowa, taka jak ben¬ zyl, Z oznacza ugrupowanie o wzorze ogólnym 3, 65 w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe ace-87 916 toksylowa, znamienny tym, ze cefalosporyne o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R i Z maja podane wyzej znaczenie, w postaci wodnej zawiesiny lub w po_ staci wodnego roztworu soli sodowej, potasowej lub amonowej, poddaje sie dzialaniu aminy o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma podane wyzej zna- 8 czenie, ewentualnie jej mrówczanu, octanu lub chlorowodorku, w postaci roztworu w organicznym rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, ko¬ rzystnie w octanie etylu, po czym otrzymana sól wyodrebnia sie z roztworu rozpuszczalnika orga¬ nicznego i ewentualnie oczyszcza w znany sposób. Errata lam 6, wiersz 51 i 52 jest: korzystnie w octanie, powinno byc: korzystnie w octanie etylu, /- R-NH —CH— CH // C — N COOH- R2-NH-CH-/OVCH=N-NH-c=NH ecu I NH2 WZÓR \ CH3 CH3 WZÓR 2 WZÓR 3 R-NH-CH CH I I f S — N — 0 COOH WZÓR ^i r2-nm-ch/oVcm= n-nh -c = nh CCl3 NH2 WZÓR 5 BZG Bydg., zam. 3993/76, nakl. 115 + 20 Cena 10 zl PL